ADVARSLER

Inkludert Som en del av Avsnittet «FORHOLDSREGLER»

FORHOLDSREGLER

Organsystemtoksisitet

Otrexup PFS bør kun brukes av leger som har kunnskap og erfaring med bruk av antimetabolittbehandling. På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner (som kan være fatale), bør Otrexup PFS kun brukes hos pasienter med psoriasis eller revmatoid artritt med alvorlig, tilbakevendende, invalidiserende sykdom som ikke responderer adekvat på andre behandlingsformer.

Dødsfall er rapportert ved bruk av metotreksat ved behandling av malignitet, psoriasis og revmatoid artritt. Pasienter bør overvåkes nøye for benmarg -, lever -, lunge-og nyretoksisitet. Otrexup PFS har potensial for alvorlig toksisitet. Toksiske effekter kan være relatert i frekvens og alvorlighetsgrad til dose eller administreringshyppighet, men er sett ved alle doser. Fordi de kan oppstå når som helst under behandlingen, er det nødvendig å følge pasienter på Otrexup pfs nøye. De fleste bivirkningene er reversible hvis de oppdages tidlig. Når slike reaksjoner oppstår, bør legemidlet reduseres i dosering eller seponeres og passende korrigerende tiltak bør tas. Om nødvendig kan dette omfatte bruk av leukovorinkalsium og / eller akutt, intermitterende hemodialyse med en dialysator med høy flux . Hvis otrexup PFS-behandling gjenopptas, bør den utføres med forsiktighet, med tilstrekkelig vurdering av ytterligere behov for legemidlet og økt årvåkenhet for mulig gjentakelse av toksisitet. Klinisk farmakologi av metotreksat er ikke godt undersøkt hos eldre personer. På grunn av redusert lever – og nyrefunksjon samt redusert folatlagre i denne populasjonen, bør relativt lave doser vurderes, og disse pasientene bør overvåkes nøye for tidlige tegn på toksisitet .

Gastrointestinal

diare og ulcerøs stomatitt krever avbrudd av terapi: ellers kan hemorragisk enteritt og død fra intestinal perforering forekomme.

hvis oppkast, diare eller stomatitt oppstår, noe som kan føre til dehydrering, bør Otrexup PFS seponeres inntil bedring oppstår. Otrexup PFS bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av magesårssykdom eller ulcerøs kolitt.

Uventet alvorlig (noen ganger dødelig) gastrointestinal toksisitet er rapportert ved samtidig administrering av metotreksat (vanligvis i høye doser) sammen med noen ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) .

Hematologisk

Otrexup PFS kan undertrykke hematopoiesis og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og/eller trombocytopeni. Hos pasienter med allerede eksisterende hematopoietisk svekkelse bør OTREXUP PFS brukes med forsiktighet, hvis i det hele tatt. I kontrollerte kliniske studier utført med en annen formulering av metotreksat ved revmatoid artritt (n = 128), ble leukopeni (WBC <3000/mm3) sett hos 2 pasienter, trombocytopeni (blodplater <100 000/mm3) hos 6 pasienter og pancytopeni hos 2 pasienter.

Otrexup PFS bør stoppes umiddelbart hvis det er en signifikant nedgang i blodtellingen. Pasienter med alvorlig granulocytopeni og feber bør evalueres umiddelbart og krever vanligvis parenteral bredspektret antibiotikabehandling.

Uventet alvorlig (noen ganger dødelig) benmargssuppresjon og aplastisk anemi er rapportert ved samtidig administrering av metotreksat (vanligvis i høye doser) sammen med noen ikke – steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs).

Hepatisk

Otrexup PFS har potensial for akutt (forhøyede transaminaser) og kronisk (fibrose og cirrhose) levertoksisitet. Kronisk toksisitet er potensielt dødelig; det har vanligvis oppstått etter langvarig bruk (vanligvis to år eller mer) og etter en total dose på minst 1,5 gram. I studier med psoriasispasienter syntes levertoksisitet å være en funksjon av total kumulativ dose og syntes å være forbedret av alkoholisme, fedme, diabetes og høy alder. En nøyaktig insidensrate er ikke bestemt; progresjonsgraden og reversibiliteten av lesjoner er ikke kjent. Spesiell forsiktighet er indisert i nærvær av eksisterende leverskade eller nedsatt leverfunksjon.

ved psoriasis bør leverfunksjonstester, inkludert serumalbumin, utføres periodisk før dosering, men er ofte normale i møte med utvikling av fibrose eller cirrhose. Disse lesjonene kan bare oppdages ved biopsi. Den vanlige anbefalingen er å få en leverbiopsi ved 1) preterapi eller kort tid etter behandlingsstart (2 til 4 måneder), 2) en total kumulativ dose på 1,5 gram og 3) etter hver ytterligere 1,0 til 1,5 gram. Moderat fibrose eller cirrhose fører normalt til seponering av legemidlet; mild fibrose antyder normalt en gjentatt biopsi i 6 måneder.Mildere histologiske funn som fatty endring og lav grad portal betennelse, er relativt vanlig preterapi. Selv om disse milde endringene vanligvis ikke er en grunn til å unngå Eller avbryte otrexup pfs-behandling, bør legemidlet brukes med forsiktighet.

ved revmatoid artritt er alder ved første bruk av metotreksat og behandlingsvarighet rapportert som risikofaktorer for levertoksisitet; andre risikofaktorer, tilsvarende de som er observert ved psoriasis, kan være tilstede ved revmatoid artritt, men har ikke blitt bekreftet til dags dato. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan komme før fibrose eller cirrhose oppstår i denne populasjonen. Det er samlet rapportert erfaring hos 217 pasienter med revmatoid artritt med leverbiopsier både før og under behandling (etter en kumulativ dose på minst 1,5 g) og hos 714 pasienter med biopsi kun under behandling. Det er 64 (7%) tilfeller av fibrose og 1 (0,1%) tilfelle av cirrhose. Av de 64 tilfellene av fibrose ble 60 ansett som milde. Retikulin flekken er mer følsom for tidlig fibrose og bruken kan øke disse tallene. Det er ukjent om enda lengre bruk vil øke disse risikoene.

Leverfunksjonstester bør utføres ved baseline med 4 til 8 ukers mellomrom hos pasienter som får Otrexup PFS for revmatoid artritt. Leverbiopsi bør utføres før behandling hos pasienter med tidligere høyt alkoholforbruk, vedvarende unormale verdier for leverfunksjonsprøver ved baseline eller kronisk hepatitt B-eller c-infeksjon. Under behandlingen skal leverbiopsi utføres hvis det er vedvarende leverfunksjonstestavvik eller det er en reduksjon i serumalbumin under det normale området (i innstillingen av godt kontrollert revmatoid artritt).

hvis resultatene av en leverbiopsi viser milde endringer (Roenigk, grad i, II, IIIa), kan Otrexup PFS fortsette og pasienten overvåkes i henhold til anbefalingene nevnt ovenfor. Otrexup PFS bør seponeres hos enhver pasient som viser vedvarende unormale leverfunksjonstester og nekter leverbiopsi eller hos enhver pasient hvis leverbiopsi viser moderate til alvorlige forandringer (Roenigk Grad iiib ELLER IV).

Infeksjon eller Immunologiske Tilstander

Otrexup PFS bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av aktiv infeksjon, og er kontraindisert hos pasienter med åpen eller laboratoriebevis på immunsviktsyndrom.

Immunisering kan være ineffektiv når den gis under otrexup pfs-behandling. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales vanligvis ikke. Det har vært rapporter om disseminerte vaksiniainfeksjoner etter vaksinasjoner mot kopper hos pasienter som får metotreksatbehandling. Hypogammaglobulinemi er rapportert i sjeldne tilfeller.

Potensielt fatale opportunistiske infeksjoner, spesielt Pneumocystis jiroveci pneumoni, kan forekomme ved otrexup pfs-behandling. Når en pasient har lungesymptomer, bør muligheten For Pneumocystis jiroveci pneumoni vurderes.

Nevrologisk

det har vært rapporter om leukoencefalopati etter intravenøs administrering av metotreksat til pasienter som har hatt kraniospinal bestråling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi som ble behandlet med intravenøs metotreksat med mellomdose (1 g/m2). Symptomatiske pasienter ble ofte observert å ha leukoencefalopati og / eller mikroangiopatiske forkalkninger i diagnostiske bildediagnostikkstudier. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter som fikk gjentatte doser av høydose metotreksat med leukovorinreduksjon, selv uten kranial bestråling.

Seponering av metotrexat resulterer ikke alltid i fullstendig gjenoppretting. Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter behandlet med høydoseregimer. Manifestasjoner av denne slag-lignende encefalopati kan omfatte forvirring, hemiparese, forbigående blindhet, anfall og koma. Den eksakte årsaken er ukjent. Etter intratekal bruk av metotreksat, kan sentralnervesystemet toksisitet som kan oppstå klassifiseres som følger: akutt kjemisk araknoiditt manifestert av slike symptomer som hodepine, ryggsmerter, nuchal stivhet og feber; subakutt myelopati karakterisert ved paraparese / paraplegi assosiert med involvering med en eller flere spinalnerverøtter; kronisk leukoencefalopati manifestert ved forvirring, irritabilitet, somnolens, ataksi, demens, anfall og koma. Denne tilstanden kan være progressiv og til og med dødelig.

Pulmonal

Metotreksatindusert lungesykdom, inkludert akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, er en potensielt farlig lesjon som kan oppstå akutt når som helst under behandlingen og er rapportert ved lave doser. Det er ikke alltid fullt reversibelt og dødsfall er rapportert.

Lungesymptomer (spesielt en tørr ikke-produktiv hoste) eller en ikke-spesifikk pneumonitt som oppstår under otrexup pfs-behandling, kan være tegn på en potensielt farlig lesjon og kreve avbrudd av behandlingen og nøye undersøkelse. Selv om det er klinisk variabelt, presenterer den typiske pasienten med metotreksatindusert lungesykdom feber, hoste, dyspnø, hypoksemi og et infiltrat på brystrøntgen; infeksjon (inkludert lungebetennelse) må utelukkes. Denne lesjonen kan forekomme i alle doser.

Renal

Otrexup PFS kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Høye doser metotreksat som brukes til behandling av osteosarkom, kan forårsake nyreskade som fører til akutt nyresvikt. Nefrotoksisitet skyldes hovedsakelig utfelling av metotreksat og 7-hydroksymetotreksat i nyretubuli. Nøye overvåkning av nyrefunksjonen, inkludert tilstrekkelig hydrering, alkalisering av urin og måling av serummetotreksat-og kreatininnivåer, er avgjørende for sikker administrering.

Hud

Alvorlige, av og til fatale, dermatologiske reaksjoner, inkludert toksisk epidermal nekrolyse, Stevens –

Johnsons syndrom, eksfoliativ dermatitt, hudnekrose og erythema multiforme, er rapportert hos barn og voksne innen dager etter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal metotreksatadministrasjon. Reaksjoner ble observert etter enkle eller multiple lave, middels eller høye doser metotreksat hos pasienter med neoplastiske og ikke-neoplastiske sykdommer.

Lesjoner av psoriasis kan forverres ved samtidig eksponering for ultrafiolett stråling.

Strålingsdermatitt og solbrenthet kan bli «tilbakekalt» ved bruk av metotrexat.

Andre Forholdsregler

Otrexup PFS bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av debility.

Metotreksat går langsomt ut fra tredje romrom(f. eks. pleural effusjon eller ascites). Dette resulterer i forlenget terminal plasmahalveringstid og uventet toksisitet. Hos pasienter med betydelige tredje romakkumuleringer anbefales det å evakuere væsken før behandling og overvåke plasmanivåene av metotreksat.

Embryoføtal Toksisitet

Metotreksat er rapportert å forårsake fosterdød og / eller medfødte misdannelser. Otrexup PFS anbefales derfor ikke til fertile kvinner med mindre det foreligger klare medisinske bevis for at nytten kan forventes å oppveie den vurderte risikoen. Otrexup PFS er kontraindisert hos gravide kvinner med psoriasis eller revmatoid artritt.

Kvinner i fertil alder bør ikke startes med Otrexup PFS før graviditet er utelukket, og Bør informeres fullt ut om den alvorlige risikoen for fosteret dersom de blir gravide under behandling. Passende tiltak bør iverksettes for å unngå befruktning under otrexup pfs-behandling. Graviditet bør unngås hvis en av partnerne får Otrexup PFS; under og i minst tre måneder etter behandling for mannlige pasienter, og under og i minst en ovulatorisk syklus etter behandling for kvinnelige pasienter.

Effekter på Reproduksjon

Metotreksat er rapportert å forårsake nedsatt fertilitet, oligospermi og menstruasjons dysfunksjon hos mennesker, under og i en kort periode etter avsluttet behandling.

risikoen for effekter av reproduksjon bør diskuteres med både mannlige og kvinnelige pasienter som tar Otrexup PFS.

Laboratorietester

Pasienter som gjennomgår otrexup pfs-behandling bør overvåkes nøye slik at toksiske effekter oppdages raskt. Baseline vurdering bør inkludere en komplett blodtelling med differensialtelling og blodplatetall, leverenzymer, nyrefunksjonstester og en Brystrøntgen.

under behandling anbefales overvåking av disse parametrene: hematologi minst månedlig, nyrefunksjon og leverfunksjon hver 1. til 2. måned .under innledende eller endrede doser, eller i perioder med økt risiko for forhøyede metotreksatnivåer i blodet (f. eks. dehydrering), kan hyppigere overvåking også være indisert.

Leverfunksjonstester

Forbigående unormale leverfunksjonstester observeres ofte etter administrering av metotreksat og er vanligvis ikke årsak til endring av metotreksatbehandling. Vedvarende unormale leverfunksjonstester og / eller depresjon av serumalbumin kan være indikatorer på alvorlig levertoksisitet og kreve evaluering .

det er ikke fastslått en sammenheng mellom unormale leverfunksjonstester og fibrose eller levercirrhose hos pasienter med psoriasis. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan komme før fibrose eller cirrhose forekommer i populasjonen av revmatoid artritt.

Lungefunksjonstester

Lungefunksjonstester kan være nyttige ved mistanke om metotreksatindusert lungesykdom, spesielt ved tilgjengelige målinger ved baseline .

Risiko ved Feil Dosering

både legen og apoteket bør understreke for pasienten at Otrexup PFS administreres ukentlig og at feilaktig daglig bruk har ført til dødelig toksisitet .

Pasienter Med Nedsatt Nyrefunksjon, Ascites eller Pleural Effusjon

Eliminasjon Av Metotreksat er redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, ascites eller pleural effusjon. Slike pasienter krever spesielt nøye overvåking for toksisitet og krever dosereduksjon eller, i noen tilfeller, seponering av otrexup pfs administrasjon.

Svimmelhet og Tretthet

Bivirkninger, som svimmelhet og tretthet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Maligne Lymfomer

Non-Hodgkins lymfom og andre svulster er rapportert hos pasienter som får oral metotreksat med lav dose. Det har imidlertid forekommet tilfeller av malignt lymfom under behandling med oral lavdose metotreksat, som har gått helt tilbake etter seponering av metotreksat, uten at det er nødvendig med aktiv behandling mot antilymfom. Seponer OTREXUP PFS først, og hvis lymfom ikke går tilbake, bør egnet behandling igangsettes.

Tumorlysesyndrom

som andre cytotoksiske legemidler kan metotreksat indusere «tumorlysesyndrom» hos pasienter med raskt voksende svulster.

Samtidig Strålebehandling

Metotreksat gitt samtidig med strålebehandling kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.

Informasjon Om Pasientrådgivning

SE FDA-godkjent pasientmerking (PASIENTINFORMASJON og Bruksanvisning)

Risiko for Organtoksisitet

Informer pasientene om risikoen for organtoksisitet, inkludert gastrointestinale, hematologiske, hepatiske, infeksjoner, nevrologiske, lunge -, nyre-og hud samt mulige tegn og symptomer som de bør kontakte helsepersonell for. Informere pasienter om behovet for tett oppfølging, inkludert periodiske laboratorietester for å overvåke toksisitet .

Viktigheten av Riktig Dosering og Administrasjon

både legen og apoteket bør understreke for pasienten at anbefalt dose tas ukentlig og at feilaktig daglig bruk av anbefalt dose har ført til dødelig toksisitet .

Otrexup PFS er beregnet for bruk under veiledning og tilsyn av en lege. Pasienter bør ikke selv administrere før de får opplæring fra helsepersonell. Pasientens eller omsorgspersonens evne til å administrere Otrexup PFS bør vurderes. En trener enhet er tilgjengelig for treningsformål.

Pasienter bør instrueres om å bruke administrasjonssteder på magen eller låret. Administrasjon bør ikke gjøres innen 2 inches av navlen. Instruere pasienter om ikke å administrere Otrexup PFS til armene eller andre områder av kroppen, som beskrevet i Otrexup Pfs Bruksanvisningen .

Risiko for Graviditet og Reproduksjon

Anbefaler pasienter At Otrexup PFS kan forårsake fosterskader og er kontraindisert ved graviditet. Informer fertile kvinner om At Otrexup PFS ikke skal startes før graviditet er utelukket. Kvinner bør være fullt rådet på alvorlig risiko for fosteret bør de bli gravid under behandling. Informer pasientene om å kontakte legen dersom de mistenker at de er gravide.Under og i minst tre måneder etter behandling for mannlige pasienter, og under og i minst en ovulatorisk syklus etter behandling for kvinnelige pasienter .

Diskuter risikoen for effekter på reproduksjon hos både mannlige og kvinnelige pasienter som tar Otrexup PFS.

Informer pasienter om at metotreksat er rapportert å forårsake nedsatt fertilitet, oligospermi og menstruasjonsdysfunksjon under og i en kort periode etter avsluttet behandling .

Sykepleiere

Informerer pasienter om At Otrexup PFS er kontraindisert hos ammende mødre .

Evne Til Å Kjøre Bil eller Bruke Maskiner

Informer pasienter om at bivirkninger som svimmelhet og tretthet kan påvirke deres evne til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Riktig Oppbevaring og Destruksjon

Råde pasienter til å lagre otrexup PFS mellom 20°C til 25°C (68°F til 77°F), Og Beskytte mot lys (oppbevares i kartong til brukstidspunktet)

Informer pasienter og omsorgspersoner om behovet for riktig destruksjon etter bruk, inkludert bruk av en avfallsbeholder for skarpe gjenstander.

Preklinisk Toksikologi

Karsinogenese, Mutagenese, Nedsatt Fertilitet

Metotreksat Har blitt evaluert i en rekke dyrestudier for karsinogent potensiale med uavklarte resultater. Selv om det er holdepunkter for at metotreksat forårsaker kromosomskader på dyr somatiske celler og humane benmargsceller, er den kliniske signifikansen fortsatt usikker.

Det Foreligger Data vedrørende risiko for graviditet og fertilitet hos mennesker .

Bruk i Spesifikke Populasjoner

Graviditet

Graviditetskategori X

Metotreksat har blitt rapportert å forårsake embryotoksisitet, fosterdød, medfødte misdannelser og abort hos mennesker og er kontraindisert hos gravide kvinner.

Ammende Mødre

på grunn av potensialet for alvorlige bivirkninger fra metotreksat hos ammende spedbarn, er metotreksat kontraindisert hos ammende mødre. Derfor bør det tas en beslutning om å avbryte sykepleie eller avbryte stoffet, idet man tar hensyn til stoffets betydning for moren.

Metotreksat er påvist i morsmelk hos mennesker. Det høyeste forholdet mellom brystmelk og plasma var 0,08: 1.

Pediatrisk Bruk

sikkerhet og effekt av metotreksat, inkludert Otrexup PFS, er ikke fastslått hos pediatriske pasienter med psoriasis.

sikkerhet og effekt Av Otrexup PFS er ikke fastslått hos pediatriske pasienter med neoplastiske sykdommer.

sikkerhet og effekt av metotreksat er fastslått hos pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil idiopatisk artritt .

Publiserte kliniske studier som evaluerte bruk av metotreksat hos barn og ungdom (dvs. pasienter i alderen 2 til 16 år) med pJIA viste en sikkerhet som er sammenlignbar med den som er observert hos voksne med revmatoid artritt .

Otrexup PFS inneholder ikke konserveringsmiddel. Injiserbare formuleringer med metotreksat som inneholder konserveringsmidlet benzylalkohol, anbefales imidlertid ikke til bruk hos nyfødte. Det har vært rapportert om fatalt ‘gispesyndrom’ hos nyfødte (barn under en måned) etter administrering av intravenøse oppløsninger som inneholder konserveringsmidlet benzylalkohol. Symptomer inkluderer en slående utbrudd av gassende respirasjon, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps.Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som generaliserte eller fokale anfall, er rapportert med uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi som ble behandlet med intravenøs metotreksat med middels dose (1 g/m2).

Geriatrisk Bruk

Kliniske studier av metotreksat inkluderte ikke tilstrekkelig antall forsøkspersoner fra 65 år og oppover til å avgjøre om de responderte annerledes enn yngre forsøkspersoner. Generelt bør dosevalg hos eldre pasienter være forsiktig med å reflektere økt frekvens av nedsatt lever-og nyrefunksjon, reduserte folatlagre, samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling (dvs .som forstyrrer nyrefunksjon, metotreksat eller folatmetabolisme) hos denne populasjonen. Siden nedsatt nyrefunksjon kan være forbundet med økninger i bivirkninger og serumkreatininmålinger kan overvurdere nyrefunksjonen hos eldre, bør mer nøyaktige metoder (dvs.kreatininclearance) vurderes. Serum metotreksat nivåer kan også være nyttig. Eldre pasienter bør overvåkes nøye for tidlige tegn på lever -, benmarg-og nyretoksisitet. I kroniske brukssituasjoner kan visse toksisiteter reduseres ved folattilskudd. Erfaring etter markedsføring tyder på at forekomsten av benmargssuppresjon, trombocytopeni og pneumonitt kan øke med alderen .

Kvinner og Menn i Fertil alder

Otrexup PFS anbefales ikke til kvinner i fertil alder med mindre det foreligger klare medisinske bevis for at nytten kan forventes å oppveie den vurderte risikoen. Kvinner i fertil alder bør ikke begynne med metotreksat før graviditet er utelukket, og bør informeres fullt ut om den alvorlige risikoen for fosteret dersom de blir gravide under behandling .

Passende tiltak bør iverksettes for å unngå befruktning under otrexup pfs-behandling. Graviditet bør unngås hvis en av partnerne får metotreksat; under og i minst tre måneder etter behandling for mannlige pasienter, og under og i minst en ovulatorisk syklus etter behandling for kvinnelige pasienter.

Metotreksat er rapportert å forårsake nedsatt fertilitet, oligospermi og menstruasjonsdysfunksjon hos mennesker, under og i en kort periode etter avsluttet behandling.

Nedsatt Nyrefunksjon

Eliminasjon Av Metotreksat er redusert hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Slike pasienter krever spesielt nøye overvåking for toksisitet og krever dosereduksjon eller, i noen tilfeller, seponering av otrexup pfs administrasjon.

Nedsatt Leverfunksjon

effekten av nedsatt leverfunksjon på farmakokinetikken til metotreksat er ikke undersøkt. Otrexup PFS er kontraindisert hos pasienter med alkoholisk leversykdom eller annen kronisk leversykdom. Pasienter med fedme, diabetes, hepatisk fibrose eller steatohepatitt har økt risiko for leverskade og fibrose sekundært til metotreksat, og bør overvåkes nøye .