Resistens mot palbociklibedit

FDA – og EMA-godkjenning for palbociklib avhenger av resultatene fra kliniske studier vedrørende progresjonsfri overlevelse (pfs). Selv om data har vist seg lovende (en studie hadde p-verdier svært nær signifikansgrensen som, med ytterligere kliniske studier, burde kunne demonstrere statistisk signifikans), er det for tiden fortsatt ingen påvist signifikant forbedring i total overlevelse (OS) ved bruk av palbociklib. FOR EKSEMPEL, I PALOMA-2-studien, utviklet mer enn 70% av pasientene som ble behandlet med palbociklib og letrozol med 40 måneder. Dette har til slutt hindret stoffets samlede opptak over hele verden, da helseøkonomiske analyser ikke har funnet palbociklib å være et kostnadseffektivt stoff.

de novo resistanceEdit

Forskning har funnet de novo motstand mot palbociclib å implisere en rekke mål både oppstrøms og nedstrøms AV CDK4 / 6 Til Rb banen. Studier har vist at overuttrykk av transkripsjonsfaktoren E2F2 er i stand til å fremme motstand MOT CDK4/6-hemming mer enn bare tap av Rb alene (direkte nedstrømsmålet FOR CDK4/6). Det har også blitt bemerket at palbociklib er mindre effektivt hos pasienter hvis brystkreftceller overekspresser cyklin E1 eller E2, Og Brk (brysttumorrelatert kinase). Brk er en intracellulær kinase som overuttrykkes i 60% av brystkreftene, og hvis forsterkning fører til økt fosforylering Av Y88 av p27-proteinet, samt øker syklin D Og CDK4-aktiviteten, noe som gjør kreftcellene mer resistente mot palbociklib.En nylig studie har også funnet at mutasjoner i en bane som er helt uavhengig av CDK4 / 6 – rb-aksen, også er involvert i resistens mot palbociklib. Tap AV FAT1 tumorsuppressor ble funnet å fremme resistens mot CDK4/6-hemmere gjennom Hippo-banen, en signalvei kjent for å fungere som en tumorsuppressor. TIDLIGERE HAR FAT1 blitt notert som en antatt tumor suppressor og onkogen, men aldri før eksplisitt knyttet til resistens. Teamet fant AT FAT1-undertrykte celler krevde betydelig høyere doser CDK4 / 6-hemmere for å blokkere spredning av brystkreftceller in vivo.

Resistens på grunn av endokrin terapirediger

Palbociklib er for tiden indisert I HR+, HER2-metastaserende brystkreftceller. SIDEN CDK4 / 6-hemming virker direkte nedstrøms for de endokrine terapimålene, er det grunn til å hevde at det kanskje kan være kryss-terapiresistens som følge av pasientprogresjon på hormonbehandling. Generelt har imidlertid forskning funnet at endokrine resistente svulster er i stand til å opprettholde følsomheten for CDK4/6-hemming, med særlig suksess observert hos pasienter som fikk kombinasjonsbehandling av palbociklib med endokrin behandling. FOR EKSEMPEL fant PALOMA-3-studien som studerte fordelen av palbociklib og fulvestrant vs. fulvestrant alene at det tidligere behandlingsregimet forbedret PFS hos både pasienter med EN ESR1-mutasjon og DE MED ESR1 wildtype ctDNA. Slike resultater indikerer AT CDK4 / 6-hemmere er effektive uavhengig AV ESR1-mutasjonsstatus, en markør som ellers ville markere en pasient som hormonresistent.I Tillegg er det faktisk foreslått at visse manifestasjoner av endokrin terapiresistens faktisk kan sensibilisere brystkreften ytterligere TIL CDK4 / 6-hemmere. For eksempel unngår mangler i mismatch reparasjon forårsaket av MutL mutasjon I er+ brystkreft CHK2-mediert hemming AV CDK4, og dermed fører til endokrin resistens. CDK4 / 6-hemmere har imidlertid vist seg å være svært effektive i MutL-defekte er + brystkreftceller, og MutL har potensial som biomarkør for å identifisere pasienter som er svært egnet for behandling med CDK4/6-hemmere.

andre motstandsmekanismer

Interessant nok fant forskere Ved Dana Farber Institute at brystkreftceller som utviklet resistens mot palbociklib, var i stand til å bli resensibilisert til stoffet etter en syv-dagers «behandlingsferie». Forskere knyttet den første utviklingen av resistens mot en økning I ekspresjon AV CDK6 (MEN IKKE CDK4, det andre målet for palbociklib), med den spesifikke mekanismen FOR CDK6-oppregulering som stammer fra undertrykkelse AV TGF-β vei via mir-432-5p mikrorna. Forskere gjorde denne oppdagelsen etter å ha lagt merke til at i laboratoriet ble alle brystkreftceller i parabolen funnet å oppnå motstand på samme tid, et fenomen i motsetning til klassiske modeller for å oppnå motstand der en eller to celler blir resistente og deretter utvides til å omfatte mer av svulsten når de deler seg. Disse palbociklib-resistenscellene ble også observert å ikke inneholde en bestemt mutasjon, men ble resistente via og fortsatte å spre denne motstanden til naboceller via eksosomer. Mens den spesifikke mekanismen bak denne motstanden ennå ikke er klarlagt, åpner den en avenue for videre forskning på en helt ny metode der kreftceller oppnår motstand. På den annen side antyder dette også at kanskje pasienter som tilsynelatende utvikler seg på palbociklib, kanskje kan ha nytte av langsiktig behandling etter en kortere behandlingsferie der svulstene deres «tilbakestilles».

det finnes en rekke måter som kreftceller blir resistente mot palbociklib, med disse resistensmekanismer som involverer flere mål og prosesser gjennom hele veien som palbociklib opererer på. Tidligere forskning anslår at brystkreftceller viser tilpasning mot palbociklib så tidlig som 72 timer etter behandling. Bevis for dette ble «vist å være mediert ved ikke-kanonisk aktivering av cyklin D1 / CDK2 komplekser, som igjen induserte en gjenoppretting av cyklin E2 uttrykk og s-fase oppføring til tross FOR CDK4 / 6 hemming» oppstrøms for disse to målene. 10% av pasientene vil ha primær resistens MOT CDK4 / 6-hemmere (resistente før behandling med disse legemidlene). For eksempel vil pasienter som viser tegn på funksjonelt rb-tap ved baseline sannsynligvis ikke ha NYTTE AV CDK4 / 6-hemming, og det er heller ikke pasienter som viser baseline-bevis for økt cyklin E1-ekspresjon eller et høyt CCNE1/RB-forhold.