Studiepasienter

Totalt 243 pasienter ble inkludert i den innledende behandlingsfasen (92 med mild hyperkalemi og 151 med moderat til alvorlig hyperkalemi) på steder I Øst-Europa (24 steder), Eu (21) og Usa (14). Alle pasientene fikk minst en dose patiromer; 24 pasienter (10%) avsluttet denne fasen for tidlig (Fig. S1 I Tilleggsvedlegget).

av de 219 pasientene som fullførte den innledende behandlingsfasen, var 109 ikke kvalifisert til å gå inn i den randomiserte seponeringsfasen, og 3 avslo videre deltakelse i studien. Den vanligste årsaken til ineligibility var et baseline kaliumnivå på mindre enn 5,5 mmol per liter, målt ved et sentralt laboratorium (97 pasienter). Åtte pasienter (3 med mild hyperkalemi og 5 med moderat til alvorlig hyperkalemi) var ikke kvalifisert for randomisering i den randomiserte seponeringsfasen utelukkende på grunnlag av et serumkaliumnivå som ikke var i kontrollområdet ved uke 4 (Fig. S1 I Tilleggsvedlegget). Totalt 107 pasienter ble randomisert til å fortsette behandling med patiromer (55 pasienter) eller bytte til placebo (52 pasienter). Alle disse pasientene fikk minst en dose av studielegemidlet. Ti pasienter (18%) i patiromer-gruppen og 22 (42%) i placebogruppen avsluttet den randomiserte seponeringsfasen for tidlig; de vanligste årsakene til seponering var forhøyede kaliumnivåer som oppfylte de forhåndsdefinerte seponeringskriteriene (2 pasienter i patiromer-gruppen og 16 i placebogruppen) og kaliumnivåer på mindre enn 3.8 mmol per liter(3 pasienter i patiromer-gruppen og 1 i placebogruppen).

Tabell 1.Tabell 1. Baseline Demografiske Og Kliniske Karakteristika.

et flertall av pasientene i studiepopulasjonen var menn, og de fleste var hvite; gjennomsnittlig (±SD) alder ved baseline var 64,2±10,5 år (Tabell 1). Totalt hadde 46% av pasientene stadium 3 kronisk nyresykdom, og omtrent 45% hadde stadium 4 sykdom; 9% av pasientene hadde stadium 2 kronisk nyresykdom på grunnlag av målinger oppnådd ved det sentrale laboratoriet, men hadde blitt inkludert i studien fordi de hadde møtt inngangskriterier på grunnlag av målinger oppnådd ved lokale laboratorier. Totalt 97% av pasientene hadde hypertensjon; 57% hadde type 2 diabetes, 42% hadde hjertesvikt og 25% hadde hjerteinfarkt. Alle pasientene fikk minst EN RAAS-hemmer ved baseline. Bruk av ikke–RAAS-hemmer diuretika ble rapportert hos 54% av pasientene. Gjennomsnittlig serumkaliumnivå ved baseline var 5,6±0.5 mmol per liter (5,3±0,6 mmol per liter hos pasienter med mild hyperkalemi og 5,7±0,4 mmol per liter hos pasienter med moderat til alvorlig hyperkalemi). Karakteristikkene ved baseline var like i de to dosegruppene i den innledende behandlingsfasen (Tabell S4 I Tilleggsvedlegget), og karakteristikkene til pasientene i patiromer-og placebogruppen i den randomiserte seponeringsfasen var balansert ved baseline (Tabell 1 Og Tabell S5 i Tilleggsvedlegget).

Effektresultater for Den Innledende Behandlingsfasen

Figur 1.Figur 1. Serumkaliumnivåer over Tid i Den Innledende Behandlingsfasen.

Verdier er de observerte middelverdiene målt i et sentralt laboratorium. I den 4-ukers innledende behandlingsfasen fikk alle pasientene behandling med patiromer; pasienter med kaliumnivå på 5,1 til mindre enn 5,5 mmol per liter (mild hyperkalemi) fikk 4,2 g patiromer to ganger daglig, og de med kaliumnivå på 5,5 til mindre enn 6,5 mmol per liter (moderat til alvorlig hyperkalemi) fikk 8,4 g patiromer to ganger daglig. I barer angir standardfeil. Datapunkter er forskjøvet for å gjøre dem mer leselige.

den gjennomsnittlige (±se) endringen i serumkaliumnivåer fra baseline til uke 4 (hos 237 pasienter med minst en serumkaliummåling ved planlagt besøk etter dag 3) var -1,01±0,03 mmol per liter (95% konfidensintervall, -1,07 til -0,95; P<0,001). Endringen hos pasienter med mild hyperkalemi var -0,65±0,05 mmol per liter (95% KI, -0,74 til -0,55), og endringen hos pasienter med moderat til alvorlig hyperkalemi var -1,23±0,04 mmol per liter (95% KI, -1,31 til -1,16). Figur 1 viser observerte gjennomsnittlige serumkaliumnivåer over tid. Resultatene av undergruppeanalyser av det primære effektendepunktet er vist I Fig. S2 i Tilleggsvedlegget, og resultatene av sensitivitetsanalyser er vist I Tabell S6 i Tilleggsvedlegget.

den estimerte andelen pasienter med serumkaliumnivåer i målområdet (3,8 til <5,1 mmol per liter) ved uke 4 var 76% (95% KI, 70 til 81), med lignende resultater hos pasienter med mild hyperkalemi (74% ) og de med moderat til alvorlig hyperkalemi (77% ). Totalt 59 pasienter (24%) hadde ikke serumkaliumnivåer i målområdet ved uke 4. Av disse 59 pasientene trakk 24 seg tidlig fra studien og fullførte ikke uke 4, 8 hadde et serumkaliumnivå på mindre enn 3,8 mmol per liter ved uke 4, og 27 fullførte fasen med serumkaliumnivåer på 5,1 mmol per liter eller høyere. Av disse 27 pasientene hadde bare 3 (1%) aldri en serumkaliumverdi som var mindre enn 5,1 mmol per liter i den første behandlingsfasen (Fig. S3 I Tilleggsvedlegget).

gjennomsnittlig daglig dose av patiromer i den innledende behandlingsfasen var 12,8 g hos pasienter med mild hyperkalemi og 21,4 g hos pasienter med moderat til alvorlig hyperkalemi, med tilsvarende gjennomsnittlig antall dosejusteringer i de to gruppene (henholdsvis 0,8 og 0,9). Av de 147 pasientene som trengte dosejustering, krevde 91 (62%) bare en justering. Dosejusteringer ble gjort oftest ved dag 3-besøket (for 33% av pasientene som trengte dosejustering) og uke 1-besøket (for 25%).

Effektresultater for Den Randomiserte Seponeringsfasen

ved starten av den randomiserte seponeringsfasen, som inkluderte pasienter hvis serumkaliumnivå hadde vært godt kontrollert mens de fikk patiromer i den innledende behandlingsfasen, var gjennomsnittlig kaliumnivå 4,45 mmol per liter i gruppen som ble randomisert til placebo (52 pasienter) og 4,49 mmol per liter i gruppen som ble randomisert til å fortsette patiromer-behandlingen (55 pasienter). Estimert median endring i kaliumnivået fra starten av den randomiserte seponeringsfasen til uke 4 i fasen var 0,72 mmol per liter i placebogruppen og 0 mmol per liter i patiromer-gruppen, for en mellomgruppe forskjell på 0,72 mmol per liter (95% KI, 0,46 til 0,99; P <0,001).

Figur 2.figur 2. Tid Til Første Tilbakefall Av Hyperkalemi under Den Randomiserte Abstinensfasen.

Vist er tiden til den første forekomsten av et serumkaliumnivå på 5,5 mmol per liter eller høyere (Panel A) og 5.1 mmol per liter eller høyere (Panel B) blant pasienter som ble randomisert til å fortsette patiromer-behandling og de som ble tildelt bytte til placebo for den randomiserte seponeringsfasen. Baseline refererer til uke 0 i den randomiserte seponeringsfasen (uke 4 i studien). Dosen av studielegemidlet var ment å holdes stabil( dvs. ikke justert), og dosene av renin–angiotensin–aldosteronsystem (RAAS) – hemmere skulle ikke endres i løpet av de første 4 ukene av den randomiserte seponeringsfasen for å lette tolkningen av det primære endepunktet i denne fasen. Etter uke 4 i den randomiserte tilbaketrekningsfasen ble en økning i dosen av patiromer tillatt ved første forekomst av et serumkaliumnivå på 5,1 mmol per liter eller høyere.

Figur 3.figur 3. Primært Effektendepunkt i Randomisert Abstinensfase, I Henhold Til Undergruppe. Vist er forskjellen mellom placebogruppen og patiromer-gruppen i median endring i serumkaliumnivåer fra starten av den randomiserte seponeringsfasen til uke 4 i den fasen. P-verdiene for interaksjon ble beregnet ved bruk av tosidige t-tester for sammenligning av forskjellene mellom placebo og patiromer i median endring i hver undergruppe. Eu betegner Den Europeiske Union.

totalt 60% (95% KI, 47 til 74) av pasientene i placebogruppen sammenlignet med 15% (95% KI, 6 til 24) i patiromer-gruppen hadde minst en kaliumverdi på 5,5 mmol per liter eller høyere til og med uke 8 i seponeringsfasen (P<0,001 for forskjellen mellom gruppene). Av de åtte pasientene i patiromer-gruppen som hadde minst en kaliumverdi på 5,5 mmol per liter eller høyere, var det bare to met-protokollspesifiserte seponeringskriterier for høye serumkaliumnivåer; en seponerte RAAS-inhibitoren og betablokkermedisinene, og serumkaliumnivået fortsatte å være 5,5 mmol per liter eller høyere; i den andre ble samtidig medisinering ikke endret, og to påfølgende serumkaliumverdier var mindre enn 5,5 mmol per liter (se Tilleggsvedlegg). Totalt 91% (95% KI, 83 til 99) av pasientene i placebogruppen sammenlignet med 43% (95% KI, 30 til 56) i patiromer-gruppen hadde minst en kaliumverdi på 5,1 mmol per liter eller høyere (P <0,001). Figur 2 viser tiden til tilbakefall av hyperkalemi. Resultatene av det primære effektendepunktet i forhåndsspesifiserte undergrupper var i samsvar med resultatene i den totale populasjonen (Figur 3). Analyser i henhold til geografisk region er gitt I Tilleggsvedlegget.

i eksplorative analyser krevde 32 pasienter (62%) i placebogruppen sammenlignet med 9 (16%) i patiromergruppen en intervensjon for å håndtere tilbakefall av hyperkalemi; ved slutten av den randomiserte seponeringsfasen fikk 44% i placebogruppen sammenlignet med 94% i patiromergruppen FORTSATT RAAS-hemmere. Fig. S4 i Tilleggsvedlegget viser tiden til seponering AV RAAS-hemmere.

Sikkerhet

Tabell 2.Tabell 2. Bivirkninger i Den Innledende Behandlingsfasen og Gjennom Sikkerhetsoppfølgingsperioden For Den Fasen. under den innledende behandlingsfasen og gjennom oppfølgingsperioden var andelen pasienter med minst en bivirkning lik blant pasienter med mild hyperkalemi og de med moderat til alvorlig hyperkalemi (Tabell S7 I Tilleggsvedlegget), med bivirkninger rapportert hos 47% av pasientene totalt. De vanligste bivirkningene er vist I Tabell 2; mild til moderat forstoppelse var den vanligste bivirkningen (forekom hos 11% av pasientene). De fleste gastrointestinale bivirkninger forekom hos mindre enn 2% av pasientene. Ingen alvorlige gastrointestinale hendelser forekom i denne fasen. Bivirkninger som førte til seponering av patiromer forekom hos 15 pasienter (6%). Tre pasienter (1%) hadde totalt seks alvorlige bivirkninger (Tabell S7 I Tilleggsvedlegget). Ingen var dødelige, og alle ble vurdert av etterforskerne for ikke å være relatert til patiromerbehandling. Tabell 3.Tabell 3. Bivirkninger under Den Randomiserte Seponeringsfasen og Gjennom Sikkerhetsoppfølgingsperioden For Den Fasen. under den randomiserte seponeringsfasen og gjennom oppfølgingsperioden var andelen pasienter med en eller flere bivirkninger lik i placebogruppen og i patiromer-gruppen (henholdsvis 50% og 47%). Mild til moderat forstoppelse, diare og kvalme var de vanligste gastrointestinale hendelsene rapportert med patiromer (hver hos 4% av pasientene); disse hendelsene forekom ikke hos noen av pasientene i placebogruppen (Tabell 3). En pasient (2%) i hver studiegruppe avbrøt studielegemidlet på grunn av bivirkninger. En alvorlig hendelse (mesenterisk trombose i karet som førte til død) forekom hos en pasient i placebogruppen; utprøveren vurderte den som ikke relatert til patiromer-behandling (se Tilleggsvedlegget for ytterligere detaljer).

i den innledende behandlingsfasen og gjennom oppfølgingsperioden var forekomsten av hypokalemi (serumkaliumnivå <3,5 mmol per liter) 3,0%. Kaliumnivåer som indikerer hypokalemi varierte fra 3,2 til 3,4 mmol per liter; hypokalemi var oftest forbigående etter justering av dosen med patiromer. Under den randomiserte seponeringsfasen var det nødvendig å trekke seg fra studien dersom serumkaliumnivået var mindre enn 3,8 mmol per liter; 5% av pasientene i patiromer-gruppen og 2% i placebogruppen oppfylte dette kriteriet.

gjennomsnittlig serummagnesiumnivå forble innenfor normalområdet i begge faser; en liten gjennomsnittlig reduksjon fra baseline (-0,1 til -0,2 mg per desiliter), uten tilsynelatende doseeffekt, ble observert med patiromer i den innledende behandlingsfasen, og en liten gjennomsnittlig økning (0.1 mg per desiliter) ble observert med placebo i den randomiserte seponeringsfasen (Fig. S5 I Tilleggsvedlegget). Et serummagnesiumnivå på mindre enn 1,4 mg per desiliter (0,58 mmol per liter) forekom hos åtte pasienter (3%) i den innledende behandlingsfasen og kun gjennom oppfølgingsperioden; ingen av disse pasientene hadde serummagnesiumnivå på mindre enn 1,2 mg per desiliter (0,49 mmol per liter) i løpet av noen av fasene. Magnesiumsubstitusjonsbehandling ble initiert hos ni pasienter (4%) i patiromer-gruppen i den innledende behandlingsfasen. Ingen klinisk relevante endringer i nyrefunksjon eller i nivåer av kalsium, fluor (Fig. S6 Til S9 I Tilleggsvedlegget), eller andre elektrolytter (f. eks. bikarbonat) ble observert i begge faser.

To pasienter i den innledende behandlingsfasen og en pasient i patiromer-gruppen i den randomiserte seponeringsfasen hadde elektrokardiografiske endringer som var forenlige med hyperkalemi, og ingen hadde endringer i samsvar med hypokalemi, vurdert av safety review board (Se Tilleggsvedlegg).