Studiepopulasjon

Figur 1.Figur 1. Randomisering og Oppfølging.

Pasientene ble tildelt i et 2:1-forhold til patisiran-gruppen eller placebogruppen. Vist er den modifiserte intention-to-treat-populasjonen, som inkluderer alle pasientene som gjennomgikk randomisering og fikk minst en dose patisiran eller placebo. Pasienter som avsluttet studieregimet, stoppet regimet permanent før siste planlagte dose (uke 78 besøk). Pasienter som seponerte studieregimet på grunn av progressiv sykdom, Hadde En Modifisert Nevropatiskår+7 (variasjon, 0 til 304, med høyere skår som indikerer mer svekkelse) som økte med minst 24 poeng fra baseline (på grunnlag av et gjennomsnitt på to målinger) og en forverring i stadium av familiær amyloidotisk polynevropati i forhold til baseline ved 9 måneder.

Tabell 1.Tabell 1. Baseline Demografiske Og Kliniske Karakteristika Hos Pasientene. fra desember 2013 til januar 2016 ble totalt 225 pasienter randomisert i en 2:1 ratio for å få patisiran (148 pasienter) eller placebo (77) (Figur 1). De to gruppene var generelt balansert med hensyn til baseline demografiske og kliniske karakteristika (Tabell 1). V30M-mutasjonen var til stede hos 38% av pasientene i patisirangruppen og 52% av pasientene i placebogruppen, der de resterende pasientene hadde 1 av 38 andre patogene varianter(Tabell S1 I Tilleggsadendix). Totalt ble 126 pasienter (56%) inkludert i den forhåndsdefinerte kardiale subpopulasjonen, med en høyere prosentandel i patisirangruppen (61%, sammenlignet med 47% i placebogruppen). Totalt fullførte 138 pasienter i patisirangruppen (93%) og 55 i placebogruppen (71%) studien (Figur 1).

Farmakodynamikk

Figur 2.Figur 2. Sammenligninger av Endringer mellom Patisiran-Gruppen og Placebogruppen over Tid.

Panel A viser prosentvis endring i serumtranshyretinnivåer fra baseline over tid i patisirangruppen og placebogruppen. Nadirs i transthyretin reduksjon ved 9 og 18 måneder tilsvarer predose og postdose vurderinger. Panel B viser minste kvadraters gjennomsnittlige endring i Score for modifisert Nevropatifunksjon+7 (mNIS + 7). Ved baseline var gjennomsnittlig mNIS + 7 80,9 (variasjonsbredde, 8,0 til 165,0) i patisirangruppen og 74,6 (variasjonsbredde, 11,0 til 153,5) i placebogruppen. Panel C viser minste kvadraters gjennomsnittlig endring I Norfolk Livskvalitet-Diabetisk Nevropati (QOL-DN) score (range, -4 til 136; med høyere score som indikerer dårligere livskvalitet). Ved baseline var Gjennomsnittlig Norfolk QOL-DN score 59,6 (variasjonsbredde, 5,0 til 119,0) i patisirangruppen og 55,5 (variasjonsbredde, 8,0 til 111,0) i placebogruppen. I Paneler A Til C indikerer 𝙸 barer standardfeil. Panel D viser prosentandelen av pasienter med en forbedring (reduksjon fra baseline) i mNIS+7 eller Norfolk QOL-DN score fra baseline etter 18 måneder. En post hoc-analyse ble brukt til å beregne odds ratio for forbedring I Norfolk QOL-DN score.

i patisirangruppen var reduksjonen i serumtranshyretinnivåer rask og opprettholdt over en periode på 18 måneder (Figur 2a). Median reduksjon i serumtranshyretinnivået i løpet av de 18 månedene var 81% (fra -38 til 95) og var lik på tvers av alder, kjønn eller genotype.

Effekt

Primært Endepunkt

endringen fra baseline i mNIS+7 var signifikant lavere med patisiran enn med placebo ved 18 måneder, noe som indikerer en fordel med hensyn til polynevropati. Gjennomsnittlig (±SD) mNIS + 7 ved baseline var 80,9±41,5 i patisiran-gruppen og 74,6±37,0 i placebogruppen. Ved 18 måneder var minste kvadraters gjennomsnittlige (±SE) endring i mNIS+7 fra baseline -6.0±1.7 med patisiran, sammenlignet med 28,0±2,6 med placebo (minste kvadraters gjennomsnittlig forskjell, -34,0 poeng; 95% konfidensintervall, -39,9 til -28,1; P < 0,001) (Figur 2b). Effekten av patisiran på mNIS + 7 ble sett så tidlig som 9 måneder.

Figur 3.figur 3. Korrelasjon Av Reduksjon I Transtyretinnivåer med endring i mNIS + 7 Fra Baseline ved 18 Måneder.

analysen inkluderte 188 pasienter med ikke-misvisende mNIS + 7 vurderinger ved måned 18.

responsen på behandlingen ble observert bredt på tvers av patisirangruppen, med 74% av pasientene som hadde en mindre enn 10-punkts økning fra baseline i mNIS + 7 ved 18 måneder, sammenlignet med 14% av pasientene i placebogruppen. Behandlingseffekten var signifikant for alle undergrupper og komponenter i mNIS + 7 (Fig. S2 og S3 i Tilleggsvedlegget) og var konsistent på tvers av alle forsøkssteder. En korrelasjon ble observert mellom graden av reduksjon i transtyretinnivåer fra baseline og endringen i mNIS + 7 ved 18 måneder (Figur 3).

ved 18 måneder hadde 56% av pasientene som fikk patisiran en forbedring (reduksjon fra baseline ved 18 måneder) i mNIS + 7, sammenlignet med 4% av pasientene som fikk placebo (Figur 2d). Hos pasienter som fikk patisiran og ikke hadde en forbedring i mNIS+7 (54 av 137 pasienter med tilgjengelige data), var median endring fra baseline i mNIS+7 ved 18 måneder lavere enn det som ble observert hos alle 51 pasienter som fikk placebo og hadde tilgjengelige data (henholdsvis 9,9 poeng økning og 26,5 poeng økning).

Sekundære Endepunkter

endringen fra baseline I Norfolk QOL-DN score var signifikant lavere med patisiran enn med placebo ved 18 måneder, noe som indikerer bedre livskvalitet med patisiran. Ved baseline var den gjennomsnittlige (±SD) norfolk QOL-DN-poengsummen 59,6±28,2 i patisiran-gruppen og 55,5±24,3 i placebogruppen. Ved 18 måneder var least-squares gjennomsnittlig (±SE) endring I Norfolk QOL-DN-score fra baseline -6,7±1,8 med patisiran, sammenlignet med 14,4±2,7 med placebo (least-squares gjennomsnittlig forskjell, -21,1 poeng; 95% KI, -27,2 til -15,0; P<0.001) (Figur 2c). Konsistente effekter i favør av patisiran ble observert I Norfolk QOL-DN score på tvers av alle undergrupper(Fig. S4 I Tilleggsvedlegget). Ved 18 måneder hadde 51% av pasientene som fikk patisiran en forbedring (reduksjon fra baseline ved 18 måneder) I Norfolk QOL-DN score, sammenlignet med 10% av de som fikk placebo (Figur 2d).

Tabell 2.Tabell 2. Sekundære Og Utforskende Endepunkter. Det ble observert Signifikante forskjeller mellom gruppene i favør av patisiranbehandling for alle andre sekundære endepunkter (Tabell 2). Forbedring i forhold til baseline ble også sett i ganghastighet i 10-m gange testen (53% av pasientene som fikk patisiran vs. 13% av de som fikk placebo) og motorstyrke (40% vs. 1%), som bestemt AV nis-svakhet test ved 18 måneder. For alle sekundære endepunkter var forskjeller mellom gruppene i favør av patisiran tydelig ved første effektvurderingstidspunkt (3 måneder for modifisert BMI og 9 måneder for alle andre).

Utvalgte Eksplorative Endepunkter

Tiltak av nevropati stadium favoriserte også patisiran, med polyneuropati funksjonshemming score stabil (96 pasienter ) eller forbedret (12 pasienter ) fra baseline hos 108 av 148 pasienter (73%); i placebogruppen oppstod stabilisering hos 23 av 77 pasienter (30%) og ingen hadde forbedring etter 18 måneder. Blant pasienter med polynevropati uførhet score forverret etter 18 måneder, ble forverring med mer enn ett nivå observert hos 5 av 30 pasienter (17%) i patisiran gruppen, sammenlignet med 16 av 32 (50%) i placebogruppen.

i kardial subpopulasjonen var det geometriske gjennomsnittlige baseline nivået AV NT-proBNP, et mål på hjertespenning som er en uavhengig prediktor for død hos pasienter med transtyretin hjerteamyloidose, 726,9 pg per milliliter (variasjonskoeffisient, 220,3%) i patisirangruppen og 711,1 pg per milliliter (variasjonskoeffisient, 190,8%) i placebogruppen. Ved 18 måneder var den justerte geometriske gjennomsnittlige ratio til baseline 0,89 med patisiran og 1,97 med placebo(ratio 0,45; p < 0,001), som representerer en 55% forskjell i favør av patisiran. Patisiranbehandling var også assosiert med bedre hjertestruktur og-funksjon enn placebo, inkludert signifikante forskjeller i gjennomsnittlig veggtykkelse i venstre ventrikkel (P=0,02) og langsgående stamme (P=0,02) ved 18 måneder (Tabell 2).

Sikkerhet

Tabell 3.Tabell 3. Sikkerhet Og Bivirkninger. Totalt rapporterte 97% av pasientene i hver studiegruppe bivirkninger (Tabell 3), hvorav de fleste var milde eller moderate i alvorlighetsgrad. Frekvensen av alvorlige bivirkninger (28% i patisirangruppen og 36% i placebogruppen) og alvorlige bivirkninger (henholdsvis 36% og 40%) var lik i de to gruppene (Tabell 3 Og Tabell S2 I Tilleggsvedlegget). Bivirkninger som førte til seponering av studieregimet forekom hyppigere med placebo (14%) enn med patisiran (5%); bivirkninger som førte til seponering av studieregimet hos to eller flere pasienter var hjertesvikt (to pasienter i patisiran-gruppen) og akutt nyreskade (to pasienter i placebogruppen). Død forekom hos syv pasienter (5%) i patisiran-gruppen og hos seks pasienter (8%) i placebogruppen. Dødsårsakene var hovedsakelig kardiovaskulære av natur og samsvarte med de som forventes hos pasienter med arvelig transtyretin amyloidose (Tabell S4 I Tilleggsvedlegget). Forekomsten av hjertebivirkninger (28% i patisirangruppen og 36% i placebogruppen), alvorlige hjertebivirkninger (henholdsvis 14% og 13%) og hjertesvikt (henholdsvis 9% og 10%) var lik i de to gruppene. Forekomsten av hjertearytmier var lavere med patisiran (19%) enn med placebo (29%).Vanlige bivirkninger som forekom hyppigere med patisiran enn med placebo inkluderte perifert ødem (30% vs. 22%) og infusjonsrelaterte reaksjoner (19% vs. 9%) (Tabell 3 Og Tabell S3 i Tilleggsvedlegget). Disse var alle milde eller moderate i alvorlighetsgrad. En pasient trakk seg tilbake på grunn av en moderat infusjonsrelatert reaksjon av flushing. Symptomer på infusjonsrelaterte reaksjoner som ble rapportert hos minst 3% av pasientene i begge gruppene var ryggsmerter, rødme, magesmerter og kvalme( Tabell S3 I Tilleggsvedlegget). det ble ikke rapportert alvorlige eller alvorlige infusjonsrelaterte reaksjoner, og hyppigheten av infusjonsrelaterte reaksjoner ble redusert over tid. Ingen klinisk relevante endringer i laboratorieverdier relatert til patisiran, inkludert blodplatetall og indikatorer på lever-eller nyrefunksjon, ble observert under studien. Av de 187 pasientene som var kvalifisert til å delta i en åpen forlengelsesstudie, ble 186 (99%) inkludert.