Amfetaminlignende Stimulanter

Psykomotoriske stimulanter (dextroamphetamin, metamfetamin, pemolin, kokain, bupropion, efedrin/pseudoefedrin og metylfenidat) er stoffer som produserer atferdsaktivering, vanligvis ledsaget av økt våkenhet, styrke og utholdenhet. En av de mest kjente psykostimulantene, kokain, er avledet fra kokaplanten (Erythroxylon coca) og har en lang historie med bruk som stimulant. Det har blitt brukt i århundrer i tonics og andre forberedelser for å dempe tretthet. Amfetamin ble opprinnelig syntetisert som mulige legemiddelalternativer for behandling av astma og var hovedkomponenten i den opprinnelige benzedrin astmainhalatoren produsert tidlig på 1930-tallet. siden 1935 har amfetamin blitt mye brukt til å bekjempe tretthet og øke årvåkenhet, spesielt hos soldater. Etter flere tiår med rapportert misbruk har amfetamin blitt kontrollerte stoffer, og de er for tiden lovlig tilgjengelige for medisinsk bruk som supplement til kortsiktig vektkontroll, i oppmerksomhetsunderskuddshyperaktivitetsforstyrrelse og i narkolepsi. De som vanligvis brukes til å behandle overdreven søvnighet er dextroamphetamin (D-amfetamin; Dexedrin) og metylfenidat (Ritalin). Til tross for deres høye effektivitet ved å fremme våkenhet, presenterer de betydelige ubehagelige bivirkninger som begrenser deres brukbarhet. Orale og intravenøse doser amfetamin øker systolisk og diastolisk blodtrykk og stimulerer hjertefrekvensen, selv om høye doser kan indusere en refleksiv senking av hjertefrekvensen. Amfetamin produserer også bronkial og pupillær dilatasjon og reduksjon i kjertelsekresjon. Amfetamin og kokain har høyt misbrukspotensial og er nå godt dokumentert for å produsere stoffavhengighet (avhengighet) av de fleste moderne definisjoner. Imidlertid blir de fleste brukere (85%) ikke avhengige av stoffet. Faktisk er estimater av stimulerende misbruk hos pasienter behandlet for søvnforstyrrelser lave. Likevel, etter en binge, har abstinenssyndromet blitt preget av en overdrivelse av dysfori-scenen og består av store reduksjoner i humør og motivasjon, inkludert begrenset interesse for miljøet og en begrenset evne til å oppleve glede. Videre viser amfetaminmisbrukere stereotyp atferd, der de vedvarer i repeterende tanker eller handlinger i flere timer (f.eks. gjentatt rengjøring av hjemmet eller gjenstander som en bil, bading i badekar hele dagen, uendelig demontering eller sette sammen små gjenstander som klokker eller radioer, og så videre). Amfetamin er også godt dokumentert å produsere paranoide psykotiske episoder i kronisk misbruker individer eller ved å ta store doser akutt. I en studie av ellers friske frivillige, ga gjentatt oral administrasjon av 5-10 mg d-amfetamin paranoide vrangforestillinger, ofte med sløv påvirkning hos alle forsøkspersoner når et kumulativt doseområde på 55-75 mg ble nådd. Denne paranoide psykosen indusert av stimulanter, i sin alvorligste form, kan produsere faktisk fysisk toksisitet der fag tror at bugs under huden deres må bli gouged ut (‘crank bugs’). Denne stereotype oppførselen og psykosen forbundet med høydosestimulerende midler kan også bidra til syklusen av misbruk forbundet med disse stoffene. Igjen er psykose og hallusinasjoner sjeldne hos narkolepsipasienter behandlet med stimulanter, og den rapporterte frekvensen av stimulerende bivirkninger i klinisk praksis og kliniske studier, selv om de er ekstremt variable, viste begrensede forstyrrelser, inkludert særlig hodepine, irritabilitet, nervøsitet eller tremor, anoreksi, søvnløshet, gastrointestinale klager og hjertebank.de gunstige effektene av psykostimulerende midler inkluderer økt årvåkenhet, forbedret koordinering, økt styrke og utholdenhet, økt mental og fysisk aktivering og humørsvingninger, inkludert dristighet, oppstemthet og vennlighet. Arten av de stimulerende effektene av kokain og amfetamin avhenger av administreringsveien. Intravenøse (8-16 mg kokain, 10 mg d-amfetamin) eller inhalerte freebase-preparater (30-50 mg) gir markerte, intense og behagelige opplevelser karakterisert som et rush som har vært knyttet til seksuell orgasme og antas å være en kraftig motivasjon for misbruk av disse stoffene. Intranasale doser på 20-30 mg kokain gir også eufori, økt selvtillit, talkativitet, en følelse av velvære og tretthetreduksjon i omtrent 30 minutter. Kokain har mindre kraftige effekter når det administreres oralt, antagelig på grunn av en markert langsommere absorpsjon. Intranasal eller oral administrering av d-amfetamin i doseområdet 2,5-15 mg gir stimulerende effekter som ligner på kokain. Intranasal absorpsjon er raskere med mer intense effekter enn oral administrasjon, og de stimulerende effektene av amfetamin varer betydelig lenger enn kokain (opptil 4-6 timer). Amfetamin har en relativt lang halveringstid i området 8-16 h. Kokain metaboliseres raskt; halveringstiden varierer fra 48 til 75 min. Metylfenidat, en indirekte sympatomimetika som vanligvis brukes til behandling av narkolepsi, reduserer tretthet, men ikke appetitt så mye som d-amfetamin og har en halveringstid på 2-4 timer.

Amfetaminlignende psykostimulanter har vist seg å øke våkenhet når det administreres både akutt og kronisk. For eksempel induserer kokain (6 mg kg−1, oralt og intraperitonealt) en signifikant økning i søvnlatens og en reduksjon av total søvntid, inkludert en reduksjon av både langsom bølgesøvn og rask øyebevegelse (rem) søvn hos rotter. Hos mennesker, kokain, amfetamin, og metylfenidat også redusere søvnighet, øke latens å sovne, og drastisk redusere rem søvn forbundet med en økt latens til utbruddet av denne spesielle årvåkenhet tilstand. Når det administreres kronisk (hver dag i 7 dager), reduserer amfetamin drastisk langsom bølgesøvn den første dagen, men denne reduksjonen dempes over påfølgende dager, noe som indikerer utviklingen av toleranse for dens våknefremmende effekter. Viktigere, administrasjon av amfetamin vanligvis resulterer i rebound hypersomnolens og dagtid sedasjon når personen får lov til å sove.Amfetamin, metylfenidat og kokain er kjent for å virke nevrofarmakologisk ved å øke mengden monoaminer tilgjengelig i det synaptiske spaltet av monoaminsynapser i sentralnervesystemet (CNS). De blokkerer gjenopptaket og forbedrer frigjøringen av norepinefrin, dopamin og serotonin. Selv om de eksakte mekanismene som amfetamin – lignende stimulanter induserer deres våknefremmende effekter, er det betydelig bevis som tyder på at både dopaminerg og noradrenerg nevrotransmisjon kan være involvert i stimulant-indusert opphisselse. For det første har farmakologiske studier vist robuste oppvåkningsfremmende effekter av α 1-og β adrenerge reseptoragonister, og omvendt resulterer blokkering av adrenerge reseptorer i sedasjon (effekter som synes å være mediert hovedsakelig av antagonisme av α 1-adrenerge reseptorer, til tross for synergistiske effekter kombinert med β adrenerge reseptorantagonister). For det andre har mus som ikke er i stand til å omdanne dopamin til noradrenalin, noe som fører til manglende aktivering ved adrenerge reseptorer, endret søvn-og opphisselsesmønster. De viser en redusert latens å sove etter stress, er vanskelig å vekke etter søvnmangel, og har økt total søvn. Derfor har deltakelse av noradrenerge mekanismer blitt foreslått for å forklare effekten av amfetamin på søvn; likevel opprettholdes den våknefremmende effekten av amfetamin etter en alvorlig reduksjon av hjernens norepinefrin. Med hensyn til dopaminsystemet er dopamintransportør (DAT) knockout-mus helt ufølsomme for de våknefremmende egenskapene til klassiske stimulanter, noe som tyder på at amfetaminlignende stoffer kan fremme våkenhet primært ved å øke dopaminerg tone. Følgelig induserte intracerebroventrikulær infusjon Av d1 og d2 dopaminreseptoragonister hos sovende rotter en doseavhengig økning i våkenhet målt ved elektroencefalografiske og elektromyografiske indikatorer for opphisselse. Til slutt har betydelige bevis vist at akutt psykostimulerende administrering gir stresslignende aktivering av hypothalamus–hypofyse–adrenokortikalaksen, noe som fører til økt plasmakortikosteron hos rotter og plasmakortisol hos mennesker, begge kjent for å fremme våkenhet.som konklusjon fremmer amfetaminlignende stimulanter våkenhet ved å øke mengden dopamin tilgjengelig i det synaptiske spaltet av dopamin synapser i CNS. En utvidet region av den mediale basale forhjernen, avgrenset anteriorly av den fremre delen av det mediale septalområdet og posteriorly av den bakre fraksjonen av det preoptiske området av hypothalamus, har blitt antatt å være en mulig kandidat til å forklare virkningen av amfetamin for å initiere og opprettholde årvåkenhet. Hvorvidt andre systemer (f. eks., norepinefrin, serotonin eller hypothalamus–hypofyse–adrenalaksen) kan delta i disse våknefremmende effektene er fortsatt et spørsmål om debatt, men klart amfetaminlignende forbindelser krever DAT for deres våknefremmende effekter.