Regulering Av Hjerte Sarcoplasmic Retikulum Ca2 + Opptak Av Phospholamban

tidlig på 1970-tallet ble det rapportert En oppdagelse Av Arnold Katz (Tada et al1), som viste at fosforylering av isolerte hjerte sarcoplasmic retikulum membraner skjedde hovedsakelig på en lav molekylvekt protein. Dette phosphoprotein ble kåret phosfolamban, fra de greske roten ord som betyr » å motta fosfat.»1 Phosfolamban er et lite protein, bestående av 52 aminosyrerester, og det er tilstede i hjerte -, glatte og langsomme skjelettmuskler. Imidlertid har dens regulatoriske effekter hovedsakelig blitt studert i hjertemuskelen. In vitro-studier indikerte at fosfolamban kan fosforyleres på tre forskjellige steder av forskjellige proteinkinaser: serin 10, av proteinkinase C; serin 16, av cAMP – eller cGMP-avhengig proteinkinase; og treonin 17, Av Ca2+-kalmodulinavhengig proteinkinase.23 hver fosforylering er assosiert med stimulering av den innledende frekvensen av kardial sarkoplasmatisk retikulum ca2 + opptak, som hovedsakelig er uttalt ved lavt, noe som resulterer i en generell økning I affiniteten Til ca2+ pumpen For Ca2+.45 på grunnlag av disse observasjonene ble det først antatt at fosforylert fosfolamban fungerer som en stimulator av det kardiale sarkoplasmatiske retikulum Ca2+-ATPASE (SERCA2) enzymet. På slutten av 1980-tallet skjedde imidlertid et betydelig gjennombrudd som viste at defosforylert fosfolamban faktisk er en inhibitor av hjertesarkoplasmatisk retikulum Ca2 + – transport For Ca2+, og at fosforylering lindrer denne hemmende effekten, noe som gir utseendet av fosforyleringsinducert stimulering.6 dette funnet,sammen med identifikasjonen av en kardial sarkoplasmatisk retikulumassosiert proteinfosfatase som kan defosforylatfosfolamban, 7 har ført til vår nåværende forståelse av fosfolamban som en reversibel hemmer av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2 + ATPase-aktivitet.

Fosfolamban fosforyleres også in situ under β-adrenerg stimulering. Studier i intakte bankende hjerter eller isolerte hjerte myocytter har vist at både serin 16 og treonin 17 i fosfolamban blir fosforylert under isoproterenolstimulering.89 Fosforylering av fosfolamban og de ledsagende økningene i kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2 + opptaksrater ble foreslått å være i det minste delvis ansvarlig for de stimulerende effektene av β-agonister i pattedyrhjertet.

Strukturelle Egenskaper Av Phosfolamban

strukturen av phosfolamban er for tiden ikke kjent, men basert på aminosyresekvensen har flere modeller blitt foreslått. Det er generelt akseptert at det er to store domener: et hydrofilt domene (AA 1-30, som indikerer aminosyrerester 1 til 30), som inneholder de tre fosforyleringsstedene, og et hydrofobt domene (AA 31-52), som er forankret i kardial sarkoplasmatisk retikulummembran. En del av det hydrofile domenet har blitt foreslått å være i en spiralformet konfigurasjon, og fosforylering av fosfolamban kan slappe av eller forstyrre denne strukturelle konfigurasjonen.10 Bevis fra flere laboratorier indikerte betydningen av det hydrofile domenet for å formidle regulatoriske effekter av phosfolamban på hjertesarkoplasmatisk retikulum Ca2+ pumpe.6111213 FAKTISK HAR AA 2-18 i phosfolamban blitt foreslått å samhandle MED AA 336-412 og 467-762 I SERCA2 for funksjonell modifikasjon.14

det hydrofobe domenet til phosfolamban har også blitt foreslått å ha en spiralformet struktur. Det er for tiden ingen klare bevis for at dette domenet interagerer med hjertesarkoplasmatisk retikulum Ca2 + pumpe, selv om flere studier har antydet at den hydrofobe delen av phosfolamban også er viktig for å formidle regulatoriske effekter.1215 Cysteinrester i det α-spiralformede transmembran-domenet gir ikke-kovalent interaksjon mellom monomere former og bidrar til stabilisering av en pentamerisk struktur for fosfolamban.16 Analyse av phosfolamban pentamers indikerte at pentamer dannelse var at av en venstrehendt kveilet spiral spiral bunt, med en sylindrisk ion pore.17 Nyere bevis viste at en leucin glidelås stabiliserer phosfolamban pentameric association og danner en sentral ion pore, 18 som kan tillate Ca2 + – selektiv ion overføring.19 Det er imidlertid foreløpig ikke klart om pentamerisk montering er avgjørende for funksjonell regulering Av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2 + ATPase. Ekspresjonsstudier i cellefrie systemer har indikert at de monomere og pentamere former for fosfolamban er like effektive for å formidle regulatoriske effekter På ca2 + pumpen.14

En annen teori om fosfolamban-Ca2+- atpase-interaksjon foreslo en dimerisk forening Av Ca2 + – pumpeproteinene rundt en fosfolambanpentamer.20 denne modellen, basert på tidsoppløst fosforescensanisotropi, beskrev en fortrinnsrett interaksjon Mellom Ca2 + – fri pumpe og defosforylert fosfolamban. Fosfolamban-fosforylering destabiliserte interaksjonen og resulterte i økt rotasjonsmobilitet Av Ca2+ – Atpasen i kardial sarkoplasmatisk retikulummembran.20

Regulering Av Basal Myokardial Kontraktilitet Ved Phosfolamban

phosfolambans rolle i reguleringen av basal myokardial kontraktilitet har nylig blitt belyst gjennom utvikling av en phosfolamban-mangelfull mus.21 disse musene, opprettet ved hjelp av genmålrettingsmetodikk i murine embryonale stamceller, viste hyperdynamisk hjertefunksjon, inkludert økt systolisk funksjon, økte nivåer av venstre ventrikulær avslapping, 21 og forbedret ventrikulær fylling.22 Fosfolamban-mangelfulle hjerter ikke bare avslappet raskere enn vill-type hjerter, men også utstilt forbedrede inotrope parametere, inkludert økt forekomst av trykkutvikling, som ble vurdert i arbeidsutførende preparations21 og in vivo, ved hjelp av ekkokardiografiske analyser.22 disse funnene ble underbygget av in vitro-analyser av isolerte ventrikulære kardiomyocytter fra fosfolamban-mangelfulle hjerter, som også viste forbedring av relengthening, shortening Og Ca2+ kinetikk.23 de forbedrede kontraktile parametrene reflekterte subcellulære endringer på kardial sarkoplasmatisk retikulumnivå. Affiniteten Til ca2 + – pumpen for Ca2+ var signifikant økt, og dette var forbundet med økt intraluminal hjerte sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ innhold i fosfolamban-mangelfulle hjerter sammenlignet med vill-type hjerter.21

den funksjonelle betydningen av fosfolamban i reguleringen av hjertekontraktilitet er ytterligere underbygget i studier av fosfolamban heterozygote mus, som bare inneholder ett fosfolamban-målrettet allel.24 hjertene til disse musene uttrykker 40% av fosfolamban-nivåene som er tilstede i villmushjerter, og dette reduserte fosfolamban-uttrykket er forbundet med økning i affiniteten til det kardiale sarkoplasmatiske retikulum Ca2+ transportsystemet For Ca2+ og økning i kontraktile parametere. Det er interessant å merke seg at når nivåene av fosfolamban i villtype, fosfolamban-heterozygot og fosfolamban-mangelfulle hjerter ble plottet mot sammentrekningsratene og avslapningen for disse hjerter, var det en nær lineær korrelasjon observert (Fig 1), noe som tyder på en fremtredende rolle for fosfolamban i reguleringen av de basale kontraktile parametrene i pattedyrhjertet. Videre,siden nivåene av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ ATPase ikke ble påvirket i disse genetisk endrede hjerter, indikerer 25 disse dataene at endringer i fosfolamban-nivåer, som kan gjenspeile endringer i den relative støkiometri av fosfolamban til kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ Atpase, er forbundet med parallelle endringer i hjertekontraktile parametere. Funksjonell støkiometri av fosfolamban til kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ ATPase er imidlertid ikke kjent for øyeblikket. In vitro-studier har rapportert verdier som varierer mellom 1: 5 og 5:1 for fosfolamban / SERCA2. In vivo studier ved bruk av transgene mus, som overuttrykker fosfolamban spesifikt i hjertet, foreslo at» funksjonell støkiometri » av fosfolamban / SERCA2 er mindre enn 1: 1 i native hjerte sarkoplasmatiske retikulummembraner.26 fosfolambans proteinnivåer i hjerter fra disse transgene musene var todelt høyere sammenlignet med villtype hjerter, og det økte fosfolamban-uttrykket resulterte i økt hemming Av Ca2 + – ATPase-affiniteten For Ca2+, uten noen effekt på vmax av dette enzymet.26 videre, Når de relative nivåer av phosfolamban til hjerte sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ ATPase ble plottet mot EC50 verdier Av Ca2+-ATPase For Ca2+ i phosfolamban overexpression, wild-type, phosfolamban-heterozygot, og phosfolamban-mangelfull hjerter, det var en nær lineær korrelasjon observert (Fig 2), noe som indikerer at overuttrykt phosfolamban i transgene hjerter var funksjonelt koblet Til Ca2 + – ATPase. Den reduserte affiniteten Til Ca2 + – Atpasen For Ca2 + i fosfolambans overekspresjonshjerter var assosiert med reduksjon i kontraktile parametere og depresjon Av Ca2 + transienter i isolerte hjertemyocytter sammenlignet med myocytter fra villtype hjerter.26 Ekkokardiografiske analyser av hjerter fra disse transgene musene viste signifikant undertrykt fraksjonell forkortelse og omkretsforkortelse sammenlignet med hjerter fra villtype mus.26 Samlet sett indikerer disse studiene i genetisk endrede mus at fosfolamban er en potent repressor av både kontraksjons-og avslapningsparametere i pattedyrhjertet.

Fosfolambans Rolle i myokardial β-Adrenerg Respons

Studier i isolerte bankende hjerter og hjertemyocytter har vist at katekolaminadministrasjon resulterer i fosforylering av fosfolamban i hjertesarkoplasmatisk retikulum, fosfolemman i sarkolemmale membraner og troponin i-og C-protein i myofibriller. Frekvensen av fosforylerings – /defosforyleringsreaksjoner på fosfolamban synes imidlertid å være raskere enn for de andre fosfoproteiner, og fosfolamban er foreslått å være en fremtredende mediator for den adrenerge responsen i pattedyrhjerte. Fosforylering av fosfolamban, som respons på økning i cAMP-nivåer ved administrering av ③ – agonist, er ledsaget av økt aktivitet i det kardiale sarkoplasmatiske retikulum Ca2 + transportsystemet og økt forekomst av hjerteavslapping.272829 den økte frekvensen Av Ca2 + opptak fører til økte kardiale sarkoplasmatiske retikulum Ca2+ sekvestrasjonsnivåer, som er tilgjengelige for påfølgende sammentrekninger, noe som fører til økt kontraktil kraft. Fosfolamban fosforyleres imidlertid ikke bare av cAMP-avhengig proteinkinase på serin 16, men Også Av Ca2+-kalmodulinproteinkinase på treonin 17,89, og det relative bidraget av hver fosforylering i de inotrope og lusitropiske effektene av β-agonister er foreløpig ikke kjent.

phosfolambans funksjonelle rolle i den adrenerge signalveien er nylig belyst ved hjelp av den fosfolamban-mangelfulle musen. In vitro-studier på isolerte myocytter og hjertepreparater fra disse musene indikerte signifikant demping av de inotrope og lusitropiske effektene av isoproterenol sammenlignet med preparater av villtype.2123 videre viste in vivo-studier ved bruk av ekkokardiografiske analyser av fosfolamban-ablerte hjerter at de adrenerge stimulerende effektene også ble svekket hos det intakte dyret.22 selv om fosfolamban Ikke er det eneste proteinet som er involvert i transduksjon av hjerte-adrenerg signalering, indikerer det eksperimentelle beviset til dags dato at det er en stor. Funksjonen av phosfolamban under katekolaminstimulering av hjertet antyder en rolle for dette proteinet som en intern «bremsemekanisme», som muliggjør rask myokardreaksjon, slik at når adrenalin frigjøres ved en» kamp eller fly » – situasjon, blir phosfolamban «brems» lindret, noe som muliggjør rask økning i hjertekontraksjon og avslapping.

Regulering Av Fosfolambanuttrykk

Fosfolamban er produktet av et enkelt gen, og Det har blitt klonet fra flere arter, inkludert gris, kylling, mus og menneske. Det er > 96% homologi mellom kodende regioner av fosfolamban-genet blant disse artene, og det har ikke vært påvist isoformer av fosfolamban til dags dato.30 phosfolamban-genet har blitt kartlagt til humant kromosom 6.31 Studier i mus har vist at med hensyn til sirkulasjonssystemet er fosfolamban differensielt uttrykt, alt fra høye ekspresjonsnivåer i ventrikulær muskel, til mellomliggende nivåer i atrielle og pulmonale myokardmuskler og til lave, men funksjonelt signifikante nivåer av uttrykk i glatt muskel i aorta. Differensielle nivåer av fosfolambanuttrykk i ventrikulære og atrielle rom syntes å korrelere med forskjeller i kontraktile parametere av disse musklene.32

Phosfolamban-uttrykk har også vist seg å være regulert under utvikling og aldring. Økning i fosfolambanuttrykk i løpet av hjerteutviklingen har blitt observert hos mus, kylling, rotte og kanin.31323334 videre har reduksjoner i fosfolamban fosforylering i det aldrende rotthjertet blitt foreslått å være assosiert med reduserte kontraktile responser av disse hjerter til katekolaminstimulering.33

Myocardial phosfolamban uttrykk har også vist seg å være regulert av skjoldbrusk status i både rotte og kanin.3435 under hypotyreose ble phosfolamban mRNA-nivåene ikke endret i kaninatrium og ventrikel, mens phosfolamban-proteinnivåene ble funnet å øke i rottehjerter. Disse forhøyede nivåene av fosfolamban i rottehjerte var assosiert med redusert forekomst av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2 + opptak, forenlig med økt hemming av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ pumpe, og redusert kontraktilitet.34 Motsatte regulatoriske effekter ble observert for fosfolambanuttrykk under hypertyreose.3435 Hypertyreose var assosiert med reduserte nivåer av phosfolamban mRNA i kanin atria og ventrikler og reduserte nivåer av phosfolamban protein i rotte hjerter. Nedgangen i fosfolamban-nivåer ble reflektert av økt forekomst av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2 + opptak, i samsvar med disinhibition Av Ca2 + – pumpen og forbedring av kontraktile parametere.Nylige undersøkelser av endringer i genuttrykk, som oppstår under hjertesvikt, indikerte at endringer i det relative forholdet mellom fosfolamban og Sr Ca2+ ATPase kan være et kjennetegn på denne sykdommen.363738 det er imidlertid noe avvik i litteraturen om hvordan fosfolambanuttrykk endres under myokardfeil. Noen studier utført i sviktende menneskelige hjerter har vist reduksjoner i phosfolamban mRNA37 eller phosfolamban protein, 363738 mens andre studier observert ingen tilsynelatende endringer i phosfolamban nivåer av sviktende menneskelige hjerter.39404142 Selv om det fortsatt er kontrovers med hensyn til fosfolambanendringer under hjertesvikt, er det klart at intracellulære endringer, som er forbundet med undertrykkelse av hjertekontraktilitet, tyder på en rolle av fosfolamban i sykdommens etiologi.

Sammendrag

vår forståelse av phosfolambans rolle i hjertefysiologi har utviklet seg de siste to tiårene til det punktet hvor dette proteinet nå forstås å være en kritisk undertrykker av myokardial kontraktilitet. Phosfolamban, gjennom sin hemmende effekt på affiniteten av hjerte sarcoplasmic retikulum ca2+ pumpe For Ca2+, undertrykker både frekvensen av avslapning og sammentrekning i pattedyr hjerte. Disse hemmende effektene kan lindres gjennom (1) fosfolamban–fosforylering, (2) nedregulering av fosfolamban-genuttrykk og (3) forstyrrelse av fosfolamban-Ca2+ – ATPase-interaksjonen. Dermed kan genetiske tilnærminger og farmakologiske inngrep, designet for å lindre fosfolamban-hemmende virkning På hjertesarkoplasmatisk retikulum Ca2+ pumpe og myokardavslapping, vise seg å være verdifulle for å reversere effekten av flere sykdommer i pattedyrhjertet. Slike intervensjoner kan være utformet for å hemme fosfolamban-fosfatasen, stabilisere fosforylert tilstand av fosfolamban, avbryte fosfolamban-Ca2 + – ATPase-interaksjonen, redusere fosfolamban-transkripsjon eller forstyrre fosfolamban-mrna-stabiliteten. Utvikling av slike terapeutiske strategier for å målrette phosfolamban vil være et viktig fremtidig mål for klinisk forbedring av kontraktilitet i det sviktende hjertet.

Fotnoter

• 1 Tada M, Kirchberger MA, Repke DI, Katz AM. Stimulering av kalsium transport i hjerte sarcoplasmic retikulum av adenosin 3′:5′ – monofosfat-avhengig proteinkinase. J Biol Chem.1974; 249:6174-6180.MedlineGoogle Scholar
• 2 Simmerman HK, Collins JH, Theibert JL, Wegener AD, Jones LR. Sekvensanalyse av fosfolamban: identifisering av fosforyleringssteder og to store strukturelle domener. J Biol Chem.1986; 261:13333-13341.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 3 Raeymaekers L, Hofmann F, Casteels R. Syklisk gmp-avhengig proteinkinase fosforylerer fosfolamban i isolert sarkoplasmatisk retikulum fra hjerte og glatt muskulatur. Biochem J. 1988; 252:269-273.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 4 Hicks MJ, Shigekawa M, Katz AM. Mekanisme ved hvilken syklisk adenosin 3’5′ – monofosfatavhengig proteinkinase stimulerer kalsiumtransport i hjerte sarkoplasmatisk retikulum. Circ Res. 1979; 44:384-391.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 5 Kranier F.eks. Regulering Av Ca2 + transport ved syklisk 3′, 5 ‘ – AMP-avhengig og kalsium-kalmodulinavhengig fosforylering av hjerte sarkoplasmatisk retikulum. Biochim Biophys Acta. 1985:844:193-199.Google Scholar
• 6 Kim HW, Steenaart NA, Ferguson DG, Kranias F.eks. Funksjonell rekonstituering Av kardial sarkoplasmatisk retikulum Ca2+ – ATPase med fosfolamban i fosfolipidblærer. J Biol Chem.1990; 265:1702-1709.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 7 Kranier F.eks. Regulering av kalsiumtransport ved proteinfosfataseaktivitet assosiert med hjerte sarkoplasmatisk retikulum. J Biol Chem.1985; 260:11006-11010.8 Wegener AD, Simmerman HK, Lindemann JP, Jones LR. Fosfolambanfosforylering i intakte ventrikler: fosforylering av serin 16 og treonin 17 som respons på beta-adrenerg stimulering. J Biol Chem.1989; 264:11468-11474.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 9 Talosi L, Edes I, Kranias F.EKS. Intracellulære mekanismer som medierer reversering av beta-adrenerg stimulering i intakte bankende hjerter. Er J Physiol.1993; 264: H791-H797.MedlineGoogle Scholar
• 10 Mortishire-Smith RJ, Pitzenberger SM, Burke CJ, Middaugh CR, Garsky VM, Johnson RG. Løsningsstruktur av det cytoplasmatiske domenet til fosfolamban: fosforylering fører til lokal forstyrrelse i sekundær struktur. Biokjemisk.1995; 34:7603-7613.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 11 Hughes G, East JM, Lee AG. Det hydrofile domenet til fosfolamban hemmer Ca2 + – transporttrinnet Til Ca2 + – Atpasen. Biochem J. 1994; 303:511-516.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 12 Sasaki T, Inui M, Kimura Y, Kuzuya T, Tada M. Molekylær mekanisme for regulering Av Ca2+ – pumpe ATPase av phosfolamban i hjerte sarkoplasmatisk retikulum: effekter av syntetiske phosfolamban peptider På Ca2 + – pumpe ATPase. J Biol Chem.1992; 267:1674-1679.MedlineGoogle Scholar
• 13 Suzuki T, Wang JH. Stimulering Av oksekardial sacroplasmic retikulum Ca2+ pumpe og blokkering av fosfolamban fosforylering og defosforylering av et fosfolamban monoklonalt antistoff. J Biol Chem.1986; 261:7018-7023.MedlineGoogle Scholar
• 14 Toyofuku T, Kurzydlowski K, Tada M, MacLennan D. Aminosyrer Glu2 Til Ile18 i det cytoplasmatiske domenet til phosfolamban er avgjørende for funksjonell tilknytning Til ca2+-ATPase av sarkoplasmatisk retikulum. J Biol Chem.1994; 269:3088-3094.MedlineGoogle Scholar
• 15 Jones LR, Felt LJ. Rester 2-25 av fosfolamban er utilstrekkelig til å hemme Ca2 + transport ATPase av hjerte sarkoplasmatisk retikulum. J Biol Chem.1993; 268:11486-11488.MedlineGoogle Scholar
• 16 Wegener AD, Simmerman HK, Liepnieks J, Jones LR. Proteolytisk spaltning av phosfolamban renset fra canine cardiac sarcoplasmic retikulum vesikler: generering av en lavoppløsningsmodell av phosfolamban struktur. J Biol Chem.1986; 261:5154-5159.MedlineGoogle Scholar
• 17 Arkin DET, Adams PD, MacKenzie KR, Lemmon MA, Brunger AT, Engelman DM. Strukturell organisering av de pentamere transmembrane alfa-helikser av phosfolamban, en kardial ionkanal. EMBO J. 1994; 13: 4757-4764.18 Simmerman HKB, Kobayashi YM, Autry JM, Jones LR. En leucin glidelås stabiliserer det pentamere membrandomenet til phosfolamban og danner en spiralformet porestruktur. J Biol Chem.1996; 271:5941-5946.19 Kovacs RJ, Nelson MT, Simmerman HKB, Jones LR. Phosfolamban danner Ca2+ – selektive kanaler i lipid bilayers. J Biol Chem.1988; 263:18364-18368.MedlineGoogle Scholar
• 20 Voss J, Jones LR, Thomas dd. Den fysiske mekanismen for kalsiumpumperegulering i hjertet. Biophys J. 1994; 67: 190-196.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 21 Luo W, Grupp IL, Harrer J, Ponniah S, Grupp G, Duffy JJ, Doetschman T, Kranias F.eks. Målrettet ablasjon av fosfolamban-genet er forbundet med markert forbedret myokardial kontraktilitet og tap av β-agoniststimulering. Circ Res. 1994; 75:401-409.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 22 Hoit BD, Khoury SF, Kranias F. eks, Ball N, Walsh RA. In vivo ekkokardiografisk påvisning av forbedret venstre ventrikulær funksjon i genmålrettede mus med fosfolambanmangel. Circ Res. 1995; 77: 632-637.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 23 Norsk BM, Stojanovic MO, Luo W, Kranias EG, Solaro RJ. Effekt av ablation av phosfolamban på dynamikk av kardial myocyttkontraksjon og intracellulær kalsium under basale forhold og under β-adrenerg stimulering. Er J Physiol.1996; 271:391-397.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 24 Luo W, Wolska BM, Grupp IL, Harrer JM, Haghighi K, Ferguson DG, Slack JP, Grupp G, Doetschman T, Solaro RJ, Kranias F.eks. Phosfolamban gendoseringseffekter i pattedyrhjertet. Circ Res. 1996; 78: 839-847.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 25 Chu G, Luo W, Matlib MA, Søt Vi, Ferguson DG, Boivin GP, Slack JP, Moravec CS, Grupp IL, Kranias F.eks. Kompenserende mekanismer i phosfolamban knock-out mus hjerter. Biophys J. 1996; 70: A56. Abstrakt.Google Scholar
• 26 J. K., Ponniah S, Harrer J, Hoit B, Dorn GW, Walsh RA, Kranias F.eks. Cardiac-specific overexpression of phospholamban alters calcium kinetics and resultant cardiomyocyte mechanics in transgenic mice. J Clin Invest.1996; 97:533-539.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 27 Lindemann JP, Jones LR, Hathaway DR, Henry BG, Watanabe AM. β-Adrenergic stimulation of phospholamban phosphorylation and Ca2+-ATPase activity in guinea pig ventricles. J Biol Chem.1983; 258:464-471.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 28 Mundina de Weilenmann C, Vittone L, deCingolani G, Mattiazi A. Dissociation between contraction and relaxation: the possible role of phospholamban phosphorylation. Basic Res Cardiol.1987; 82:507-516.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 29 Garvey JL, Kranias EG, Solaro RJ. Phosphorylation of C-protein, troponin I and phospholamban in isolated rabbit hearts. Biochem J.1988; 249:709-714.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 30 Ganim JR, Luo W, Ponniah S, Grupp IL, Kim HW, Ferguson DG, Kadambi V, Neumann JC, Doetschman T, Kranias EG. Mouse phospholamban gene expression during development in vivo and in vitro. Circ Res.1992; 71:1021-1030.31 Fujii J, Zarain-Herzberg A, Willard HF, Tada M, MacLennan DH. Struktur av kaninfosfolamban-genet, kloning av humant cDNA og tildeling av genet til kromosom 6. J Biol Chem.1991; 266:11669-11675.MedlineGoogle Scholar
• 32 Koss KL, Ponniah S, Jones WK, Grupp IL, Kranias F.eks. Differensial phosfolamban genuttrykk i murine hjerte rom: molekylære og fysiologiske analyser. Circ Res. 1995; 77:342-353.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 33 Jiang MT, MOFFAT MP, Narayanan N. Age-related alterations in the phosphorylation of sarcoplasmic reticulum and myofibrillar proteins and diminished contractile response to isoproterenol in intact rat ventricle. Circ Res.1993; 72:102-111.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 34 Kiss E, Jakab G, Kranias EG, Edes I. Thyroid hormone–induced alterations in phospholamban protein expression: regulatory effects on sarcoplasmic reticulum Ca2+-transport and myocardial relaxation. Circ Res.1994; 75:245-251.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 35 Arai M, Otsu K, MacLennan DH, Alpert NR, Periasamy M. Effekt av skjoldbruskhormon på uttrykket av mRNA som koder for sarkoplasmatiske retikulumproteiner. Circ Res. 1991; 69: 266-276.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 36 Arai M, Alpert NR, MacLennan DH, Barton P, Periasamy M. Endringer i sarcoplasmic retikulum genuttrykk i human hjertesvikt: en mulig mekanisme for endringer i systoliske og diastoliske egenskaper av sviktende myokard. Circ Res. 1993; 72:463-469.37 Feldman AM, Ray PE, Silan CM, Mercer JA, Minobe W, Bristow Mr. Selektiv genuttrykk i sviktende menneskelige hjerte: kvantifisering av steady-state nivåer av messenger RNA i endomyokardbiopsier ved bruk av polymerasekjedereaksjonen. Sirkulasjon.1991; 83:1866-1872.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 38 Meyer M, Schillinger W, Pieske B, Holubarsch C, Heilmann C, Posival H, Kuwajima G, Mikoshiba K, Just H, Hasenfuss g. Endringer av sarkoplasmatiske retikulumproteiner ved sviktende human dilatert kardiomyopati. Sirkulasjon.1995; 92:778-784.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 39 Movsesian MA, Karimi M, Grønn K, Jones LR. Ca2+ transporting ATPase, phospholamban, and calsequestrin levels in nonfailing and failing human myocardium. Circulation.1994; 90:653-657.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 40 Linck B, Boknik P, Schenhagen T, Muller FU, Neumann J, Nose M, Jones LR, Schmitz W, Scholtz H. Messenger RNA expression and immunologic quantification of phospholamban and SR Ca2+-ATPase in failing and nonfailing human hearts. Cardiovasc Res.1996; 31:625-632.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 41 Böhm M, Reiger B, Schwinger RH, Erdmann E. cAMP-konsentrasjoner, cAMP-avhengig proteinkinaseaktivitet og fosfolamban i ikke-sviktende og sviktende myokard. Cardiovasc Res. 1994; 28:1713-1719.CrossrefMedlineGoogle Scholar
• 42 Schwinger RHG, Bö M, Schmidt U, Karczewski P, Bavendiek U, Flesch M, Krause E-G, Erdmann e. Uendret proteinnivå AV SERCA II OG phosfolamban, men redusert Ca2+ opptak og Ca2+-ATPase aktivitet av hjerte sarkoplasmatisk retikulum fra pasienter med dilatert kardiomyopati sammenlignet med pasienter med nonfailing hjerter. Sirkulasjon.1995; 92:3220-3228.