i løpet av de siste 24 årene har forskningsmiljøet for bein og mineralmetabolisme (Og National Institutes Of Health og mange andre nasjonale og internasjonale finansieringsorganer som støtter det) viet mye intellektuell energi og ressurser til noen provoserende, noen ganger kontroversielle ideer om osteocalcin (OCN). OCN ER et 46 aminosyreprotein som produseres og utskilles nesten utelukkende av osteoblaster, terminalt differensierte celler som er ansvarlige for syntese og mineralisering av benmatriks under utvikling av skjelettet og periodisk regenerering gjennom livet. Osteoblaster stammer fra mesenkymale progenitorer og er kortvarige celler som stadig erstattes, avhengig av etterspørselen etter beindannelse på et bestemt sted og tidspunkt . OCN utskilt av osteoblaster inneholder tre γ-karboksyglutaminsyrerester som gir høy affinitet til benhydroksyapatittmatriksen. Men når bein resorberes av osteoklaster, en makrofag-avledet celletype, forårsaker den sure pH i resorpsjonskammeret at karboksylgruppene på OCN fjernes, og dekarboksylert OCN frigjøres i sirkulasjon. Sirkulerende nivåer av dekarboksylert OCN er derfor avhengig av hastigheten på beinomsetning, også kjent som remodeling.Opprinnelig tenkt å fungere utelukkende i bein, har et mer ekspansivt syn på dekarboksylert OCN som et endokrine hormon utviklet seg, i stor grad gjennom Arbeid Av Gerard Karsenty og kolleger, og begynner med beskrivelsen av EN OCN knockout-mus for 24 år siden . SOM et hormon HAR OCN blitt foreslått å virke på flere endeorganer og vev, inkludert bukspyttkjertelen, leveren, fettcellene, muskelen, mannlige gonader og hjernen for å regulere funksjoner som spenner fra benmasseakkumulering til kroppsvekt, adiposity, glukose og energi metabolisme, mannlig fruktbarhet, hjernens utvikling og kognisjon . DENNE ideen—AT OCN er et endokrine hormon med pleiotrope effekter – er mye sitert i lærebøker og oversiktsartikler og har gitt begrunnelsen for mange menneskelige studier om forholdet MELLOM OCN og diabetes eller fedme.

det har imidlertid vært flere åpenbare mangler i «OCN er et endokrine hormon» – ideen. Antall osteoblaster (og dermed sirkulerende nivåer av dekarboksylert OCN) endres uforgjengelig gjennom livet som følge av fysiologiske, adaptive eller patologiske endringer i selve beinet som kan være akutte eller kroniske, systemiske eller lokaliserte, og reversible eller irreversible, uten endringer i de antatte ekstraskeletalmålene for dekarboksylert OCN. Examples are skeletal development, growth, adaptation of the skeleton to mechanical forces, fracture healing, changing calcium needs, stress, menstrual cycle, pregnancy, lactation, menopause, aging, hyperparathyroidism or hypoparathyroidism, hyperthyroidism, hypercortisolemia, Paget’s disease, bone tumors, etc. Tilsvarende medisiner-godkjent etter omfattende studier med tusenvis av fag og senere brukt av millioner for behandling av osteoporose-dramatisk redusere eller øke serum OCN nivåer uten noen effekt på glukose homeostase, testosteron produksjon, muskler, eller atferd. I tillegg har musegenmålingsstudier AV GPRC6A, som er foreslått Å være EN OCN-reseptor som modulerer pankreatisk β – celleproliferasjon, gitt motstridende resultater med hensyn til glukose og energimetabolisme . EN mulig forklaring på forskjellene mellom resultatene hos mus og de hos mennesker er AT OCN genetikk og funksjon varierer mellom mennesker og mus; mennesker har et ENKELT OCN-gen, mens hos mus er det to tilstøtende OCN-gener, Bglap Og Bglap2. Imidlertid har rotter et ENKELT OCN-gen, og rotter som bærer EN OCN nullmutasjon introdusert ved genredigering, utviser ikke fedme, insulinresistens eller glukoseintoleranse . Sortering gjennom disse tilsynelatende avvikene har vært utfordrende siden Karsenty knockout-musen ikke har vært allment tilgjengelig for bekreftende studier.DEN nåværende utgaven AV PLOS Genetics har to studier av uavhengige OCN mus knockout modeller. I Artikkelen Av Moriishi og kolleger erstattet forfatterne DNA-koding Bglap Og Bglap2 med en neo-kassett i embryonale stamceller. Ved hjelp av denne modellen undersøkte DE OCNS rolle på beindannelse og mineralisering, samt glukosemetabolisme, testosteronproduksjon og muskelmasse. DE viser at I motsetning til resultatene rapportert Av Karsenty og kolleger (som brukte en lignende genmålrettingsstrategi), SPILLER OCN ingen rolle i beindannelse (eller resorpsjon) og benmasse i østrogen-tilstrekkelig eller østrogenmangel. I stedet ER OCN uunnværlig for justering av biologiske apatittkrystallitter parallelt med kollagenfibre (Fig 1). Tap AV OCN-funksjon hadde ingen effekt på kollagenorientering, som forblir normal. Benstyrke ble imidlertid redusert i OCN-mangelfulle mus som indikerer at justering av krystallitter med kollagenfibre er en av de unnvikende determinanter av benkvalitet som sammen med benmasse bestemmer benets evne til å motstå brudd. I tillegg viser den detaljerte og gjennomtenkte studien Av Moriishi og kolleger AT OCN ikke spiller noen rolle i treningsinducert beindannelse, glukosemetabolisme, forbedring av glukosemetabolismen forårsaket av trening, testosteronsyntese, spermatogenese eller muskelmasse.

Last ned:

• PowerPoint lysbilde
• større bilde
• originalbilde

Fig 1. En 2020 oppdatering av den biologiske rollen til osteocalcin.

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1008714.g001

i artikkelen Av Diegel og kolleger brukte forfatterne CRISPR / Cas9-mediert genredigering for å slette de fleste av bglap-og bglap2-proteinkodingsområdene. De rapporterer at homozygote genredigerte mus ikke har sirkulerende OCN, men normal benmasse, samt normal blodsukker og normal mannlig fruktbarhet. I tillegg viser RNA-seq av kortikale beinprøver fra OCN-mangelfulle mus minimal forskjell fra de ikke-mutante kontrollmusene. Mutantmusene viser likevel økt benkrystallstørrelse og modning av hydroksyapatitt, i samsvar med den nevnte rapporten Fra Moriishi og kolleger, tidligere bevis fra mange andre grupper, og den generelle konsensus om AT OCN spiller en rolle i mineralisering.

Hva skal vi gjøre med de tilsynelatende avvikene mellom artiklene i dagens utgave AV PLOS Genetics, arbeidet med rotteknockout og karsentys og kollegaers tidligere arbeid? I de siste årene har irreproducibility av forskningsresultater, spesielt fra studier med prekliniske dyremodeller som kan være relevante for menneskelig biologi og sykdom, blitt en enorm bekymring for alle interessenter i forskningsbedriften, inkludert bein – og mineralforskningsmiljøet . Studiene diskutert i dette perspektivet er et godt eksempel på problemet. Genetisk bakgrunn, modifikasjonsgener og forskjeller i molekylærgenetikken til knockout-allelene forblir mulige forklaringer for avvikene, men Verken Moriishi og kolleger eller Diegel og kolleger kan forklare den slående inkongruensen mellom deres funn og De Fra Karsenty-gruppen. Det er imidlertid viktig at begge gruppene eksplisitt sier at dyrene de har konstruert, vil bli donert til distribusjonssentre og gjort offentlig tilgjengelig slik at deres funn kan bekreftes og utvides av andre interesserte etterforskere. Faktisk er betydningen av ressursdeling en av de mest verdifulle hjemmemeldingene. Jeg tror at vitenskapen er ubønnhørlig selvkorrigerende, og arbeidet i DAGENS utgave av PLOS Genetics representerer en viktig korreksjon med implikasjoner for tidligere og fremtidig arbeid på forbindelsene, eller mangelen på dem, mellom bein og resten av kroppen.