Kommentar

Staphylococcus aureus Er et allestedsnærværende humant patogen og en ledende årsak til infeksjoner over hele verden. Patogenet er i stand til å forårsake et mangfold av syndromer som varierer i alvorlighetsgrad fra vanlige hud-og bløtvevslesjoner til svært invasiv og systemisk sykdom. Den høye forekomsten av stafylokokkinfeksjon forenkles av bakteriens commensale livsstil, som ofte er forbundet med hud og fremre narer hos friske individer. S. aureus er en dominerende årsak til nosokomiale infeksjoner, som ofte forekommer hos personer med predisponerende risikofaktorer, som hemodialyse eller kirurgi. Historisk har Suksessen Til s. aureus som et humant patogen blitt påvirket av en sterk tilbøyelighet til å utvikle antibiotikaresistens, og meticillinresistent s. aureus (MRSA) er nå rangert som en ledende årsak til sykehusassosierte infeksjoner (1). Multiresistente s. aureus-stammer er endemiske på sykehus, og patogenet har utviklet mekanismer for å negere nesten alle antibiotika av klinisk verdi. Til ytterligere obfuscate S. aureus epidemiologi, en av de mest bemerkelsesverdige utviklingene i nyere bakteriell infeksjonssykdom historie var den raske fremveksten av community-associated MRSA (CA-MRSA). FØRST rapportert på 1990-tallet, oppsto CA-MRSA raskt over hele verden, og EN stamme kjent SOM USA300 er den mest omfattende årsaken til fellesskapsrelaterte bakterielle infeksjoner i Usa (2).

utsiktene for nye terapeutiske muligheter for å behandle s. aureus er forvirret av en mangel på nye klasser av antimikrobielle midler i drug discovery pipeline (3). Med tanke på forkjærlighet For S. aureus for raskt å utvikle antibiotikaresistens, er det et klart definert behov for en effektiv vaksine. Dessverre har det overveldende flertallet av forsøk på å utvikle en klinisk nyttig vaksine mislyktes (4). Mangelen på suksess skyldes i stor grad bruk av konvensjonelle strategier rettet mot å forbedre prosessen med opsonofagocytose, noe som er problematisk siden det store flertallet av voksne allerede er utstyrt med et repertoar av opsoniske antistoffer og serumkomplement. Faktisk, vaksiner består Av S. aureus overflateantigener, som jernoverflatedeterminant B (IsdB) og polysakkaridkapselantigenene CP5 OG CP8, klarte ikke å beskytte Mot s. aureus-infeksjon i henhold til resultater fra kliniske fase III-studier (5, 6). Selv om S. aureus-vaksiner utviklet for å forbedre bakterieopptaket av fagocytter har hatt begrenset nytte, er det fortsatt å avgjøre om alternative vaksinestrategier vil vise seg å være nyttige. For eksempel, S. aureus utskiller flere toksiner som kollektivt bidrar til patogenesen, og toksiner som alfa-hemolysin (Hla) er under evaluering som vaksinekandidater i tidlige kliniske studier.

For å få en forbedret forståelse av mekanismene Som s. aureus forårsaker sykdom, Falugi et al. undersøkte SpA ‘ s rolle i virulens og vertsimmununndragelse (7). Forfatterne genererte newman-stammer med sletting av spa (Δ) og mutasjoner i Antistoff Fc-og / eller f(ab’)2-bindende domener av spa (spaKK, spaAA og spaKKAA), og sammenlignet evnen til villtype og mutantstammer til å omgå og / eller endre medfødte og adaptive immunresponser hos musen (7). Forfatterne viser at (i) Fc-bindende domenet Til SpA er viktig for s. aureus overlevelse i museblod in vivo og in vitro, (ii) infeksjon eller vaksinasjon med spaKKAA-stammen fremkaller en uttalt anti-s. aureus antistoffrespons ikke til stede etter infeksjon villtype stamme, og (iii) vaksinasjon eller infeksjon med spaKKAA beskytter mus fra død forårsaket av påfølgende USA300 infeksjon. Disse SpA-medierte fenomenene var fraværende hos mus som manglet B-celler og antistoff. En viktig implikasjon av disse funnene er at spaKKAA kan brukes – i hvert fall delvis-i en vaksine tilnærming for s. aureus infeksjoner.SpA har lenge vært kjent for å binde hemmer opsonofagocytose in vitro (8), og proteinets evne til å blokkere fagocytose er avhengig av tilstedeværelsen av vertsantistoff (9). I Tillegg til Sin Fc-bindende kapasitet binder SpA Fab-regioner Av b-cellereseptoren (membranforankret IgM) (10, 11), og fungerer dermed som en b-celle superantigen som induserer programmert celledød (12) (Fig. 1). Dermed Kan SpA potensielt endre de medfødte og adaptive immunresponsene mot s. aureus. I sine opprinnelige studier Av SpA ‘ s evne til å hemme fagocytose, Dossett et al. foreslått At SpA «kan spille en rolle i patogenesen av stafylokokkinfeksjoner.» (8). Denne ideen er båret ut I Arbeidet Av Falugi og kolleger (7).

mekanismene for SpA-mediert virulens synes klare-dvs. hemming av opsonofagocytose mediert av spesifikt antistoff og hemming Av b-celleresponser som fører til produksjon av opsoniske og nøytraliserende antistoffer (Fig. 1). Selv om disse prosessene sannsynligvis bidrar til suksessen Til s. aureus som et humant patogen (Som Falugi et al. foreslå), flere andre faktorer—noen fremhevet av forfatterne—må vurderes. Først, om mennesker har beskyttende immunitet Mot S. aureus er et spørsmål som gjenstår å bli løst. Observasjonen om at en utvalgt gruppe individer bukker under for gjentatte infeksjoner gir sterk støtte til ideen om at minst noen mennesker mangler eller ikke utvikler immunitet mot S. aureus-infeksjoner. På den annen side har de fleste voksne vært utsatt For S. aureus eller andre stafylokokker, og 30% av ikke-institusjonaliserte individer er asymptomatisk kolonisert av bakterien (13), men de aller fleste unnlater å utvikle—eller aldri har hatt—alvorlige invasive s. aureus-infeksjoner. Også mange hud-og bløtvevsinfeksjoner løses uten behandling. Disse funnene synes i strid med ideen om at mennesker ikke klarer å utvikle immunitet eller mangler immunitet (som inkluderer medfødt immunitet) til s. aureus.faktisk er det medfødte immunsystemet allment ansett som det primære forsvaret mot s. aureus-infeksjoner hos mennesker. Tidligere studier har vist At S. aureus-celler (INKLUDERT USA300) opsonisert med normalt humant serum eller de som er tilstede i humant blod, bindes og / eller inntas raskt av fagocytter in vitro (14, 15). I samsvar med disse funnene rapporterte David Rogers først At s. aureus raskt fjernes fra blodbanen av kaniner av nøytrofiler, som til slutt trafikkerer patogenet til distale vev (16). Hvorvidt antistoff er nødvendig for fagocytose Av s. aureus, har også blitt stilt spørsmål i tidligere studier. For eksempel viste Tidlig Arbeid Av Shayegani og Kapral at s. aureus kan inntas av leukocytter i fravær av antistoffer under forhold som nå er kjent for å prime nøytrofiler for forbedret fagocytose (17). Spesielt, adherens primerer nøytrofiler for forbedrede funksjoner, som fagocytose, og det store flertallet av samfunnsrelaterte s. aureus-infeksjoner er de av hud og bløtvev-forhold under hvilke fagocytter er adherente. Selv om spesifikke antistaphylococcal antistoffer kan fremme fagocytose in vitro og i museinfeksjonsmodeller, gjenstår den relative betydningen av slike antistoffer for å beskytte mennesker mot infeksjon å bli bestemt.

Til tross for disse advarslene, Arbeidet Av Falugi et al. (7), kombinert med tidligere studier av samme gruppe (18), representerer et betydelig skritt fremover i vår innsats for å designe en stafylokokkvaksine. SpA har blitt ansett Som Et S. aureus virulensmolekyl i flere tiår, men anvendelsen av ikke-toksigenisk SpA som et vaksineantigen er en nyskapende og forfriskende tilnærming. Et av de langvarige problemene Med s. aureus vaksiner og vaksineantigener er at beskyttelse kan genereres hos mus, men slik beskyttelse har ikke klart å oversette til mennesker. Således, hvis beskyttelsen generert i mus kan oversettes til mennesker, har denne tilnærmingen enormt potensial for suksess.