KLINISK FARMAKOLOGI

Virkningsmekanisme

Rifapentin, et cyklopentyl rifamycin, er et antimykobakterielt middel .

Farmakokinetikk

når orale doser AV PRIFTIN ble administrert en gang daglig eller en gang hver 72. time til friske frivillige i 10 dager, var auc for ENKELTDOSE (0-∞) av rifapentin lik Verdiene For Steady-state AUCss (0-24t) eller AUCss (0-72t), noe som tyder på ingen signifikant autoinduksjonseffekt på steady-state farmakokinetikken til rifapentin. Steady state ble oppnådd ved dag 10 etter daglig administrasjon av PRIFTIN 600 mg. Ingen plasmaakkumulering av rifapentin og 25desacetyl rifapentin (aktiv metabolitt) forventes etter en ukentlig administrering AV PRIFTIN.

de farmakokinetiske parametrene for rifapentin og 25-desacetyl rifapentin på dag 10 etter oral administrering av 600 mg PRIFTIN hver 72. time til friske frivillige er beskrevet i Tabell 5.Tabell 5: Farmakokinetikk Og Rifapentin og 25-Desacetyl Rifapentin hos Friske Frivillige.

de farmakokinetiske parametrene for rifapentin og 25-desacetyl rifapentin etter oral enkeltdose administrasjon av 900 mg PRIFTIN i kombinasjon med 900 mg isoniazid under måltider er beskrevet i Tabell 6.Tabell 6: Gjennomsnittlige farmakokinetiske parametre for sd FOR Rifapentin og 25-Desacetyl Rifapentin hos Friske Frivillige Når PRIFTIN Administreres Samtidig Med Isoniazid Under Måltider (N=16).

Absorpsjon

absolutt biotilgjengelighet av PRIFTIN er ikke fastslått. Den relative biotilgjengeligheten (med mikstur som referanse) av PRIFTIN etter en enkeltdose på 600 mg til friske voksne frivillige var 70%. Maksimal konsentrasjon ble oppnådd fra 5 timer til 6 timer etter administrering av 600 mg priftindosen.

administrasjon AV priftin sammen med et fettrikt måltid økte rifapentins Cmax og AUC med 40% til 50% sammenlignet med det som ble observert når PRIFTIN ble administrert under fastende forhold.

administrering AV priftin (900 mg enkeltdose) og isoniazid (900 mg enkeltdose) med frokost med lite fett, høyt karbohydrat, førte til henholdsvis 47% og 51% økning i rifapentin Cmax og AUC. I motsetning til dette reduserte inntaket av det samme måltidet Cmax og AUC for Isoniazid med henholdsvis 46% og 23%.

Distribusjon

i en farmakokinetisk populasjonsanalyse hos 351 tuberkulosepasienter som fikk 600 mg PRIFTIN i kombinasjon med isoniazid, pyrazinamid og etambutol, var det estimerte tilsynelatende distribusjonsvolumet 70,2 ± 9,1 L. Hos friske frivillige var rifapentin og 25-desacetyl rifapentin henholdsvis 97,7% og 93,2% bundet til plasmaproteiner. Rifapentin var hovedsakelig bundet til albumin. Tilsvarende grad av proteinbinding ble observert hos friske frivillige, asymptomatiske HIV-infiserte forsøkspersoner og personer med nedsatt leverfunksjon.

Metabolisme / Utskillelse

etter en oral enkeltdose på 600 mg radiomerket rifapentin til friske frivillige (n=4) ble 87% av DET totale 14c rifapentin gjenfunnet i urin (17%) og feces (70%). Mer enn 80% av den totale 14c rifapentindosen ble utskilt fra kroppen innen 7 dager. Rifapentin ble hydrolysert av et esteraseenzym for å danne et mikrobiologisk aktivt 25-desacetyl rifapentin. Rifapentin og 25-desacetyl rifapentin utgjorde 99% av den totale radioaktiviteten i plasma. Auc i Plasma (0 -∞) og cmax for 25-desacetyl rifapentinmetabolitten var henholdsvis en halv og en tredjedel av rifapentinmetabolitten. Basert på relative in vitro-aktiviteter og AUC(0∞) verdier, bidrar rifapentin og 25-desacetyl rifapentin potensielt til henholdsvis 62% og 38% av den kliniske aktiviteten mot m. tuberculosis.

Spesifikke Populasjoner

Kjønn: I en populasjonsfarmakokinetisk analyse av sparsomme blodprøver fra 351 tuberkulosepasienter som fikk 600 mg PRIFTIN i kombinasjon med isoniazid, pyrazinamid og etambutol, var estimert tilsynelatende oral clearance AV PRIFTIN for menn og kvinner henholdsvis 2,51 ± 0,14 L/time og 1,69 ± 0,41 l/time. Den kliniske signifikansen av forskjellen i estimert tilsynelatende oral clearance er ikke kjent.Eldre: etter oral administrering av en enkeltdose PÅ 600 mg priftin til eldre (65 år og eldre) friske frivillige menn (n=14), var farmakokinetikken til rifapentin og 25-desacetylmetabolitten lik den som ble observert for unge (18 til 45 år) friske frivillige menn (n=20).

Pediatrisk: I en farmakokinetisk studie hos pediatriske pasienter (alder 2 til 12 år) ble en oral enkeltdose PÅ 150 mg PRIFTIN gitt til de som veide mindre enn 30 kg (n=11) og en oral enkeltdose på 300 mg ble gitt til de som veide større enn 30 kg (n=12). Gjennomsnittsestimatene FOR AUC og Cmax var omtrent 30% til 50% lavere hos disse pediatriske pasientene enn hos friske voksne som fikk orale enkeltdoser på 600 mg og 900 mg.

en studie sammenlignet farmakokinetikken til rifapentin hos pediatriske pasienter (alder 2 år til 11 år) med latent tuberkuloseinfeksjon (n=80) som fikk priftin en gang i uken basert på vekt (15 mg/kg-30 mg / kg, opp til maksimalt 900 mg, Se Tabell 1) med farmakokinetikken til voksne (n=77) som fikk PRIFTIN 900 mg en gang i uken. Barn som ikke kunne svelge hele tabletter ble administrert knuste tabletter blandet i myk mat. Generelt var den geometriske gjennomsnittlige AUC for rifapentin i denne aldersgruppen 31% høyere sammenlignet med voksne pasienter som fikk 900 mg PRIFTIN en gang i uken (720 versus 551 mikrogram*time/mL). Geometrisk gjennomsnittlig auc for rifapentin var 60% høyere hos barn som fikk hele tabletter (884 versus 551 mikrog*t/mL) og 19% høyere hos barn som fikk knuste tabletter (656 versus 551 mikrog*t/mL), sammenlignet med eksponering hos voksne. Pediatriske pasienter som fikk knuste priftin tabletter hadde 26% lavere rifapentineksponering sammenlignet med de pediatriske pasientene som fikk hele tabletter.

populasjonsfarmakokinetiske analyser viste at rifapentinclearance justert til kroppsvekt ble redusert med økende alder hos pediatriske pasienter (2-18 år).

i en annen farmakokinetikkstudie av PRIFTIN hos friske ungdom (alder 12 til 15 år) ble 600 mg PRIFTIN gitt til de som veide ≥ 45 kg (n=10) og 450 mg ble gitt til de som veide mindre enn 45 kg (n=2). Farmakokinetikken til rifapentin var lik den som ble observert hos friske voksne.

Pasienter Med Nedsatt Nyrefunksjon: farmakokinetikken til rifapentin er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Selv om bare ca. 17% av en administrert dose utskilles via nyrene, er den kliniske betydningen av nedsatt nyrefunksjon på fordelingen av rifapentin og dets 25desacetylmetabolitt ikke kjent.

Pasienter Med Nedsatt leverfunksjon: etter oral administrering av en enkeltdose PÅ 600 mg PRIFTIN til pasienter med mild til alvorlig nedsatt leverfunksjon (n=15), var farmakokinetikken til rifapentin og 25-desacetylmetabolitten lik hos pasienter med varierende grad av nedsatt leverfunksjon og som observert i en annen studie for friske frivillige (n=12).

Asymptomatiske HIV-Infiserte Frivillige: etter oral administrering av en enkelt 600 mg dose priftin til asymptomatiske HIV-infiserte frivillige (n=15) under fastende forhold, var gjennomsnittlig Cmax og AUC(0-∞) av rifapentin lavere (20%-32%) enn det som ble observert i andre studier hos friske frivillige (n=55). I en kryssstudie sammenligning var gjennomsnittlige cmax-og AUC-verdier for 25-desacetyl rifapentin, sammenlignet med friske frivillige, høyere (6% -21%) i en studie (n=20), men lavere (15% -16%) i en annen studie (n=40). Den kliniske signifikansen av denne observasjonen er ikke kjent. Mat (850 totale kalorier: 33 g protein, 55 g fett og 58 g karbohydrat) øker gjennomsnittlig AUC og Cmax for rifapentin observert under fastende forhold hos asymptomatiske HIV-infiserte frivillige med henholdsvis 51% og 53%.

Legemiddelinteraksjoner

Isoniazid: Samtidig administrering AV PRIFTIN (900 mg enkeltdose) og isoniazid (900 mg enkeltdose), i fastende tilstand, resulterte ikke i noen signifikant endring i eksponeringen av rifapentin og isoniazid sammenlignet med når administrert alene i fastende tilstand.Rifapentin er en induktor av cytokrom p4503a4 OG 2c8 / 9. Derfor kan det øke metabolismen og redusere aktiviteten til andre samtidig administrerte legemidler som metaboliseres av disse enzymene. Dosejustering av samtidig administrerte legemidler kan være nødvendig hvis de gis samtidig med PRIFTIN .

Indinavir: i en studie hvor 600 mg PRIFTIN ble administrert to ganger i uken i 14 dager etterfulgt av PRIFTIN to ganger i uken pluss 800 mg indinavir 3 ganger daglig i ytterligere 14 dager, ble Cmax for indinavir redusert med 55% mens AUC ble redusert med 70%. Clearance av indinavir økte med 3 ganger i NÆRVÆR AV PRIFTIN, mens halveringstiden ikke endret seg. Men da indinavir ble administrert i 14 dager etterfulgt av samtidig administrering MED PRIFTIN i ytterligere 14 dager, påvirket ikke indinavir farmakokinetikken til rifapentin .

fast dosekombinasjon av efavirenz, emtricitabin og tenofovir: en gang i uken samtidig administrering av 900 mg PRIFTIN og den antiretrovirale faste dosekombinasjonen av efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg og tenofovirdisoproksylfumarat 300 mg hos HIV-infiserte pasienter resulterte ikke i noen vesentlig endring i steady state eksponeringer av efavirenz, emtricitabin og tenofovir (Tabel7). En 15% reduksjon i efavirenz Cmin OG AUC og en 13% reduksjon i tenofovir Cmin ble observert ved gjentatte ukentlige doser AV PRIFTIN (Tabell 7). Ingen klinisk signifikant endring I CD4 – celletall eller virusmengde ble observert.

Tabell 7: Behandlingsratio estimater (med versus uten gjentatt en gang i uken priftin 900 mg) med 90% konfidensintervall for farmakokinetiske parametere for efavirenz, emtricitabin og tenofovir

Mikrobiologi

Virkningsmekanisme

Rifapentin, en cyklopentyl rifamycin, hemmer DNA-avhengig rna-polymerase i følsomme stammer Av Mycobacterium tuberculosis, men påvirker ikke pattedyrceller ved konsentrasjoner som er aktive mot disse bakteriene. Ved terapeutiske nivåer hemmer rifapentin rna-transkripsjon ved å forhindre initiering AV RNA-kjededannelse. Det danner et stabilt kompleks med bakteriell DNA-avhengig rna-polymerase, noe som fører til undertrykkelse AV RNA-syntese og celledød. Rifapentin og dets 25-desacetylmetabolitt akkumuleres i humane monocytt-avledede makrofager og er bakteriedrepende mot både intracellulære og ekstracellulære m. tuberculosis-baciller.

Resistensmekanisme

mekanismen for resistens mot rifapentin ser ut til å være lik rifampicin. Bakteriell resistens mot rifapentin er forårsaket av en endring i målstedet, beta-subenheten til DEN DNA-avhengige rna-polymerasen, forårsaket av en ett-trinns mutasjon i rpoß-genet. Forekomsten av rifapentinresistente mutanter i en ellers mottakelig populasjon Av M. tuberculosis-stammer er omtrent en av 107 til 108 baciller. Rifapentinresistens synes å være forbundet med monoterapi. Derfor bør rifapentin alltid brukes i kombinasjon med andre antituberkulosemedisiner.

Kryssresistens

M. tuberkuloseorganismer som er resistente mot andre rifamyciner er sannsynligvis resistente mot rifapentin. Et høyt nivå av kryssresistens mellom rifamycin og rifapentin er vist med M. tuberculosis-stammer. Kryssresistens mellom antimykobakterielle midler fra rifapentin og ikke-rifamycin er ikke identifisert i kliniske isolater.

Følsomhetstestmetoder

in vitro følsomhetstester skal utføres i henhold til publiserte metoder1. Tolkningskriterier og kvalitetskontrollområder for in vitro følsomhetstesting av Rifapentin er ikke fastslått.

Kliniske Studier

Aktiv Lungetuberkulose

PRIFTIN ble studert i to randomiserte, åpne, kontrollerte kliniske studier ved behandling av aktiv lungetuberkulose.den første studien var en åpen, prospektiv, parallell gruppe, aktiv kontrollert studie med HIV-negative pasienter med aktiv lungetuberkulose. Populasjonen bestod For Det meste Av Svarte (ca.60%) eller multietniske (ca. 31%) pasienter. Behandlingsgruppene var sammenlignbare for alder og kjønn og besto hovedsakelig av mannlige forsøkspersoner med en gjennomsnittsalder på 37 ± 11 år. I den første 2-månedersfasen av behandlingen fikk 361 pasienter PRIFTIN 600 mg to ganger i uken i kombinasjon med daglig isoniazid, pyrazinamid og etambutol, og 361 personer fikk rifampin600 mg i kombinasjon med isoniazid, pyrazinamid og etambutol administrert daglig. Dosene av ledsagermedisinene var de samme i begge behandlingsgruppene i startfasen: isoniazid 300 mg, pyrazinamid 2000 mg og etambutol 1200 mg. For pasienter som veier mindre enn 50 kg, ble dosene rifampicin (450 mg), pyrazinamid (1500 mg) og etambutol (800 mg) redusert. Etambutol ble seponert når resultatene av isoniazid og rifampicin-følsomhetstesting ble bekreftet. I fortsettelsesfasen på 4 måneder fortsatte 317 pasienter i priftingruppen Å få PRIFTIN 600 mg dosert en gang i uken med isoniazid 300 mg og 304 pasienter i rifampingruppen fikk rifamping to ganger i uken og isoniazid 900 mg. For pasienter som veier mindre enn 50 kg, ble dosene rifampicin (450 mg) og isoniazid (600 mg) redusert. Begge behandlingsgruppene fikk pyridoksin (Vitamin B6) i løpet av 6 måneders behandlingsperiode. Behandlingen ble observert direkte. 65/361 (18%) av pasientene I priftingruppen og 34/361 (9%) i rifampingruppen fikk overdoser av ett eller flere av de administrerte studiemedisinene under den innledende eller fortsettelsesfasen av behandlingen. Syv av disse pasientene hadde rapportert bivirkninger ved overdoseringen (5 I priftingruppen og 2 i rifampingruppen).Tabell 8 nedenfor inneholder vurderinger av sputumkonvertering ved behandlingens slutt (6 måneder) og tilbakefall ved oppfølgingens slutt (24 måneder).

Tabell 8: Klinisk Utfall hos HIV-Negative Pasienter Med Aktiv Lungetuberkulose (Studie 1)

risiko for tilbakefall var større i gruppen behandlet med priftin-kombinasjonen. Høyere tilbakefallsrater var assosiert med en lavere grad av compliance samt en manglende konvertering av sputumkulturer ved slutten av den første 2 måneders behandlingsfasen. Tilbakefallsraten var også høyere for menn i begge regimer. Tilbakefall I priftin-gruppen var ikke assosiert med utvikling av monoresistens mot rifampicin.

den andre studien ble randomisert, åpen utført hos 1075 HIV-negative og positive pasienter med aktiv lungetuberkulose. Pasienter med kulturpositiv, legemiddelfølsom lungetuberkulose som hadde fullført den første 2-måneders behandlingsfasen med 4 legemidler (rifampin, isoniazid, pyrazinamid og enten etambutol eller streptomycin) under direkte observasjon, ble randomisert til å motta ENTEN PRIFTIN 600 mg og isoniazid 15 mg/kg (maks 900 mg) en gang i uken eller rifampin 10 mg/kg (maks 600 mg) og isoniazid 15 mg/kg (maks 900 mg) to ganger i uken i fortsettelsen på 4 måneder fase. Studiemedisiner ble gitt under direkte observasjonsterapi i begge grupper.

i priftingruppen ble 502 HIV-negative og 36 HIV-positive pasienter randomisert, og i rifampingruppen ble 502 HIV-negative og 35 HIV-positive pasienter randomisert til behandling. Inklusjon AV HIV-infiserte pasienter ble stoppet da 4 av 36 pasienter i PRIFTIN-kombinasjonsgruppen fikk tilbakefall med isolater som var rifampinresistente.

Tabell 9 nedenfor inneholder vurderinger av sputumkonvertering ved behandlingsslutt (6 måneder totalt: 2 måneder med innledende og 4 måneder med randomisert fortsettelsesbehandling) og tilbakefall ved slutten av oppfølgingen (24 måneder) hos ALLE HIV-negative pasienter randomisert til behandling. Positiv kultur var basert på enten en sputumprøve med > 10 kolonier på faste medier ELLER minst 2 positive sputumprøver på flytende eller faste medier. Imidlertid ble bare en sputumprøve samlet ved hvert besøk hos et flertall av pasientene.

Tabell 9: Klinisk Utfall hos HIV-Negative Pasienter Med Aktiv Lungetuberkulose (Studie 2)

hos HIV-negative pasienter ble det sett høyere tilbakefallsrater hos pasienter med positiv sputumkultur etter 2 måneder (dvs. på tidspunktet for studien randomisering), kavitasjon på brystrøntgen og bilateral lungeinnblanding.

Sekstien HIV-positive pasienter ble vurdert for tilbakefall. Forekomsten av tilbakefall var 16,7% (5/30) i priftingruppen og 9,7% (3/31) i rifampingruppen. HOS HIV-positive pasienter involverte 4 av de 5 relapsene I PRIFTIN-kombinasjonsgruppen M. tuberkulose stammer med rifampicin monoresistance. Ingen tilbakefallsstamme i rifampicin / isoniazidgruppen to ganger i uken oppnådde legemiddelresistens.

dødsraten blant alle studiedeltakere var ikke forskjellig mellom de to behandlingsgruppene.

Latent Tuberkuloseinfeksjon

en multisenter, prospektiv, åpen, randomisert, aktivkontrollert studie sammenlignet effekten av 12 ukentlige doser PRIFTIN i kombinasjon med isoniazid (3rpt/INH-arm) administrert ved direkte observert behandling til 9 måneders selvadministrert daglig isoniazid (9inh-arm). Studien inkluderte pasienter to år eller eldre med positiv tuberkulinhudtest og med høy risiko for progresjon til tuberkulosesykdom. Inkluderte pasienter inkluderte de som hadde nær kontakt med en pasient med aktiv tuberkulose sykdom, nylig (innen to år) konvertering til en positiv tuberkulin hudtest, HIV-infeksjon eller fibrose på brystrøntgen. PRIFTIN ble dosert i vekt, maksimalt 900 mg ukentlig. Isoniazid mg / kg dose ble bestemt etter alder, for maksimalt 900 mg ukentlig I 3rpt / INH armen og 300 mg daglig I 9inh armen .

utfallsmålet var utvikling av aktiv tuberkulosesykdom, definert som kulturbekreftet tuberkulose hos voksne og kulturbekreftet eller klinisk tuberkulose hos barn under 18 år, ved 33 måneder etter studieinnmelding. Pasienter som etter inklusjon ikke var kvalifisert fordi de hadde aktiv tuberkulosesykdom, var kontakter av en kildesak med kulturnegative eller legemiddelresistente tuberkulosesykdomstilfeller eller ingen informasjon om følsomhet For M. tuberkulose og små barn som manglet positiv TST ved innledende og gjentatte tester ble ekskludert fra analysen.Tabell 10: Utfall hos randomiserte pasienter ved 33 måneder etter inklusjon*

i 9INH-behandlingsgruppen ble to av de tretten kulturbekreftede tilfellene funnet å være isoniazidmonoresistente. I 3rpt / INH-behandlingsgruppen var ett av de syv tilfellene rifampinresistent, isoniazidfølsom m. bovis-infeksjon.

Pediatrisk Understudie

Innskrivning av barn ble forlenget etter at det totale antall pasienter var oppnådd i hovedstudien. Data fra både hovedstudien og forlengelsen ble samlet, noe som resulterte i en kvalifisert populasjon for analyse av 375 barn I 3rpt/INH-armen og 367 i 9inh-armen.

HIV-substudie

Inklusjon AV HIV-positive pasienter ble forlenget etter at det totale antallet pasienter ble oppnådd i hovedstudien. Data fra både hovedstudien og forlengelsen ble samlet, noe som resulterte i en kvalifisert populasjon for analyse av 206 pasienter I 3rpt/INH-gruppen og 193 i 9inh-gruppen. Tuberkulosesykdom utviklet hos 2/206 pasienter I 3rpt / INH-gruppen (kumulativ rate, 1.01%) og hos 6/193 pasienter I 9inh-gruppen(kumulativ rate, 3,45%). Andelen pasienter som fullførte behandlingen i 3rpt / INH-og 9INH-gruppene var henholdsvis 88,8% og 63,7%, med en forskjell på 25,1%, 95% KI (16,8, 32,9).