Abstrakt

Propylenglykol (PG) Er et løsningsmiddel som vanligvis brukes i medisiner som, mens godartet ved lave doser, kan forårsake toksisitet hos voksne og barn ved høye doser. Vi beskriver et tilfelle og de fysiologiske følgene av propylenglykoltoksisitet manifestert i en kritisk syk ung mann med refraktær myoklonisk status epilepticus aggressivt behandlet med flere LEGEMIDLER som inneholder PG (lorazepam, fenobarbital og pentobarbital) – alt innenfor aksepterte doseringsretningslinjer og en total daglig pg-eksponering som tidligere er anerkjent for å være sikker. Hemodynamiske målinger ved bedside ekkokardiografi under klinisk toksisitet er også rapportert. Klinikere bør ha en høy grad av mistanke om propylenglykoltoksisitet hos pasienter behandlet med legemidler som inneholder PG, selv når den totale pg-eksponeringen er lavere enn i dag aksepterte grenser.

1. Innledning

Propylenglykol (Pg) er et hjelpestoff som vanligvis brukes i medisiner og er» generelt anerkjent som trygt » av US Food And Drug Administration under 21 CFR 184.1666 . Klinisk toksisitet er godt beskrevet hos både voksne og barn som får legemidler som inneholder PG, inkludert lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimetoprimsulfametoksazol, esmolol, fenytoin, fenobarbital, etomidat, nitroglyserin, multivitaminpreparater og sølvsulfadiazin . En typisk presentasjon av PG-toksisitet er utseendet av en anion og osmol gap metabolisk acidose assosiert med hemodynamisk labilitet, nyreinsuffisiens og, hvis ubehandlet, multiorgansystemdysfunksjon. Fundamental for utseendet av denne toxidrome er tilveiebringelsen av en «giftig» dose AV PG som mange terapeutiske legemidler som vanligvis brukes i intensivavdelingen inneholder PG, og lave doser antas å være trygge. Hva som anses giftig er for tiden ukjent. Mens Verdens Helseorganisasjon anbefaler maksimalt inntak AV PG i tilsetningsstoffer på 25 mg / kg / dag, gjelder denne grensen ikke for hjelpestoffer der toksisitet rapporteres ved mye høyere doser . Det er ingen formelle anbefalinger angående daglige maksimale pg-doser i Usa. Ved bruk av anbefalt maksimal dose av lorazepam til voksne (166 mg / dag) antas 69 g/dag med PG å være trygt hos en voksen på 70 kg med normal nyre-og leverfunksjon . Når ekstrapolert til den pediatriske populasjonen (daglig maksimal lorazepamdose 2,4 mg / kg eller 0,1 mg/kg/time), vil omtrent 1 g / kg / dag være den øvre grensen FOR pg-eksponering. Maksimale daglige pediatriske doser av andre vanlige intravenøse legemidler som tilsvarer denne grensen er foreslått for å unngå PG-toksisitet hos barn ; imidlertid er bevis for disse grensene svake, og det finnes tidligere rapporter om barn som får mye høyere doser PG-holdige medisiner (9 g / kg / dag) uten klinisk toksisitet . Bruk AV LEGEMIDLER som inneholder PG er svært vanlig, men tilstedeværelsen av en foreslått doserings grense hos barn kombinert med en rekke rapporter i pediatrisk litteratur som overskrider denne grensen uten utvikling AV pg toksisitet har gjort forskrivningsgrenser for sikker dosering AV PG en klinisk gåte for alle utøvere som bryr seg om kritisk syke barn. Vi presenterer ET TILFELLE AV PG-toksisitet og tilhørende fysiologiske følger av en ung mann, unikt ved at han fikk PG ved doser lavere enn den foreskrevne grensen og tidligere antatt å være trygg.

2. Kasuspresentasjon

en 13 år gammel mann på 32 kg med tidligere sykehistorie som var signifikant for dystoni og lærevansker, ble direkte innlagt på pediatrisk intensivavdeling for evaluering og behandling av myoklonisk status epilepticus. Burstsuppresjon ble oppnådd på sykehus dag ett etter administrasjon og titrering av følgende legemidler (totalt daglig mg/kg): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenytoin (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/time), pentobarbital (5 mg/kg/kg, 4 mg/kg / time), pyridoksin (100 mg) og isofluran (isofluran).0,5%). Burstsuppresjon ble opprettholdt i de påfølgende to dagene med midazolam (2 mg / kg / time), pentobarbital (4 mg/kg/time) og isofluran (titrert til burstsuppresjon). Gjennomsnittlig daglig PG-eksponering i løpet av de tre første sykehusdagene var henholdsvis 1 g/kg/dag, 0,8 g/kg/dag og 0,8 g/kg/dag. Nyre – og leverfunksjon i løpet av de første tre dagene var innenfor normale grenser. På sykehusdag tre utviklet pasienten akutt, alvorlig distributiv sjokkrefraktær til fire separate vasopressorer ved høye doser (maksimal infusjonshastighet): norepinefrin (0,4 mikrogram/kg/min), epinefrin (0,3 mikrogram/kg/min), dopamin (20 mikrogram/kg/min) og vasopressin (0,15 enheter/kg/time). I tillegg var vasoplegi ildfast mot administrering av metylenblått. Fysisk undersøkelse var relevant for varme ekstremiteter, flash kapillær refill, byksende pulser, og en hyperdynamic precordium. Elektrokardiogram viste sinusrytme med NYOPPSTÅTT ST-depresjon i fremre ledninger, t-bølgeinversjon i inferolaterale ledninger, 1. grad A – v-blokk, biatriell forstørrelse, venstre akseavvik og st-elevasjon, funn vedrørende mulig myokardskade (Se Figur 1). Bedside ekkokardiografi ble utført med en hjertefrekvens på 115 slag / minutt som viste hyperdynamisk biventrikulær funksjon uten tegn på perikardial effusjon eller regionale veggbevegelsesforstyrrelser og normal biventrikulær systolisk og diastolisk funksjon. Pulsbølge – doppler-forhør AV LVOT i den apikale lengdeaksevisningen viste en hastighets-tidsintegral (VTI) på 14,7 cm. VED BRUK AV LVOT VTI-metoden for å måle minuttvolum (LVOT-område × LVOT VTI), var slagvolumet (SV) 42 mL. Kroppsoverflatearealet (bsa) til pasienten var 1,14 m2, og dermed var minuttvolumet (SV × HR) 4.83 L/min og hjerteindeks (minuttvolum/BSA) var 4,24 L / min / m2. Laboratorieundersøkelser viste hyperosmolær aniongap metabolsk laktacidose (aniongap 28, pH 7,05, bikarbonat 11 mmol / L, laktat 16 mmol / L og osmolgap 24). Distal vevsperfusjon viste seg å være tilstrekkelig sekundært Til ScvO2 90% OG CO2 gap 1 (sentral PvCO2-PaCO2). Differensialdiagnoser av septisk sjokk, pg-toksisitet, malign hypertermi og binyreinsuffisiens ble vurdert. Etterfølgende behandling inkluderte bredspektret antibiotika, opphør AV pg-holdige medisiner (pentobarbital), opphør av flyktig bedøvelse, administrering av stressdose hydrokortison og initiering av intermitterende hemodialyse. Acidose og hemodynamisk ustabilitet normaliserte seg raskt etter at hemodialyseinstitusjonen og elektrokardiogramfunnene normaliserte seg. Blodkulturer forblir negative. Et tilfeldig kortisolnivå 16 timer før utbruddet av sjokk var 5,8 mcg / dL. Nedsatt nyrefunksjon oppstod etter episoden med akutt dekompensasjon på sykehus dag 3 før oppstart av hemodialyse (maksimal kreatinin 1,9 mg/dL) og gikk raskt tilbake (kreatinin 1,1 mg/dL etter den første hemodialysebehandlingen). DIAGNOSEN av pg-toksisitet ble bekreftet da PG-nivået på predialyseserumprøven returnerte i toksisk område ved 35 mg / dL.

3. Diskusjon

vi presenterer et tilfelle av akutt, refraktær, distribusjonssjokk med hyperosmolær aniongap metabolsk laktacidose sekundært TIL pg-toksisitet hos en pasient som får PG ved doser som tidligere antas å være forbundet med lav risiko for toksisitet. Mens toksisitet er rapportert å forekomme VED pg-serumnivåer over 18-25 mg / dL, har osmolgap blitt foreslått som en mer nyttig surrogatmåling gitt den relative hastigheten der et osmolgap kan oppnås i forhold til PG-nivåer . Hos pediatriske pasienter som fikk kontinuerlige lorazepam-infusjoner, ble det nylig utviklet en retningslinje for overvåking av osmolgapet med anbefalingen om å bytte til et alternativt sedativum dersom osmolgapet er ≥12 mOsm / kg . Siden 30% AV PG utskilles via nyrene som et glukuronidkonjugat og resten utskilles uendret i urinen eller metaboliseres til mellomledd biprodukter (laktat, CO2), er nedsatt nyrefunksjon en kjent risikofaktor for utvikling av klinisk toksisitet . Mens denne pasienten utviklet nedsatt nyrefunksjon under episoden av sjokk, hypoteser vi at etiologien til hans nedsatt nyrefunksjon var multifaktoriell sekundær til både hypoperfusjon og PG-toksisitet. Selv OM pg-toksisitet sannsynligvis forårsaket hemodynamisk kollaps, har PG også vist seg å være direkte cytotoksisk til de proksimale renale tubulære cellene . Da dialyse vil fjerne BÅDE pg og kreatinin, er den eksakte etiologien av hans nyresvikt ukjent. Mens klinisk presentasjon AV pg-toksisitet kan etterligne septisk sjokk, var alle tester for sepsis negative, og pasienten vår ble brått forbedret som respons på terapier rettet mot pg-toksisitet, nemlig dialyse. Dette er et unikt TILFELLE AV PG-toksisitet fordi denne pasienten mottok behandling innen dagens godkjente doseringspraksis, og hans gjennomsnittlige totale daglige eksponering for PG var på eller under 1 g / kg / dag. Videre er dette det første tilfellet i pediatri som dokumenterer hemodynamiske fysiologiske målinger ved ekkokardiografi hos ungdom med kliniske manifestasjoner AV PG-toksisitet.

I Usa er DET ingen formelle doseringsanbefalinger AV PG som hjelpestoff i medisiner FRA FDA. Det Europeiske Legemiddelkontoret (The European Medicines Agency, EMA) publiserte i 2003 en retningslinje for merking av hjelpestoffer for legemidler til human bruk. De innså at visse hjelpestoffer, inkludert PG, er inerte ved lave doser, men kan utgjøre en risiko for mennesker ved høyere doser. Retningslinjen krevde at en advarselserklæring skulle inkluderes I pg-pakningsmerkingen som skulle inkludere en» terskeldose » på 200 mg/kg/dag hos barn . Denne terskeldosen ble definert som dosen der en farmakologisk effekt kan forventes, men det er ikke den høyeste akseptable daglige dosen og dermed ikke doseringsgrensen. I et utkast til revisjon av retningslinjene fra 2014 ble terskeldosen hos barn økt til 500 mg / kg / dag etter en gjennomgang av publiserte sikkerhetsdata for PG . Vår erfaring viser at det ikke er tilstrekkelig å overholde den ekstrapolerte pediatriske grensen (1 g/kg/dag) publisert i den eksisterende litteraturen for å hindre utviklingen av dette toksidromet hos kritisk syke barn. Gitt at det ikke er tilstrekkelige data både for å bekrefte sikkerheten til den lavere dosen som ER foreslått AV EMA og for å gi formelle anbefalinger FRA FDA, foreslår vi at utøvere skal være kunnskapsrike om disse underskuddene og være årvåken med hensyn til å vurdere FOR PG-toksisitet, selv ved doser som antas å være trygge.

4. Konklusjon

avslutningsvis er det viktig at helsepersonell opprettholder en høy indeks for mistanke om pg-toksisitet ved behandling av pasienter som får legemidler som inneholder pg, og vurderer overvåking av osmolgapovervåking for forebygging og tidlig intervensjon av klinisk toksisitet, spesielt i møte med hyperosmolar aniongap metabolsk laktacidose med elektrokardiogramfunn som er forenlige med iskemi.

Forkortelser

Samtykke

forfatterne fikk skriftlig samtykke fra foreldrene til pasienten beskrevet i denne saksrapporten.

Avsløring

forfatterne har indikert at de ikke har noen økonomiske forhold som er relevante for denne artikkelen å avsløre.

Konkurrerende Interesser

forfatterne har ingen interessekonflikt å avsløre.