Av Paul B. Chapman, MD
25 November 2019

paul b. chapman, md

FOR BEHANDLING av braf v600-mutert avansert melanom har vi nå tre braf/mek-inhibitorkombinasjoner Som Er Godkjent av us food and drug administration: dabrafenib/trametinib, vemurafenib/Cobimetinib og encorafenib/binimetinib. Selv om toksisitetsprofilene for disse kombinasjonene er noe forskjellige, er kombinasjonene ganske like når det gjelder effekt; responsratene varierer fra 63% til 69%, og progresjonsfri overlevelse ved 18 måneder varierer fra 30% til 40% for hver kombinasjon.1-4

hvordan melanom utvikler resistens mot disse terapiene har blitt godt utarbeidet. I nesten alle tilfeller utvikler melanom genetiske eller epigenetiske forandringer som reaktiverer ERK-banen, selv i nærvær av RAF-hemmere. Vanligvis fører endringene enten til forbedret RAF-RAF-dimerizasjon (ved å anskaffe en aktiverende nras-mutasjon eller utvikle EN braf V600E-spleisevariant som tillater RAS-uavhengig dimerizasjon) eller en økt konsentrasjon AV BRAF-mutantprotein enten gjennom amplifikasjon eller overuttrykk av genet.

blant de tre BRAF/MEK-hemmerkombinasjonene var dabrafenib / trametinib den første som ble godkjent, så vi har den lengste oppfølgingen for pasienter med metastatisk melanom behandlet med denne kombinasjonen. Som gjennomgått i DENNE utgaven av ASCO Post, Har Robert et al nå publisert 5-års oppfølgingsdata for pasienter behandlet med dabrafenib / trametinib5 og rapportert en estimert samlet 5-års progresjonsfri overlevelse på 19%. Deres data indikerer at bedre progresjonsfri overlevelse var assosiert med eldre alder, lavere laktatdehydrogenase (LDH) nivåer, færre enn tre metastatiske steder, en bedre ytelsesstatus, kvinnelig kjønn og V600E-mutasjon i stedet FOR v600k-mutasjon. De rapporterte at 5-års progresjonsfri overlevelse hos pasienter med normale LDH-nivåer og færre enn tre metastasesteder var 31%. Blant pasienter som oppnådde en radiografisk komplett respons, var den gode nyheten at den 5-årige progresjonsfri overlevelse var 49%. Den dårlige nyheten var at til tross for at de ikke hadde noen radiografisk detekterbar sykdom, hadde 51% av pasientene fortsatt melanom som kunne utvikle resistens og tilbakefall.

dette reiser spørsmålet om det noen gang er trygt å avbryte RAF / mek-hemmerbehandling, selv hos pasienter som har hatt en utmerket respons. En interessant undergruppe var de 88 pasientene med hel eller delvis respons som stoppet behandlingen før sykdomsprogresjon av en eller annen grunn. Dessverre var det oppfølgingsinformasjon på bare 15 av disse pasientene, og så dette spørsmålet forblir ubesvart.Det er naturlig å spørre hvordan disse utfallene sammenligner med pasienter behandlet på forhånd med kontrollpunkthemmere. Det er begrensede data tilgjengelig på 5-års oppfølging av checkpoint inhibitor terapi, og slike kryss-studie sammenligninger er nervøs med gyldighetsproblemer uansett. KEYNOTE – 001-studien rapporterte en estimert 5-årig progresjonsfri overlevelse på 29% hos behandlingsnaive pasienter, men det var basert på få pasienter fulgt så lenge.6

Nylig rapporterte Larkin Et al den 5-årige oppfølgingen Av CheckMate 067.7 den 5-årige progresjonsfri overlevelse for pasienter MED braf V600-mutasjoner behandlet med kombinasjon nivolumab / ipilimumab var 38%, og med nivolumab alene var den 22%. Selv om 38% er ganske mye høyere enn 19% sett I Robert et al rapport, 22% er ikke mye forskjellig fra 19%.For mer om to kliniske studier med høy effekt i behandlingen AV stadium III melanom, se et intervju Med Caroline Robert, MD, PhD, PÅ ASCO Post Newsreels på ascopost.com/videos

dette resultatet kan friste klinikere til å konkludere med at langtids progresjonsfri overlevelse med behandling med dabrafenib/trametinib er lik behandling med nivolumab, men dårligere enn behandling med ipilimumab / nivolumab. Slike sammenligninger kan imidlertid ikke anses som pålitelige, og en randomisert sammenlignende studie ville være nødvendig for å bestemme relativ effekt. De samlede overlevelsesdataene er enda vanskeligere å tolke gitt at frekvensen og kvaliteten på behandlingen etter sykdomsprogresjon har vært variabel.

for en tidligere ubehandlet pasient med EN BRAF V600E-mutasjon, kan disse studieresultatene fortsatt ikke svare på spørsmålet om upfront braf/MEK-hemmerbehandling er overlegen eller dårligere enn upfront checkpoint inhibitor-behandling. Heldigvis er randomiserte forsøk som skal bidra til å svare på dette spørsmålet, i gang. I mellomtiden er et argument for upfront ipilimumab/nivolumab-behandling overlegen 5-års progresjonsfri overlevelsesdata. Den andre fordelen med enten ipilimumab / nivolumab eller nivolumab som monoterapi er at pasienter som responderer kan avbryte behandlingen med lav risiko for tilbakefall. Det er ikke klart om pasienter som responderer på BRAF/mek-hemmerbehandling trygt kan tas av behandlingen. En ulempe ved kontrollpunktsinhibitorbehandling er forbindelsen med noen permanente toksisiteter som vitiligo og endokrinopatier (hypopituitarisme, hypothyroidisme, hypoadrenalisme, type 1 diabetes).

Fremtidige Terapeutiske Strategier

Fremover, Hvordan kan VI forbedre braf / mek inhibitor terapi? En strategi er å teste intermitterende doseringsplaner. In vitro-data har vist at hemming av ERK-banen raskt fører til tap av tilbakemeldingshemming AV RAS.8 med økte nivåer av aktivert RAS, er DET forbedret RAF-RAF dimer formasjon som ikke er følsom for våre nåværende braf-hemmere. Dermed er melanomcellene som ikke har dødd, i stand til å holde seg i live og til slutt akkumulere genetiske og epigenetiske forandringer som fører til motstand. Intermitterende dosering antas å gjenopprette tilbakemeldingshemming av RAS, forhindre RAF-dimerizering og dermed gjenopprette sensitivitet for inhibitorene. I tillegg kan intermitterende dosering tillate høyere doser av inhibitorer å bli administrert, noe som fører til mer fullstendig hemming. Selv om det er prekliniske data som støtter dette konseptet, mangler 9 kliniske data som støtter denne strategien.

En annen strategi for å forbedre braf / MEK-hemmerbehandling er å legge til kontrollpunktshemmere. Flere slike forsøk er i gang, selv om tidlige erfaringer vil advare om at disse kombinasjonene kan være forbundet med uventede toksisiteter.10

Klinisk Preferanse for Nå

for de fleste pasienter med BRAF V600E-mutasjoner, favoriserer jeg for tiden upfront checkpoint inhibitor-behandling, gitt at responsens holdbarhet kan tillate pasienter å avbryte behandlingen. For pasienter som ikke tåler toksisitet forbundet med kontrollpunktshemmerbehandling, bekrefter 5-års oppfølgingsdata for Dabrafenib/trametinib rapportert Av Robert Et al at varige fordeler også kan ses med braf / MEK-hemming, spesielt hos pasienter med normale LDH-nivåer og færre enn tre metastasesteder. ■

Dr. Chapman er en medisinsk onkolog som praktiserer Ved Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, Og Professor I Medisin Ved Weill Cornell Medical College.

OPPLYSNING: Dr. Chapman har mottatt konsulentavgifter fra Merck, Immunocore, Cell Medica, Scancell og Array, og forskningsstøtte Fra Pfizer.

1. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, Et al. Enkorafenib pluss binimetinib versus vemurafenib eller enkorafenib hos pasienter MED BRAF-mutant melanom (COLUMBUS): en multisenter, åpen, randomisert fase 3-studie. Lancet Oncol 19:603-615, 2018.

2. Larkin J, Ascierto PA, Dré B, Et al.: Kombinerte vemurafenib og kobimetinib ved BRAF-mutert melanom. N Engl J Med 371:1867-1876, 2014.

3. Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al: Forbedret total overlevelse ved melanom med kombinert dabrafenib og trametinib. N Engl J Med 372: 30-39, 2015.

4. Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Et al.: Dabrafenib og trametinib versus dabrafenib og placebo For Val600 BRAF-mutant melanom: en multisenter, dobbeltblind, fase 3 randomisert kontrollert studie. Lancet 386:444-451, 2015.

5. Robert C, Grob JJ, Stroyakovskiy D, Et al.: fem års utfall med dabrafenib pluss trametinib i metastatisk melanom. N Engl J Med 381: 626-636, 2019.

6. Hamid O, Robert C, Daud A, et al: Fem års overlevelse for pasienter med avansert melanom behandlet MED pembrolizumab I KEYNOTE-001. Ann Oncol 30:582-588, 2019.

7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Et al.: fem års overlevelse med kombinert nivolumab og ipilimumab ved avansert melanom. N Engl J Med 381:1535-1546, 2019.

8. Lito P, Pratilas CA, Joseph EW, Et al: Lindring av dyp tilbakemelding hemming av mitogen signalering AV RAF-hemmere demper sin aktivitet I brafv600e melanomer. Kreftcelle 22: 668-682, 2012.

9. Das Thakur M, Salangsang F, Landman AS, et al: Modellering av vemurafenib-resistens i melanom avslører en strategi for å forhindre stoffresistens. Natur 494: 251-255, 2013.

10. Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Et al: Levertoksisitet med kombinasjon av vemurafenib og ipilimumab. N Engl J Med 368:1365-1366, 2013.