Ribociklib for førstelinjebehandling av avansert hormonreseptor-positiv brystkreft: en gjennomgang AV undergruppeanalyser fra monaleesa-2-studien
Brystkreft står for 30% (252 710) av de nye krefttilfellene og 14% (40 610) av kreftdødsfall hos kvinner i verden .usa, ifølge statistikk fra 2017. Bortsett fra i tilfeller av visceral krise, omfatter standardbehandling ved avansert hormonreseptor-positiv (HR+) brystkreft endokrin behandling (ET) alene eller i kombinasjon med målrettet behandling . Imidlertid utvikler mange pasienter med nydiagnostisert avansert brystkreft innen et år med behandling med single-agent aromatasehemmere , og flertallet utvikler etter hvert endokrin resistens . Det er derfor kritisk å identifisere optimale førstelinjebehandlingsalternativer som forsinker sykdomsprogresjon hos pasienter med lokalavansert eller metastatisk kreft .
tilgjengelige førstelinjealternativer
klassifiseringen av studier som «førstelinje» er ofte uklar, da både pasienter med tidligere eksponering for (neo)adjuvant ET og pasienter som ikke har ET anses som førstelinjebehandling for avansert brystkreft . Faktorer som forskjeller i svulstbiologi, behandlingsmetoder og initiering og varighet av tidligere behandling (hvis noen) er imidlertid viktige hensyn som informerer behandlingsbeslutninger . For å forsinke endokrin resistens er det utviklet flere behandlinger rettet mot cyklin D1/cyklinavhengig kinase (CDK)-banen, inkludert pattedyrsmål for rapamycin (mTOR)-hemmere, fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) – hemmere / proteinkinase B (AKT) – hemmere og CDK-hemmere . Målrettet CDK4 / 6-behandling med CDK4 / 6-hemmere i kombinasjon med letrozol har ført til signifikant forbedring i progresjonsfri overlevelse (pfs) sammenlignet med det som oppnås med monoterapi ET ved FØRSTELINJE HR + brystkreft .For tiden er tre CDK4/6-hemmere, palbociclib, ribociclib og abemaciclib, godkjent av US Food And Drug Administration (FDA) for bruk som førstelinje kombinasjonsterapi med en aromatasehemmer i behandlingen AV HR+ / human epidermal vekstfaktorreseptor 2-negativ (HER2 – − avansert eller metastatisk brystkreft. DISSE CDK4 / 6-hemmere er vist å signifikant forbedre median PFS sammenlignet med endokrin monoterapi og / eller placebo i randomiserte studier . Ribociklib er et oralt biotilgjengelig lite molekyl som selektivt hemmer CDK4 / 6, og hemmer dermed fosforyleringen av retinoblastomprotein, som forhindrer cellesyklusprogresjon og arresterer cellesyklusen I g1-fasen . I 2017 ble ribociklib godkjent AV USAS FDA på grunnlag av resultater fra fase 3 MONALEESA – 2-studien av 668 pasienter med avansert brystkreft (ClinicalTrials.gov nct01958021), hvor behandling med ribociklib + letrozol møtte pfs-endepunktet (hazard ratio (HR) = 0,56; 95% konfidensintervall (KI) 0,43-0,72). Initial US FDA godkjenning av palbociclib var basert på resultater fra fase 2 PALOMA-1 studien (NCT00721409), hvor behandling med palbociclib + letrozol doblet PFS sammenlignet med monoterapi letrozol (20,2 vs 10,2 måneder, HR = 0,488, 95% KI 0,319-0,748, P = 0,0004). I den randomiserte (2:1-ratio) FASE 3 PALOMA–2–studien (NCT01740427) var PFS hos pasienter behandlet med palbociklib + letrozol 24,8 måneder (95% KI 22,1 til ikke estimert) sammenlignet med 14,5 måneder (95% KI 12,9-17,1) i placebo + letrozolgruppen (HR = 0,58; 95% KI 0,46-0,72; P < 0.001), og klinisk nytterate (CBR) var henholdsvis 84,9% mot 70,3% i de to gruppene . Førstelinjegodkjenning av abemaciklib + aromatasehemmer var basert på den randomiserte fase 3 MONARCH 3-studien (NCT02246621 ) der abemaciklib + aromatasehemmer signifikant forlenget PFS vs placebo + aromatasehemmer (median PFS: ikke nådd vs 14,7 måneder; HR = 0,54; 95% KI 0,41-0,72; P = 0,000021). CBR var 78,0% i abemaciclib-gruppen vs 71,5% i placebogruppen. Et annet tilgjengelig førstelinjebehandling alternativ FOR HR + avansert brystkreft inkluderer full dose fulvestrant, en selektiv østrogen-reseptor degradering . I den randomiserte, dobbeltblinde FASE 3 FALCON-studien hos pasienter med HR + brystkreft, ble PFS signifikant forlenget med førstelinje fulvestrant 500 mg behandling (n = 230) sammenlignet med anastrozol (n = 232) (HR = 0,797; 95% KI 0,637–0,999; P = 0,0486), med en MEDIAN PFS på henholdsvis 16,6 måneder vs 13,8 måneder .
Samlede resultater FRA MONALEESA-2
MONALEESA-2 var en internasjonal, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie som tidligere er beskrevet i detalj . MONALEESA – 2-studien ble utført i samsvar Med Retningslinjene For God Klinisk Praksis og Bestemmelsene i Helsinkideklarasjonen. Totalt 668 pasienter, fra hvem skriftlig informert samtykke var oppnådd, ble randomisert 1:1 for oralt å motta enten ribociklib + letrozol eller placebo + letrozol og ble stratifisert etter sykdomssted (tilstedeværelse eller fravær av lever-og / eller lungemetastaser). Postmenopausale kvinner med lokalavansert ELLER metastatisk HR + / HER2-brystkreft med ≥ 1 målbar lesjon (Evalueringskriterier For Respons Ved Solide Tumorer (RECIST) v1.1) eller ≥ 1 overveiende lytisk benlesjon og EN Østlig Kooperativ Onkologigruppe (ECOG) status for ≤ 1 ble inkludert . Pasienter med tidligere systemisk behandling for avansert brystkreft (INKLUDERT ET eller kjemoterapi), inflammatorisk brystkreft eller aktiv hjertesykdom eller tidligere hjertedysfunksjon (korrigert QT-intervall med Fridericias formel (QTcF) > 450 ms) ble ekskludert . Ved den innledende interimanalysen (data cut-off date, 29. januar 2016) møtte studien DET primære endepunktet PFS. Pasientene i behandlingsgruppen med ribociklib hadde 44% lavere relativ risiko for progresjon (P = 3,29 × 10-6) sammenlignet med pasientene i placebogruppen. I behandlingsgruppen med ribociklib forble 195 pasienter (58%) på behandling mot 154 pasienter (46%) i placebogruppen. Median PFS forekom ved 14,7 måneder i placebogruppen, men ble ikke nådd i ribociklib-gruppen på grunn av fortsatt behandling. Cbrene var 79,6% i ribociklib-gruppen og 72,8% i placebogruppen i intention-to-treat-populasjonen og henholdsvis 80,1% og 71,8% hos pasienter med målbar sykdom (P = 0,02 for begge populasjonene). De vanligste bivirkningene (aes) som forekom i ≥ 20% av studiepopulasjonen var nøytropeni, kvalme, infeksjoner, tretthet, diare, alopesi, leukopeni, oppkast, artralgi, forstoppelse, hodepine og hetetokter. De vanligste AEs grad 3/4 (> 3%) var nøytropeni, leukopeni, unormale leverfunksjonstester, infeksjoner og oppkast. Bivirkninger som førte til dosereduksjoner av ribociklib forekom hos 50,6% av pasientene som fikk ribociklib + letrozol sammenlignet med 4.2% hos pasienter som fikk placebo + letrozol, og permanent seponering av ribociklib + letrozol på Grunn Av Bivirkninger forekom hos 7,5% av pasientene. DE BIVIRKNINGENE som oftest førte til dosereduksjon var nøytropeni(n = 104/169 pasienter med dosereduksjon på grunn av BIVIRKNINGER i ribociklib-gruppen mot ingen pasienter i placebogruppen). Dødsfall under behandling, uavhengig av årsakssammenheng, ble rapportert hos tre pasienter (0,9%) behandlet med ribociklib + letrozol vs en pasient (0,3%) behandlet med placebo + letrozol. Dødsårsaker hos pasienter som tok ribociklib + letrozol var progressiv sykdom, død (ukjent årsak) og plutselig død(med hypokalemi av grad 3 og QT-forlengelse av GRAD 2). Demografien til populasjonene inkludert I undergruppeanalysene FOR MONALEESA-2 var velbalansert, og median varighet av studien i alle undergrupper var ≥ 12 måneder. Median pfs-og CBR-resultater favoriserte ribociklib-gruppen på tvers av alle forhåndsdefinerte undergrupper. Sikkerhetsprofilen for ribociklib + letrozol var lik for alle undergrupper (Tabell 1). Resultater fra en andre interimanalyse av total overlevelse (data cut-off, 2. januar 2017) av MONALEESA-2 viste AT PFS–fordelen ble opprettholdt for ribociklib ved 25,3 måneder vs 16,0 måneder for placebogruppen (HR = 0,568; 95% KI 0,457-0,704; P = 9,63 × 10-8), med en konsistent PFS-fordel på tvers av pasientundergrupper (Hortobagyi GN et al. Oppdaterte resultater FRA MONALEESA-2, En Fase III studie av førstelinje ribociklib + letrozol i hormonreseptor-positiv, HER2-negativ avansert brystkreft. Plakat presentert På American Society Of Clinical Oncology Årsmøte, Chicago, IL, USA; 2-6 Juni 2017) (Fig. 1). Denne gjennomgangen vil imidlertid diskutere resultater fra den midlertidige pfs-data cut-off (29. januar 2016) med mindre annet er angitt.
MONALEESA – 2 undergruppeanalyse av lokalt vurdert PFS. Data cut-off, 2 januar 2017 (Hortobagyi GN et al. Oppdaterte resultater FRA MONALEESA-2, En Fase III studie av førstelinje ribociklib + letrozol i hormonreseptor-positiv, HER2-negativ avansert brystkreft. Plakat presentert på American Society Of Clinical Oncology Årsmøte, Chicago, IL, USA; 2-6 juni 2017). CI konfidensintervall, ECOG PS Eastern Cooperative Oncology Group performance status, er østrogenreseptor, et endokrin terapi, EXE eksemestan, HR hormonreseptor, NSAI ikke-steroide aromatasehemmer, pfs progresjonsfri overlevelse, pgr progesteronreseptor, TAM tamoxifen
Eldre pasienter
det er anslått at mer enn 40% av av pasienter med brystkreft ER ALDEREN ≥ 65 År . Sammenlignet med yngre kvinner har brystkreft hos eldre kvinner (≥ 65 år) vært assosiert med et mindre aggressivt sykdomsforløp, høyere forekomst av komorbiditeter, høyere unngåelse av kirurgi og lavere studieinnmelding på grunn av eksklusjonskriterier eller behandlingstoksisitet . Disse faktorene, i tillegg til aldersrelatert funksjonsevne og livskvalitet, påvirker behandlingsbeslutninger.
HOS MONALEESA-2 var 295 pasienter (44%) ≥ 65 år, hvorav 150 pasienter ble randomisert til ribociklib + letrozol; de resterende pasientene fikk placebo + letrozol. Hos pasienter < 65 år ble 184 randomisert til ribociklib-gruppen og 186 ble randomisert til placebogruppen. Totalt sett var baseline-karakteristikkene balansert mellom pasienter ≥ 65 og < 65 år, med unntak av en høyere ANDEL ECOG – resultatstatus på 1 blant eldre pasienter. Kombinasjonen av ribociklib + letrozol forbedret PFS signifikant sammenlignet med placebo + letrozol både hos pasienter ≥ 65 år (HR = 0,608, 95% KI 0,394-0.937) og hos pasienter < 65 år (HR = 0,523, 95% KI 0,378-0,723; Fig. 2a, 1b) . Hos pasienter som var 65 år gamle var MEDIAN PFS 18,4 måneder i placebo + letrozolgruppen mot 13,0 måneder hos pasienter < 65 år. Median PFS ble ikke nådd i undergruppene av pasienter i alderen ≥ 65 år og < 65 år i ribociklib + letrozolgruppen. Hos pasienter ≥ 65 år var den totale responsraten (ORR) i ribociklib-gruppen vs placebogruppen 37% mot 31%, sammenlignet med 44% mot 25% hos pasienter < 65 år.
Kaplan-Meier-kurver som viser pfs-resultater for a pasienter i alderen < 65 år, b pasienter i alderen ≥ 65 år, c pasienter med viscerale metastaser, d pasienter med høy sykdomsbyrde og e pasienter med de novo sykdom. KI konfidensintervall, hr hazard ratio, nr ikke nådd, pfs progresjonsfri overlevelse
sikkerhetsprofilen til ribociklib + letrozol hos pasienter ≥ 65 år var lik den som ble observert hos pasienter < 65 år og var i samsvar med sikkerhetsprofilen av hele befolkningen (tabell 1) . AEs Grad 3/4 i ≥ 20% av pasientene i begge armen (ribociklib vs placebo) var nøytropeni (≥65 år, 60% vs 0%; < 65 år, 59% vs 2%) og leukopeni (≥65 år, 21% vs 1%; < 65 år, 21% vs 1%); grad 3/4 økning av leverenzymer ble rapportert hos 9% vs 2% av pasientene ≥ 65 år og 10% vs 3% av pasientene < 65 år. Seponering av behandling på grunn av Bivirkninger i ribociklib + letrozolgruppen forekom hos henholdsvis 13% og 12% av pasientene ≥ 65 og < 65 år. Doseavbrudd på grunn av Bivirkninger i ribociklib-gruppen forekom hos 71% av pasientene i alderen 65 år og hos 66% av pasientene i alderen < 65 år. Dosereduksjoner på grunn Av Bivirkninger i ribociklib + letrozolgruppen forekom hos henholdsvis 53% og 49% av pasientene ≥ 65 og < 65 år. Nøytropeni var den vanligste BIVIRKNINGEN som førte til doseavbrudd eller reduksjoner i begge gruppene. Doseintensiteten av ribociklib var 86% hos pasienter ≥ 65 år og 90% hos pasienter < 65 år. I ribociklib-gruppen opplevde 1 pasient i alderen ≥ 65 år forlenget qtcf grad 3 (> 500 ms). Robuste pfs-data og lave dosereduksjoner og seponeringer tyder på at ribociklib + letrozol er et effektivt førstelinjebehandlingsalternativ uansett alder.
Visceral sykdom
HOS MONALEESA-2 hadde 393 pasienter (59%) viscerale metastaser (inkludert lever, lunge og/eller andre metastatiske steder) (Burris HA et al . Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– fremskreden brystkreft med viscerale metastaser eller skjelettsykdom: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 desember 2016). Hovedårsaken til seponering av behandlingen i begge pasientundergrupper var sykdomsprogresjon hos 28% mot 47% av pasientene med visceral sykdom(ribociklib mot placebogruppen). Behandlingsfordeler med ribociklib + letrozol ble observert hos pasienter med viscerale metastaser (Burris HA et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– fremskreden brystkreft med viscerale metastaser eller skjelettsykdom: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 desember 2016) (Fig. 2c). Median PFS ble ikke nådd (95% KI 19,3 til ikke nådd) i ribociklib-gruppen og var 13,0 måneder (95% KI 12,6–16,5) i placebogruppen (HR = 0,535; 95% KI 0,385–0,742). Hos pasienter med ≥ 3 metastaser (høy sykdomsbyrde, Fig. 2d), ble sammenlignbare resultater observert (Verma s et al. Ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol hos postmenopausale kvinner MED HR + / HER2-avansert brystkreft og høy sykdomsbyrde. Plakat presentert På IMPAKT Breast Cancer Conference, Brussel, Belgia; Mai 4-6 Mai 2017). Median PFS var 19,3 måneder (95% KI 17,1 til ikke nådd) i ribociklib + letrozolgruppen vs 12,8 måneder (95% KI 9,8-16,5) i placebo + letrozolgruppen (HR = 0,456; 95% KI 0,298-0,700). 12-måneders PFS-raten var 71,5% i ribociklib + letrozolgruppen mot 53,5% i placebo + letrozolgruppen. En analyse av beste samlede respons (BOR) per RECIST v1.1 viste at 45% av pasientene i ribociklib + letrozolgruppen vs 35% i placebo + letrozolgruppen hadde EN BOR av fullstendig eller delvis respons.
Ribociklib + letrozolbehandling hos pasienter med viscerale metastaser viste en lignende sikkerhetsprofil som observert i hele populasjonen, uavhengig av sykdomsbyrde (Burris HA et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– fremskreden brystkreft med viscerale metastaser eller skjelettsykdom: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert På San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 desember 2016; Verma S et al. Ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol hos postmenopausale kvinner MED HR + / HER2-avansert brystkreft og høy sykdomsbyrde. Plakat presentert På IMPAKT Breast Cancer Conference, Brussel, Belgia; Mai 4-6 Mai 2017) (Tabell 1). Hos pasienter med lav sykdomsbyrde var det nødvendig med doseavbrudd og reduksjoner for ribociklib (i ribociklib + letrozolgruppen) hos henholdsvis 153 (77,7%) og 109 (55,3%) pasienter; for placebo (i placebo + letrozolgruppen ) var det nødvendig med doseavbrudd og-reduksjoner hos henholdsvis 79 (40,3%) og 12 (6,1%) pasienter (Burris HA et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– fremskreden brystkreft med viscerale metastaser eller skjelettsykdom: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 desember 2016). Seponering av behandling ble rapportert hos 83 pasienter (42%) i ribociklib-gruppen og 111 pasienter (57%) i placebogruppen, hvorav 8% i ribociklib-gruppen og 2% i placebogruppen var Relatert til AEs. De vanligste Bivirkningene som førte til seponering i ribociklib-gruppen var forhøyet alanintransaminase (ALAT; 4,6%), oppkast (4,1%), forhøyet aspartattransaminase (ASAT; 2,5%) og kvalme (1,5%). I undergruppen med høy sykdomsbyrde var AEs årsaken til dosereduksjoner i ribociklib hos 50% av pasientene (vs 4% med placebo) og var årsaken til doseavbrudd hos henholdsvis 74% og 11% av pasientene i ribociklib-gruppen og placebogruppen (Verma s et al. Ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol hos postmenopausale kvinner MED HR + / HER2-avansert brystkreft og høy sykdomsbyrde. Plakat presentert På IMPAKT Breast Cancer Conference, Brussel, Belgia; Mai 4-6 Mai 2017). Vanlige Bivirkninger i undergruppen viscerale metastaser er vist I Tabell 1. Nøytropeni og leukopeni var de vanligste AEs grad 3/4 uavhengig av sykdomsbyrde. Denne subanalysen fremhever at ribociklib + letrozol kan gi betydelig klinisk fordel for pasienter med viscerale metastaser.
Bone-only sykdom
Brystkreft kan påvirke beinhelsen til pasientene negativt. Det er anslått at brystkreft metastasert til beinet i ca 65% til 85% av pasientene i løpet av sykdomsforløpet . Benvev representerer også det første stedet for metastase for 26% til 50% av pasientene med metastatisk brystkreft, og ca. 70% av pasientene med avansert eller metastatisk brystkreft har metastatisk beinsykdom . I MONALEESA – 2-studien var resultatene fra den benfrie sykdomsgruppen (ribociklib-gruppen, n = 69; placebogruppen, n = 78) lik de i den totale populasjonen (Burris HA et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– fremskreden brystkreft med viscerale metastaser eller skjelettsykdom: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 desember 2016). Antall pfs-hendelser var 18 mot 32 i ribociklib + letrozol-gruppen vs placebo + letrozol-gruppen. Median PFS hos pasienter med benfri sykdom ble ikke nådd mot 15,3 måneder i henholdsvis ribociklib + letrozolgruppen vs placebo + letrozolgruppen (HR = 0,690; 95% KI 0,381–1,249). EN BOR av fullstendig eller delvis respons ble observert hos 10% av pasientene i ribociklib + letrozolgruppen og 4% i placebo + letrozolgruppen.
Ribociklib + letrozol hos pasienter med benfri sykdom hadde en sikkerhetsprofil som var i samsvar med den som ble observert i hele populasjonen (Burris HA et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– fremskreden brystkreft med viscerale metastaser eller skjelettsykdom: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 6-10 desember 2016) (Tabell 1). De hyppigste bivirkningene Av Grad 3/4 i ribociklib + letrozolgruppen (≥20% av pasientene) var nøytropeni og leukopeni. Seponeringer på grunn Av Bivirkninger i ribociklib + letrozolgruppen ble rapportert hos en pasient for hver av Følgende Bivirkninger: forhøyet ALAT, forhøyet ASAT, hepatocellulær skade, hepatotoksisitet, leddstivhet, depresjon og interstitiell lungesykdom. Doseavbrudd og-reduksjoner var nødvendig i ribociklib + letrozolgruppen hos 54 (78,3%) og 35 (50,7%) pasienter og i placebo + letrozolgruppen hos henholdsvis 30 (39,0%) og 3 (3,9%) pasienter. Resultater FRA MONALEESA-2 tyder på at kombinasjonsbehandling med ribociklib og letrozol kan bidra til å redusere sykdomsprogresjon i skjelettet; disse observasjonene er imidlertid i en liten utvalgsstørrelse og trenger ytterligere bekreftelse i større undergrupper.
de novo sykdom
Pasienter klassifiseres som de novo avansert brystkreft hvis De har avansert brystkreft, men ikke tidligere har blitt diagnostisert med et tidligere stadium av brystkreft, og de har heller ikke fått tidligere behandling og tilbakefall. Fordelen med ribociklib + letrozolbehandling ble opprettholdt hos 227 pasienter (34%) som hadde de novo avansert brystkreft I MONALEESA-2-studien . Behandlingen ble avbrutt hos 30% mot 43% av pasientene med de novo avansert brystkreft i ribociklib vs placebogruppen. Hos pasienter med de novo avansert brystkreft var median relativ doseintensitet for placebo + letrozol 100%; den relative doseintensiteten for ribociklib + letrozol ble opprettholdt ved 88% til tross for dosejusteringer.
Progresjonsfri overlevelse ble forlenget hos pasienter med de novo avansert brystkreft i ribociklib-gruppen vs placebogruppen (HR = 0,45; 95% KI 0,27-0,75) (Fig . 2e). Median PFS ble ikke nådd i ribociklib-gruppen vs 16.4 måneder i placebogruppen. 12-måneders PFS-raten hos pasienter med de novo avansert brystkreft var 82% i ribociklib-gruppen mot 66% i placebogruppen. HOS alle pasienter med de novo avansert brystkreft var ORR (ribociklib vs placebo) 47% vs 34% og CBR var 83% vs 77%. BLANT pasienter med de novo avansert brystkreft som hadde målbar sykdom ved baseline, VAR ORR (ribociklib vs placebo) 56% vs 45% og CBR var 82% vs 77% .
Ribociklib + letrozol hos pasienter med avansert brystkreft i de novo hadde en lignende sikkerhetsprofil som observert i hele populasjonen (Tabell 1). De vanligste AEs grad 3/4 (≥ 20% av pasientene med de novo avansert brystkreft; ribociklib vs placebo) var nøytropeni (55% vs 1%) og leukopeni (21% vs 0); grad 3/4 forhøyet ASAT forekom hos 6% av pasientene i ribociklib-gruppen og ingen i placebogruppen. Insidensen av forhøyede alat-hendelser ble ikke rapportert. Bivirkninger forårsaket dosereduksjoner hos 48% og 5% av pasientene og forårsaket doseavbrudd hos henholdsvis 66% og 15% av pasientene i ribociklib-og placebogruppene. Nøytropeni var den hyppigste BIVIRKNINGEN som førte til doseavbrudd eller reduksjon (49% av pasientene i ribociklib-gruppen). DATA FRA MONALEESA-2 tyder på at ribociklib gir betydelig klinisk nytte i de novo-undergruppen, med en sikkerhetsprofil som ligner på den totale populasjonen.
Tidligere behandling
det er anslått at ca. 20% til 40% av pasientene som får nonmetastatisk brystkreft ved første diagnose, etter hvert vil få tilbakefall og få påfølgende behandling for tilbakevendende sykdom . Effekten av tidligere (neo)adjuvant behandling på responsen på påfølgende behandling er imidlertid ukjent . I MONALEESA-2 hadde 220 pasienter (66%) i ribociklib + letrozolgruppen og 221 pasienter (66%) i placebo + letrozolgruppen tilbakevendende brystkreft. SAMLET sett ble en PFS-fordel av ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol observert hos pasienter med tilbakevendende brystkreft (HR = 0,60; 95% KI 0,45-0,81). I en analyse utført i det oppdaterte datasettet (data cut-off, 2.januar 2017) ble PFS-fordelen ved ribociklib-behandling opprettholdt uavhengig av behandlingsfri intervall (Tfi) varighet (Blackwell KL et al. Etterfølgende behandling av postmenopausale kvinner med hormonreseptor-positiv, her2-negativ avansert brystkreft som fikk ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol I Fase III MONALEESA – 2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 desember 2017). Ribociklib + letrozol forbedret PFS vs placebo + letrozol hos pasienter med tfi ≤ 24 måneder (ribociklib, n = 64; placebo, n = 72; HR = 0,455; 95% KI 0,296–0,701) og TFI > 24 måneder (ribociklib, n = 85; placebo, n = 77; HR = 0,455; 95% ki 0,287–0,720). In patients with TFI ≤ 36 months (ribociclib, n = 84; placebo, n = 86) and TFI > 36 months (ribociclib, n = 65; placebo, n = 63), HR (95% CI) was 0.422 (0.284–0.627) and 0.507 (0.303–0.851), respectively. In patients with TFI ≤ 48 months (ribociclib, n = 95; placebo, n = 100) and TFI > 48 months (ribociclib, n = 54; placebo, n = 49), HR (95% CI) was 0.449 (0.310–0.650) and 0.496 (0.274–0.898), respectively.
Progresjonsfri overlevelse ble også analysert i henhold til den type tidligere behandling som ble mottatt i (neo)adjuvansinnstillingene (midlertidig pfs cut-off). I ribociklib-gruppen hadde 146 pasienter (44%) tidligere (neo) adjuvant kjemoterapi og 175 pasienter (52%) tidligere (neo)adjuvant ET (Conte P et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– avansert brystkreft som tidligere fikk (neo)adjuvant behandling: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert På St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Østerrike; 15-18 Mars 2017). I placebogruppen hadde henholdsvis 145 (43%) og 171 (51%) pasienter tidligere (neo)adjuvant kjemoterapi og (neo)adjuvant ET. Det var 74 pasienter (37 i hver behandlingsgruppe) som hadde fått letrozol eller anastrozol av kort varighet (≤14 dager) for avansert brystkreft før inklusjon; 36 av disse pasientene hadde også tidligere fått (neo)adjuvant ET (ribociklib-gruppen, n = 19; placebo, n = 17). Ribociklib økte SIGNIFIKANT PFS vs placebo hos pasienter som tidligere hadde fått (neo)adjuvant kjemoterapi (HR = 0,548; 95% KI 0,384–0,780) eller ET (HR = 0,538; 95% KI 0,384–0.754) og hos pasienter uten tidligere (neo)adjuvant kjemoterapi (HR = 0,548; 95% KI 0,373-0,806–eller ET (HR = 0,570; 95% KI 0,380-0,854) (Conte p et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– avansert brystkreft som tidligere fikk (neo)adjuvant behandling: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert På St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Østerrike; 15-18 Mars 2017) (Figs. 3a, b). Hos pasienter med tidligere (neo) adjuvant kjemoterapi eller ET var MEDIAN PFS (ribociklib vs placebo) 19,3 måneder vs 13.0 måneder for hver av disse undergruppene. For pasienter som ikke tidligere hadde fått (neo) adjuvant kjemoterapi eller ET, ble median PFS ikke nådd i ribociklib-gruppen og var 19,2 måneder for placebogruppene. Tidligere behandling så ikke ut til å påvirke responsen på ribociklib og letrozol basert på likheter I Timer hos pasienter med og uten tidligere eksponering for behandlingsregimet. HOS pasienter med tidligere (neo)adjuvant kjemoterapi var ORR 38% i ribociklib-gruppen mot 24% i placebogruppen; ORR var henholdsvis 43% og 30% i ribociklib-og placebogruppen hos pasienter uten tidligere (neo) adjuvant kjemoterapi. HOS pasienter med tidligere (neo)adjuvant ET var ORR 38% i ribociklib-gruppen og 26% i placebogruppen; ORR var henholdsvis 43% og 29% i ribociklib-og placebogruppen hos pasienter uten tidligere (neo) adjuvant ET.
Kaplan-Meier-kurver som viser PFS-resultater for a-pasienter MED ELLER uten TIDLIGERE CT, og b-pasienter med ELLER uten TIDLIGERE ET I MONALEESA-2. Ki konfidensintervall, CT kjemoterapi, et endokrin behandling, hr hazard ratio, nr ikke nådd, pfs progresjonsfri overlevelse
sikkerhetsprofilen til ribociklib var konsistent med sikkerhetsprofilen til andre undergrupper (Conte P et al. Førstelinje ribociklib + letrozol hos pasienter MED HR + / HER2– avansert brystkreft som tidligere fikk (neo)adjuvant behandling: en undergruppeanalyse AV MONALEESA-2-studien. Plakat presentert På St. Gallen International Breast Cancer Conference, Wien, Østerrike; 15-18 Mars 2017). Doseavbrudd forårsaket av bivirkninger forekom hos henholdsvis 4% og 2% av pasientene i ribociklib-eller placebogruppen som tidligere hadde fått kjemoterapi og 10% og 2% av pasientene som ikke tidligere hadde fått kjemoterapi. Bivirkninger førte til seponering av behandlingen hos henholdsvis 9% mot 2% av pasientene med TIDLIGERE ET og 6% mot 3% av pasientene uten TIDLIGERE ET i ribociklib-gruppen mot placebogruppen. Samlet sett tyder funn fra pasientgruppen med tidligere behandling på at ribociklib er like effektivt hos pasienter som tidligere har fått behandling for avansert brystkreft og hos de som ikke gjorde det. Funnene gir også ytterligere støtte til førstelinjebehandling med ribociklib i kombinasjon med letrozol for tilbakefall av sykdom under eller etter kjemoterapi eller ET.
subgruppeanalyser i studier med ANDRE CDK4 / 6-hemmere og fulvestrant
Direkte sammenligninger av effektfunn på tvers av studier bør generelt unngås på grunn av forskjeller i studiedesign som kan forvirre tolkning. Begrensede data er tilgjengelig fra studier MED CDK4 / 6-hemmere palbociklib og abemaciklib, samt fulvestrant, hos pasienter MED HR + / HER2-avansert brystkreft. Subgruppeanalyser AV PALOMA-1 viste at palbociklib + letrozol også forbedret median PFS vs letrozol alene på tvers av ulike undergrupper som eldre pasienter (pasienter ≥ 65 år), pasienter med duktalt og lobulært karsinom, og pasienter med metastase kun i ben eller på viscerale eller andre steder . Den totale utvalgsstørrelsen av studien var imidlertid mye mindre (n = 165) ENN MONALEESA-2, noe som gjør slutningen av noen meningsfulle sammenligninger utfordrende. Data vedrørende effekt av DE ulike undergruppene I PALOMA-2 med palbociklib + letrozolbehandling er begrenset og samsvarer hovedsakelig med studiens samlede effekt . Data fra undergruppeanalyser I MONARCH 3 viser klinisk nytte av abemaciclib + ikke-steroidal aromatasehemmer i de fleste pasientundergrupper (Goetz MP et al. Fordelen med abemaciclib i prognostiske undergrupper: en utforskende analyse av kombinerte data FRA monarch 2 og 3 studiene. Muntlig presentasjon På San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; desember 5-9 desember 2017). I disse undersøkende undergruppeanalysene ble DET ikke funnet NOEN PFS-fordel med tillegg av abemaciclib hos pasienter med tfi ≥ 36 måneder (HR = 0,833; 95% KI 0,457-1,517); til sammenligning hadde pasienter med TFI > 36 måneder I MONALEESA-2 en pfs-fordel med ribociklib + letrozol (Blackwell KL et al. Etterfølgende behandling av postmenopausale kvinner med hormonreseptor-positiv, her2-negativ avansert brystkreft som fikk ribociklib + letrozol vs placebo + letrozol I Fase III MONALEESA – 2-studien. Plakat presentert på San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; 5-9 desember 2017). Selv om effektdata fra de fleste undergruppene I FALCON-studien var i samsvar med den totale populasjonen og viste overlegenhet av fulvestrant, ble det ikke observert NOEN PFS–fordel av fulvestrant vs anastrozol hos pasienter med viscerale metastaser (HR = 0,99; 95% KI 0,74-1,33), og median PFS var kortere i fulvestrant-gruppen (13,8 måneder vs 15,9 måneder; P = 0,0092) . Fremtidige utfall av ribociklib i kombinasjon med fulvestrant vil derfor være av interesse for å utlede om kombinasjonen kan endre disse resultatene.