Reseptor Tyrosinkinaser (RTKs) er en familie av transmembrane reseptorer som formidler viktige signalveier som respons på vekstfaktorer, cytokiner, hormoner og andre ekstracellulære signalmolekyler. Rtk driver et bredt spekter av viktige prosesser som celleproliferasjon, cellemigrasjon, differensiering og overlevelse . RTK-familien inkluderer blant annet epidermale vekstfaktorreseptorer (EGFR), fibroblastvekstfaktorreseptorer( FGFRs), insulin-og insulinlignende vekstfaktorreseptorer (IR og IGFR), blodplatederiverte vekstfaktorreseptorer (PDGFRs), vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer (VEGFRs), hepatocyttvekstfaktorreseptorer (HGFRs) og proto-onkogen c-KIT . Disse reseptorene deler en lignende molekylær arkitektur, med en ligandbindende region i det ekstracellulære domenet, en transmembranhelix og en cytoplasmatisk region, som inneholder et tyrosinkinasedomene . Deres aktivering skyldes en ligand-indusert dimerisering som resulterer i reseptorautofosforylering av spesifikke tyrosinrester i sitt intracellulære domene. Disse fosforyleringshendelsene skaper dokkingssteder for Src homology 2 (SH2) domeneholdige proteiner, som igjen styrer ulike intracellulære signalveier som mitogenaktiverte proteinkinaser (MAPK), fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K), fosfolipase C-γ (PLCy) og JAK/STAT (Fig. 1).

Skjematisk fremstilling av En Reseptortyrosinkinase og NEDSTRØMS MAPK-vei. RTK består av en ligandbindende region i det ekstracellulære domenet, en transmembranhelix og en cytoplasmisk region, som inneholder et tyrosinkinasedomene. Dens aktivering skyldes en ligand-indusert dimerisering som resulterer i reseptorautofosforylering av spesifikke tyrosinrester i sitt intracellulære domene. GRB2-adapterproteinet binder seg til det fosforylerte RTK og til nukleotidutvekslingsfaktoren SOS som fungerer som en positiv regulator AV RAS som tillater interaksjon med SERIN / treoninkinaser I RAF-familien, som aktiverer MEK, som igjen aktiverer ERK. ERK har mange substrater, som kontrollerer spredning, differensiering, overlevelse og migrasjon

Genetiske endringer som endrer aktivitet, overflod, cellefordeling, eller regulering Av Rtk er observert i en rekke maligniteter . Genmutasjoner som påvirker EGFR-medlemmer har vært assosiert med flere kreftformer. I brystkreft er overuttrykk AV HER2 (Human Epidermal Vekstfaktorreseptor 2) funnet hos ca 10-30% av pasientene . Mutasjoner som påvirker egfr-genet resulterer i overuttrykk i 30-50% av glioblastom, 25-82% i kolorektal kreft og 5-20% i ikke-småcellet lungekreft . Mutasjoner i PDGFRa-genet har blitt funnet hos 5% av gastrointestinal stromal kreft (GIST) og amplifikasjoner av PDGFRa ble rapportert hos 5-10% av glioblastoma multiforme, i oligodendrocytom, esophageal plateepitelkarsinom og arterie intimalsarkomer . Mutasjoner I KIT finnes for det meste i leukemi, gastrointestinale stromale svulster (GIST), testikulær kimcelletumor (TGCT) og melanom . Disse mutasjonene som påvirker Rtk resulterer i økt celleproliferasjon, overlevelse, invasjon og metastase ved å aktivere nedstrømsveier som MAPK-banen og PI3K-banen.MAPK-banen er en av de mest deregulerte signalkaskadene i menneskelig kreft . RTKs sender signaler til MAPK-banen gjennom de små Gtpasene TIL RAS-familien. GRB2-adapterproteinet binder seg til det fosforylerte RTK gjennom SITT SH2-domene og til nukleotidutvekslingsfaktoren Son Of Sevenless (SOS) ved SINE SH3-domener. SOS fungerer som en positiv regulator AV RAS ved å fremme utveksling av nukleotid guanosindifosfat (BNP) til nukleotid guanosintrifosfat (GTP). Denne utvekslingen aktiverer RAS, slik at samspillet med en rekke effektorer, spesielt SERIN / treoninkinaser AV RAF-familien, som aktiverer MAP kinase kinaser (MEK), som igjen aktiverer MAP kinases (ERK). ERK har mange substrater, som styrer spredning, differensiering, overlevelse og migrasjon (Fig. 1).PI3K-banen definert AV PI3K, akt og mammalian Target Of Rapamycin (mTOR) kontrollerer de fleste kjennetegnene til kreft, inkludert proliferasjon, overlevelse og motilitet, og bidrar til kreftfremmende aspekter av tumormiljøet, som angiogenese . Den aktiveres nedstrøms For RTKs ved to mekanismer. For det første tjener en fosforylert tyrosinrest på reseptoren som et dockingssted for p85 regulatorisk underenhet AV PI3K som rekrutterer den katalytiske underenheten AV PI3K, p110, til plasmamembranen. For det andre induserer aktivert RAS nedstrøms FOR RTK membrantranslokasjon og aktivering av P110-underenheten TIL PI3K . Aktivert PI3K omdanner fosfatidylinositol 4,5 fosfat (PIP2) til fosfatidylinositol 3, 4, 5 fosfat (PIP3), som er et dockingssted for pleckstrin homologi (PH) domenet av fosfoinositolavhengig kinase-1 (PDK1) og AKT. AKT fosforyleres deretter på treonin 308 (Thr308) AV PDK1 og på serin 473 (Ser473) av mTOR-kinasen fra mtor-komplekset 2 (Mtorc2) (Fig. 2). mTOR kinase fungerer i forbindelse med forskjellige sett med proteiner for å danne to forskjellige komplekser, mTORC1 (mtor complex 1) og mTORC2, som er store komplekser med flere proteinkomponenter. Begge kompleksene deler mTOR-kinasen, mLST8( Også Kjent Som GbL), DEPTOR og tti1/Tel2-komplekset. mTORC1 inneholder Også Regulatorisk Assosiert Protein Av Pattedyrmål For Rapamycin (RAPTOR) OG PRAS40, mens mTORC2 inneholder Rapamycin-Ufølsom Følgesvenn av mTOR (RICTOR), mSIN1 og Protor1/2 (Fig. 2). Sammenlignet med mTORC1 er mTORC2 ufølsom For Rapamycin på grunn av stillasproteinriktor. De fleste studier har fokusert på mTORC1; derfor er forskriftene og funksjonene til mTORC2 og DEN spesifikke mekanismen FOR RICTORS regulering av mTORC2 og andre funksjoner mindre godt forstått . mTORC2 er den sentrale komponenten I PI3K-AKT-banen, som fosforylerer AKT ved Ser473, forårsaker aktivering . Andre substrater av mTORC2 ER AGC kinaser, SGK og PKC, som har flere funksjoner i å kontrollere celleoverlevelse, metabolsk regulering og cytoskeletal organisasjon .

Skjematisk fremstilling AV EN RTK og nedstrøms PI3K / AKT-vei. PI3K aktiveres nedstroms For Rtk ved to mekanismer. For det første tjener en fosforylert tyrosinrest på reseptoren som et dockingssted for p85 regulatorisk underenhet AV PI3K som rekrutterer den katalytiske underenheten AV PI3K, p110, til plasmamembranen. For det andre induserer aktivert RAS nedstrøms FOR RTK membrantranslokasjon og aktivering av P110-underenheten TIL PI3K. Aktivert PI3K konverterer PIP2 TIL PIP3, som er et dockingssted for PDK1 og AKT. AKT fosforyleres deretter På Thr308 AV PDK1 og På Ser473 av mTOR-kinasen fra mtor-komplekset 2 (mTORC2). mTORC2 er definert av stillaset protein RICTOR og fremmer stabilitet og aktivering av AKT, SGK og PKC. AKT aktiverer nedstrømssignaler involvert i celleproliferasjon, differensiering, overlevelse og migrasjon

RICTOR er en nøkkelkomponent i mTORC2 og er nødvendig for mtorc2-funksjon, vist ved signifikant hemming av aktiveringen AV AKT ved RICTOR knockdown . DERFOR, som en kritisk regulator AV PI3K/AKT-banen, SPILLER RICTOR en viktig rolle i svulster drevet AV RTK-endringer. I tillegg HAR RICTOR-genet nylig vist seg å bli forsterket i kreft, og fremhever sin rolle i kreftutvikling og dets potensial som et terapeutisk mål.En detaljert forståelse av den molekylære mekanismen SOM ligger til grunn FOR RTK-indusert tumorigenese er avgjørende for utviklingen av effektive terapeutiske strategier for denne undergruppen av svulster. DENNE gjennomgangen fremhever DEN viktige rollen RICTOR spiller nedstrøms FOR RTK i tumorceller og potensialet for målrettet hemming AV RICTOR / mTORC2 i behandlingen av svulster med endringer I RTK-signalering.

RICTOR forsterkning og overuttrykk i kreft

Flere studier har vist en forsterkning AV RICTOR-genet eller en overuttrykk av proteinet i forskjellige krefttyper. BLANT RICTOR-forsterkede prøver er de vanligste svulsttypene nevroendokrin prostatakreft (18%) og lunge plateepitelkarsinom (16%), etterfulgt av sarkom (12%) og spiserør og magekreft (10%). Interessant RTK-endringer har også blitt identifisert i disse svulstene, og analyse av de tilgjengelige databasene gjennom cBioPortal for Kreftgenomikk viser en tendens til samtidig forekomst AV RICTOR og RTK-endringer i disse svulstene (se TCGA Data Portal; (Fig. 3).

Frekvenser av endringer AV RICTOR, EGFR, ERBB2, KIT, PDGFRA og PDGFRB i flere svulsttyper. Braketter indikerer en tendens til samtidig forekomst av RICTOR-og RTK-endringer. Når ko-forekomsten er statistisk signifikant, er den indikert med * (P < 0,05) eller ** (P < 0,01). Data er utledet fra offentlig tilgjengelige TCGA datasett og innhentet gjennom cBioPortal For Cancer Genomics. NSCLC: Ikke Småcellet Lungekreft. SCC: Plateepitelkarsinom

RICTOR ble identifisert som det hyppigst forsterkede genet som ble observert (~ 14% pasienter) i en kohort av metastatisk småcellet lungekreft (SCLC), hvor variasjon AV RICTOR-kopiantall korrelerte MED RICTOR-proteinuttrykk i SCLC-celler. Total overlevelse hos SCLC-pasienter med RICTOR-forsterkning ble signifikant redusert . Videre viste analyse Av Cancer Genome Atlas (Tcga) database for RICTOR-endring at RICTOR ble forsterket hos rundt 13% (132/1016) av pasienter med lungekreft, inkludert 10.3% i adenokarsinom i lunge (53/515) og 15,8% (79/501) i plateepitelkarsinom . Interessant, i en undergruppe av 85 tilfeller MED RICTOR forsterkning, 41% (35/85) presentert minst en endring I EN RTK gen (EGFR, HGFR, FGFR, ALK, KIT etc.) . En studie med 640 pasienter med metastaserende solide tumorer (primært gastrointestinal og lungekreft) bekrefter forsterkningen AV RICTOR i lungekreft og viste at RICTOR-forsterkning var sjelden, men tilbakevendende i magekreft (GC). Forekomsten AV RICTOR amplifikasjon påvist AV NGS og bekreftet AV FISH, hos pasienter med GC var 3.8% (6/160) . Forhøyet RICTOR-uttrykk ble også funnet i GC og direkte korrelert med tumorstørrelse, invasjon av magevegg, infiltrasjon av lymfeknute og kar, tumorstadium og differensiering. Disse resultatene tyder på AT RICTOR er assosiert med tumorprogresjon og dårlig prognose hos pasienter med GC og kan derfor brukes som en ny biomarkør for prognose . I en kohort av 201 tilfeller av esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) BLE RICTOR-uttrykk estimert ved immunhistokjemi og assosiert med klinikopatologiske parametere. ANDELEN RICTOR-positivt uttrykk var 70,6% (142/201), som korrelerte positivt med ESCC-pasientens AJCC (American Joint Committee on Cancer) stadium og var forbundet med en dårlig prognose. Ekspresjon AV RICTOR OG AJCC staging III ELLER IV var uavhengige risikofaktorer FOR ESCC . EN studie AV RICTOR locus av CGH array i en serie av 43 korttids melanomkulturer viste AT RICTOR ble forsterket i 19 av 43 melanomcellelinjer (44%) og at amplifiseringen var uavhengig AV BRAF-og NRAS-mutasjonsstatusen, de hyppigste mutasjonene i melanom. Kvantifisering AV RICTOR mRNA i 22 melanom kortsiktige kulturer bekreftet AT RICTOR locus amplifikasjon var assosiert med en økning I RICTOR mRNA nivå . I brystkreft BLE RICTOR beriket I her2-forsterkede prøver og korrelert med økt fosforylering AV AKT ved S473, i samsvar med en potensiell rolle for mTORC2 i her2-forsterket brystkreft. I invasive brystkreftprøver ble RICTOR-uttrykk oppregulert signifikant sammenlignet med ikke-malignt vev . I tillegg til lungekreft, ESCC, melanom, gc og brystkreft, BLE RICTOR overekspresjon også rapportert ved glioblastom, hepatocellulært karsinom og pankreatisk duktalt adenokarsinom (PDAC) .FORDI RICTOR spiller en nøkkelrolle i mtorc2-dannelse og AKT-aktivering, kan DEN også spille en nøkkelrolle i det tumorigeniske potensialet til endret RTK. RICTOR deregulering kan ha viktige effekter i tumorutvikling enten fordi den samarbeider med endrede Rtk for å transformere celler eller som en kritisk regulator av en stor vei nedstrøms For Rtk.

RICTOR effekter på celleproliferasjon, celleoverlevelse og angiogenese

korrelasjonen mellom RICTOR overuttrykk, tumorprogresjon og dårlig overlevelse i en rekke kreftformer tyder på AT RICTOR forsterkning spiller en rolle på celleproliferasjon, celleoverlevelse eller tumor mikromiljø. Vi oppsummerer nedenfor den nylige forskningen i biologien TIL RICTOR-signalering i kreft der RTK-signalering spiller en viktig rolle.

Brystkreft

betydningen AV PI3K / AKT-signaleringen er godt dokumentert I her2-forsterkede brystkreftmodeller, og ROLLEN SOM RICTOR / mTORC2 blir stadig mer anerkjent. Hemming av mTORC1 / 2, ved mTOR kinasehemmere PP242 OG OSI-027 eller RICTOR knockdown, effektivt undertrykt fosforylering AV AKT (S473) og brystkreftcelleproliferasjon og migrasjon. Det fremmet også serumsulten-eller cisplatinindusert apoptose og forhindret brysttumorvekst in vivo i en xenograft-modell . RICTOR / mTORC2 har også blitt funnet avgjørende for EVNEN TIL HRG (EGF-lignende vekstfaktor) for å fremme transformasjon AV HRG-sensitive brystkreftceller. Forstyrrelse av mtorc2-armen i banen via knockdown AV RICTOR, svekket SIGNIFIKANT HRGS evne til å fremme HER2-avhengig onkogenese . Disse resultatene ble bekreftet i en her2 / Neu-musemodell av brystkreft, hvor RICTOR-ablasjon reduserte akt s473-fosforylering, celleproliferasjon og forsinket tumorforsinkelse, byrde og penetrans som tyder på AT RICTOR fremmer dannelsen AV her2-overuttrykkende svulster . DERFOR bruker HER2-forsterkede brystkreft RICTOR / mTORC2-signalering for å drive tumordannelse, tumorcelleoverlevelse og motstand mot HER2-målrettet terapi. mTORC2-hemming kan tilby en lovende terapeutisk strategi for å bidra til å utrydde her2-forsterket brystkreft, spesielt i svulster som er resistente MOT HER2 målrettet terapi eller HVOR akt-signalering er aktivert.

lungekreft

RICTOR amplifikasjon er rapportert ved lungekreft og var assosiert med en reduksjon i total overlevelse. RICTOR kopi nummer variasjon korrelert MED RICTOR protein uttrykk I SCLC celler . Dens onkogene roller ble foreslått av redusert lungekreftcellevekst både in vitro og in vivo med RICTOR ablation, og RICTORS evne Til å transformere Ba / F3-celle . SCLC cellelinjer med ULIKE NIVÅER AV RICTOR copy number (CN) gevinst ble brukt til å analysere dens nedstrøms effekter på cellevekst og migrasjon. Forfatterne viste AT sclc-cellelinjer med RICTOR CN-gevinst migrerte raskere sammenlignet med celler uten gevinst I RICTOR CN, og assosierte RICTOR-forsterkning med økt cellemotilitet . Lungekreftceller med RICTOR-forsterkning viste økt sensitivitet overfor mtorc1/2-hemmere, mens demping AV RICTOR gjorde RICTOR-forsterkede celler markant mer resistente mot mTORC1 / 2-hemmere, noe som viste AT RICTOR var målet i disse cellene . Interessant i en cellelinje som kombinerer RICTOR og PDGFR forsterkning, RICTOR knockdown var assosiert med betydelig redusert spredning in vitro og in vivo, i samsvar MED RICTOR rolle som en onkogen driver nedstrøms PDGFR . Undergruppen av lungekreftpasienter med RICTOR-forsterkning kan ha nytte av legemidler rettet mot mTORC1 / 2. Faktisk viste en pasient med lungeadenokarsinom som presenterte EN RICTOR amplifikasjon tumorstabilisering i 18 måneder etter behandling med mtorc1 / 2-hemmere .

kreft I Bukspyttkjertelen

pi3k / mTOR-banen fungerer nedstrøms FOR RAS, som er mutert i 90% AV PDAC, og spiller en nøkkelrolle I IR / IGFR-signalering som er overuttrykt i vev i kreft i bukspyttkjertelen. RICTOR / mTORC2 blir stadig mer anerkjent som viktige aktører i utviklingen av kreft i bukspyttkjertelen. EKSPRESJON AV RICTOR I PDAC er assosiert med redusert overlevelse hos pasienter . Knockdown AV RICTOR ved rna interferens i humane bukspyttkjertelkreft cellelinjer har en hemmende effekt på tumorvekst in vitro og in vivo . VED Å bruke EN PDAC genmodifisert musemodell (GEM) ble det også vist at RICTOR-sletting dramatisk forsinket svulstdannelse, mens mus med median overlevelse nesten doblet I RICTOR-slettede mus sammenlignet med kontrollmus . Knockdown AV RICTOR i to primære PanIN (pankreas tumor forløper) cellelinjer etablert fra mus med tidlig PanIN, redusert proliferasjon i begge cellelinjer og forbedret ekspresjon av senescens-assosiert beta galaktosidase . Farmakologisk hemming av mtorc1/2 forsinket tumordannelse og forlenget overlevelse i sent stadium tumor. Til slutt gir disse resultatene bevis for mTORC2 / RICTOR som et attraktivt nytt mål for behandling av human PDAC.

kolonkreft

Aktivering AV PI3K / AKT / mTOR signalveien er forbundet med vekst og progresjon av kolorektal kreft (CRC). Mer spesifikt er økt EKSPRESJON av RICTOR forbundet med tumorprogresjon og dårlig overlevelse VED CRC (32), og mTOR-aktivitet og kompleks fordeling er uavhengige prognostiske faktorer ved kolorektalt karsinom . Hemming av mtorc1/2-signalering ved bruk av pharmalogiske hemmere eller knockdown av mTORC1 / RAPTOR og mTORC2 / RICTOR, svekket migrasjon og invasjon AV CRC-celler, induserte en mesenkymal-epitelial overgang og forbedret kjemosensitivitet AV CRC-celler til oksaliplatin . Selektive inhibitorer AV TORC1 / 2 forårsaket vekstsuppresjon i CRC-celler in vitro og in vivo og forbedret anticancervirksomheten til doksorubicin i kolorektale xenograft – musemodeller . I CRC-celler reguleres RICTOR-uttrykk også av mir-424/503-klyngen, noe som bidrar til tumorprogresjon. RICTOR er oppregulert via undertrykkelsen av mir-424/503-klyngen i kolonkreftcellelinjer som har c-SRC oppregulering. Re-ekspresjon av miR-424/503 forårsaket nedregulering AV RICTOR, og redusert tumorigenisitet og invasiv aktivitet av disse cellene. Videre er nedregulering av miR-424/503 assosiert MED RICTOR oppregulering i tykktarmskreft vev . Endelig ble et forhold mellom autofagi og RTK-aktivering gjennom mTORC2-signalering nylig identifisert i CRC-celler. c-MET har en tumorfremmende rolle i CRC og har blitt karakterisert som en motstandsmekanisme mot EGFR-målrettet terapi. Basal autofagi regulerer positivt c-MET-aktivering via en mtorc2-mediert mekanisme . Disse funnene gir begrunnelsen for å inkludere mtorc1/2-hemmere som en del av det terapeutiske regimet FOR CRC-pasienter.

Glioblastom

Forsterkning av genet som koder FOR EGFR forekommer ofte i glioblastom (GBM), den vanligste maligne primære hjernesvulsten hos voksne. EGFR overuttrykk fører til aktivering av nedstrøms kinaser, inkludert PI3K / AKT / mTOR-banen. mTORC2 aktiveres ofte I GBM, OG BÅDE EGFR og RICTOR er assosiert med økt proliferasjon, invasjon, metastase og dårlig prognose. . mTORC2 signalering fremmer GBM vekst og overlevelse nedstrøms EGFR. mTORC2 aktiverer NF-kB, som gjør GBM-celler og svulster resistente mot kjemoterapi PÅ EN akt-uavhengig måte. mtorc2-hemming reverserer kjemoterapiresistens in vivo . Samtidig demping AV EGFR og RICTOR i GBM-cellelinjer resulterte i redusert cellemigrasjon og økt sensitivitet overfor vinkristin og temozolomid. Selv om silencing AV EGFR eller RICTOR alene ikke hadde noen signifikant effekt på xenograft-tumorvekst in vivo, resulterte silencing AV EGFR og RICTOR samtidig i en fullstendig utryddelse av svulster som tyder på at kombinert silencing AV EGFR og RICTOR bør være et effektivt middel for BEHANDLING AV GBM . Nylig ble et lite molekyl, som spesifikt blokkerer samspillet MELLOM RICTOR og mTOR, utviklet som en potensiell inhibitor av mTORC2-aktivitet I GBM. In vitro hemmet den mTORC2-kinaseaktivitet ved submikromolare konsentrasjoner, og i cellulære analyser hemmet den spesifikt fosforylering av mTORC2-substrater uten å påvirke fosforyleringsstatusen til mtorc1-substratet. Denne inhibitoren viste signifikante hemmende effekter på cellevekst, motilitet og invasivitet I GBM-cellelinjer, og følsomhet korrelert med relativ RICTOR eller SIN1-uttrykk. I GBM xenograft-studier viste dette lille molekylet signifikante antitumoregenskaper . Disse resultatene fremhever den kritiske rollen som mTORC2 i patogenesen AV GBM, inkludert svulster med endret EGFR. Disse funnene tyder på at terapeutiske strategier rettet mot mTORC2, alene eller i kombinasjon med kjemoterapi eller EGFR-hemming, kan være effektive i behandlingen AV GBM.

gastrisk kreft

et forhøyet RICTOR-uttrykk er assosiert med tumorprogresjon og dårlig prognose hos pasienter med GC, mens det ikke observeres noen signifikant sammenheng mellom mTORC1-aktivitet og klinisk patologi eller prognose, noe som tyder på at mTORC2 spiller en viktigere rolle enn mTORC1 i gastrisk tumorprogresjon . Stabil sh-RNA-mediert nedregulering AV RICTOR, signifikant hemmet GC-celleproliferasjon, migrasjon og invasjon, og forbedret apoptose . VIDERE DEFINERER RICTOR amplification en undergruppe av avansert GC som viste økt følsomhet for dual mTORC1 / 2 inhibitor, AZD2014, OG dual PI3K / mTOR forbindelse, BEZ235, MENS AKT inhibitor AZD5363 hadde mindre effekter på RICTOR-forsterket pasient-avledet cellevekst. RICTOR knockdown var tilstrekkelig til å oppheve de hemmende effektene AV AZD2014 på cellevekst, i samsvar med DEN funksjonelle betydningen AV RICTOR amplifikasjon . Sammen støtter disse dataene onkogeniteten TIL RICTOR-forsterkning og gir begrunnelsen for å målrette både mTORC1 og mTORC2 som en del av den terapeutiske strategien for GC.

Tumormikromiljø

I tillegg til dens direkte effekter på tumorceller beskrevet ovenfor, SPILLER RICTOR også en rolle i tumorprogresjon ved å regulere tumormikromiljøet enten gjennom angiogenese eller gjennom remodeling av stroma. VED bukspyttkjerteltumorer ble DET vist AT RICTOR-blokkering førte til en hemming av hypoksiindusert faktor-1Α (HIF-1Α) uttrykk og en signifikant reduksjon av dens nedstrøms mål vaskulær endotelial vekstfaktor-A (VEGF-A), en kritisk kreftfremmende faktor involvert i rekruttering av stromalceller . På samme måte, i prostatakreft, ble det vist at miR – 218 hemmet tumorangiogenesen av prostatakreftceller in vitro og in vivo via regulering AV RICTOR-uttrykk. RICTOR knockdown fenokopiert miR – 218 overuttrykk ved inhibering av prostatakreft angiogenese. Disse funnene viste en viktig involvering av RICTOR/VEGF-aksen i tumorprogresjon via angiogenesemekanismen . I melanom, hvor RICTOR amplifikasjon og overuttrykk er hyppige, nedregulering AV RICTOR med shRNA alvorlig svekket dannelsen av vaskulogen mimicry (VM) via AKT-MMP-2/9 banen. Den patologiske undersøkelsen viste at melanomvev overuttrykkende RICTOR er tilbøyelige til å danne VM-kanaler, og denne formasjonen ble ledsaget AV akt membrantranslokasjon og en økning I mmp-2/9 sekresjon . Disse resultatene støtter hypotesen om AT RICTOR regulerer VM-formasjonen.til sammen bekrefter disse studiene AT RICTOR amplifikasjon og overuttrykk spiller en rolle i tumorvekst, i hvert fall delvis via vaskularisering og remodeling av tumorstroma.

RICTOR som et terapeutisk mål

betydningen AV PI3K/AKT / mTOR-banen i kreft har vært kjent i mange år, men RICTORS sentrale rolle i DENNE banen begynner bare å dukke opp. I mange krefttyper ble DET vist AT RICTOR overuttrykk i tumorceller fører til en økning i celleproliferasjon og overlevelse, og en reduksjon i celleapoptose i kreftceller, samt en remodeling av stroma, som alle favoriserer tumorutvikling. INTERESSANT nok var OVERUTTRYKK AV RICTOR positivt forbundet med tumorprogresjon og dårlig overlevelse i kolorektal kreft , hepatocellulært karsinom , endometrisk karsinom , hypofyseadenom og PDAC . RICTOR blir derfor en viktig aktør innen kreftdiagnose, prognose og behandling.RICTOR blir ofte overuttrykt i tumorceller, ofte på grunn av genforsterkning. I fravær av genforsterkning kan RICTOR-overuttrykk også være assosiert med deregulering av miRNA-uttrykk i tumorceller som miR – 218 i prostata-og orale kreftformer, mir-424/503-klyngen i kolonkreft og miR-196b i melanom og hepotocellulært karsinom . FORUTEN genforsterkning og miRNA, KAN RICTOR overuttrykk også knyttes til transkripsjonsfaktorer og epigenetiske modifikasjoner. For eksempel øker transkripsjonsfaktoren FoxO uttrykket AV RICTOR, noe som fører til økt mtorc2-aktivitet mens den hemmer mTORC1, og dermed aktiverer AKT. FoxO kan fungere som reostat som opprettholder homeostatisk balanse mellom akt og mTOR komplekser aktiviteter . Histondimetyltransferasen WHSC1 ble nylig vist å transkripsjonelt oppregulere RICTOR-uttrykk for ytterligere å forbedre AKT-aktiviteten for å fremme metastase av prostatakreft, og fremheve ROLLEN SOM AKT / WHSC1 / RICTOR-kaskade i malignitet av prostatakreft .Selv om de fleste rapporter viser DEN viktige rollen RICTOR via RTK-PI3K / AKT vei aktivering, mtorc2 / RICTOR viser OGSÅ AKT-uavhengige aktiviteter, som kan spille en rolle i onkogene potensialet I RICTOR. Det har vist seg at adapteren PRICKLE1 interagerer med RICTOR, kontrollerer actin cytosqueleton organisasjon og bidrar til spredning av brystkreftceller . Forstyrrelse AV INTERAKSJONEN MELLOM PRICKLE1-RICTOR resulterte i en sterk svekkelse av spredning av brystkreftceller i xenograft-analyser. Det ble også vist at oppregulering AV PRICKLE1 er forbundet MED akt-signalering og dårlig prognose ved basal brystkreft . I en annen studie ble det vist at mTORC2 bruker to koordinerte veier for å drive brystkreftmetastase, en akt-avhengig og EN akt-uavhengig, som begge konvergerer PÅ RAC1. AKT-signalering aktivert RAC1 gjennom RAC-GEF TIAM1, mens PKC-signalering dempet uttrykk for den endogene RAC1-inhibitoren, RHOGDI2 . RICTOR har også vist seg å være en viktig komponent I FBXW7 e3 ligasekompleks som deltar i reguleringen av c-MYC og CYCLIN E protein ubiquitination og nedbrytning, og også I RICTOR stabilitet . TIL SLUTT VIRKER RICTOR ikke bare nedstrøms FOR IGF-IR / InsR, men ser også ut til å regulere aktivering AV IGF-IR / InsR. En nylig studie viste at mtorc2-komplekset har en dobbel spesifisitet kinase aktivitet og direkte fremmet IGF-IR / InsR aktivering . ROLLEN TIL DISSE akt-uavhengige aktivitetene TIL RICTOR / mTORC2 i kreftutvikling er ikke helt klar ennå, og må valideres.SOM en nøkkel signal node og kritisk effektor Av Rtk, HAR RICTOR / mTORC2 blitt et verdifullt terapeutisk mål. Den første generasjonen av mtor-hemmere (rapamycin Og rapalogs; Tabell 1) bare målrettet mTORC1. Deres bruk for behandling av kreft har vist en begrenset responsrate delvis på grunn av en sterk tilbakemeldingssløyfe mellom mTORC1 og AKT, som aktiverte sistnevnte. Den andre generasjonen AV ATP-konkurrerende mtor-hemmere som retter seg mot både mTORC1 og mTORC2 (Tabell 2) har vist større effektivitet enn rapalogs for kreftbehandling. MTORC1 hemming-indusert negativ feedback aktivering AV PI3K / PDK1 Og Akt (Thr308) kan imidlertid være tilstrekkelig til å fremme celleoverlevelse . De nylige studiene som viser at mTORC2-aktivitet er avgjørende for utviklingen av en rekke kreftformer, gir en begrunnelse for å utvikle inhibitorer spesielt rettet mot mTORC2, som ikke forstyrrer mTORC1-avhengige negative tilbakemeldingsløkker og har et mer akseptabelt terapeutisk vindu. Hittil er mtorc2-spesifikke hemmere ikke tilgjengelige, og rettet MOT RICTOR forblir vanskelig på grunn av mangel på enzymatisk aktivitet. RICTOR er imidlertid et direkte mål for det ribosomale proteinet s6 kinase-1 (S6 K1) som fosforylerer Det På Thr1135 og medierer 14-3-3 binding TIL RICTOR, noe som induserer en konformasjonsendring som forhindrer mTORC2 fra fosforylerende AKT (41). mTORC2 hemming AV RICTOR fosforylering På Thr1135 kan brukes som en ny strategi for spesifikt å hemme mTORC2. Videre er små molekyler, som spesifikt blokkerer samspillet MELLOM RICTOR og mTOR, blitt utviklet og kan brukes som spesifikke hemmere AV RICTOR/mTORC2 og et alternativ til mTORC1/2-hemmere . RICTORS rolle i RTK-drevne svulster har begynt å bli unraveled, og rettet MOT RICTOR / mTORC2 kan ha terapeutisk effekt i disse svulstene. RICTOR / mtorc2-hemming kan derfor tilby en lovende terapeutisk strategi for å behandle RTK-endrede svulster, spesielt de som er resistente mot RTK-målrettede terapier.

Conclusions and perspectives

As a key player in mTORC2 formation and AKT activation, RICTOR plays a significant role downstream of RTK. Betydningen AV RICTOR nedstrøms FOR RTK i kreft er fremhevet av det faktum at det ikke bare kan forekomme endringer AV RICTOR og RTK i noen svulster, men også AT RICTOR-uttrykk er viktig for å tillate det onkogene potensialet Til Rtk som HER2, PDGFR eller EGFR. Selv om det er gjort betydelige fremskritt i utviklingen av små molekylhemmere og monoklonale antistoffer som retter seg mot KOMPONENTER I RTK-signalveiene i kreft, forblir et viktig hinder i kreftcellens evne til å tilpasse seg disse inhibitorene ved å utvikle resistens. Hemmere rettet MOT RICTOR / mTORC2 kan være verdifulle verktøy for Å behandle RTK-endrede svulster som er resistente mot terapier rettet Mot Rtk.