Slag, som påvirker mer enn 500 000 Amerikanere per år, representerer den tredje vanligste dødsårsaken og sykehusinnleggelsen. På begynnelsen av 1990-tallet ble 3 store randomiserte studier startet for å teste hypotesen om at trombolyse med intravenøs rekombinant vevsplasminogenaktivator (rtPA) ved akutt iskemisk slag kunne gjenopprette blodstrømmen og forbedre pasientens utfall. I National Institute Of Neurological Disorders (NINDS) – studien ble pasienter med iskemiske slag behandlet innen 3 timer etter slagstart med enten 0,9 mg/kg rtPA (alteplase) eller placebo.1 Den Europeiske Cooperative Acute Stroke Study (ECASS 1) – behandlede pasienter ble inkludert mellom 0 og 6 timer etter oppstart med 1,1 mg/kg rtPA.2 vår studie, Thrombolytic Therapy In Acute Iskemisk Stroke Study I Usa, evaluerte pasienter behandlet med 0,9 mg / kg behandlet innen 6 timer etter oppstart. Denne Genentech-sponsede studien var planlagt å løpe samtidig med ninds-studien, med mål om å vurdere om rtPA var gunstig når det ble administrert opptil 6 timer etter symptomdebut. Den signifikante 11% til 15% absolutte fordelen som favoriserte rtPA i ninds-studien førte TIL FDA-godkjenning i juni 1996 for pasienter med akutt iskemisk slag som ble behandlet innen 3 timer etter symptomstart. Spørsmålet om en pasient skal behandles med rtPA > 3 timer etter utbruddet har forblitt ubesvart.

målet med denne fase II-studien var å vurdere effekt (målt ved forbedret klinisk utfall og redusert infarktstørrelse) og relativ sikkerhet av 0,9 mg/kg rtPA (Alteplase; Genentech, Inc) versus placebo hos akutte iskemiske slagpasienter behandlet mellom 0 og 6 timer etter hjerneslag. Denne artikkelen rapporterer resultatene fra de 141 pasientene som deltok i del A av studien mellom August 1991 og oktober 1993.

Pasienter og Metoder

Trombolytisk Terapi i Akutt Iskemisk Slagstudie begynte først i August 1991 og ble opprinnelig designet for å vurdere effekt og sikkerhet av intravenøs rtPA (alteplase) administrert mellom 0 og 6 timer etter symptomstart hos pasienter med akutt iskemisk slag. I oktober 1993 ble innmelding stoppet etter en interimanalyse på Grunn Av data Monitoring And Safety Board (DMSB) bekymringer i 5 – til 6-timers gruppen. I desember 1993 ble det besluttet å starte forsøket på nytt som en egen «del B», som gjenspeiler et nytt tidsvindu (0 til 5 timer) og nye studieendepunkter. Pasienter som deltok i den opprinnelige «del A» ble vurdert å være i en separat studie for analyse-og rapporteringsformål. Selskapet og etterforskerne forblev blinde for resultater fra pasienter i del A til februar 1999, da del B av forsøket ble rapportert. De 142 pasientene som er inkludert i del A er presentert i denne artikkelen; de 617 del b-pasientene er rapportert i en egen publikasjon.3

dette var en randomisert, dobbeltblind, multisenter, placebokontrollert klinisk studie. Inklusjon var basert på kliniske og CT kriterier; angiografi var ikke nødvendig. Studien, sponset Av Genentech, Inc, ble gjennomført på 42 sentre I Nord-Amerika. Opprinnelig var det planlagt innmelding til 150 pasienter per behandlingsgruppe, for totalt 300 pasienter. Alle etterforskere ble pålagt å være sertifisert I National Institutes Of Health Stroke Scale (NIHSS),4 i HENHOLD TIL nihs retningslinjer, ved bruk av en standard treningsvideo.5 Pasienter ble randomisert (1:1) og behandlet med enten rtPA (0,9 mg / kg) eller tilsvarende placebo. Alle pasienter eller deres juridiske representanter undertegnet et informert samtykke godkjent av Institutional Review Board på hvert studiested.

Innmeldingskriterier inkluderte pasienter i alderen 18 til 79 år som hadde en klinisk diagnose av slag som forårsaket et målbart nevrologisk underskudd, og som kunne få studielegemidlet innen 6 timer etter bestemt symptomdebut. EN CT-skanning som ekskluderte intracerebral blødning (ICH) var nødvendig før randomisering. Det var imidlertid ingen utelukkelse for tidlige infarktskilt i det midtre cerebrale arterieområdet. En fullstendig liste over inklusjons-og eksklusjonskriterier er gitt I Tabell 1.

pasientene ble randomisert, etter en sentral randomiseringskode, ved bruk av en blokkert randomisering stratifisert av klinisk senter. Ingen på det lokale stedet var klar over pasientenes gruppeoppgaver. Studiemedisinen besto av hvitt lyofilisert pulver, som ikke skiller seg mellom grupper, som ble rekonstituert med sterilt vann. Det rekonstituerte studielegemidlet 0.9 mg / kg (ikke mer enn 90 mg totalt) ble gitt som en 10% intravenøs bolus over 1 til 2 minutter gjennom en dedikert slange, etterfulgt umiddelbart av en 60-minutters infusjon av gjenværende dose. Administrering av heparin, orale antikoagulantia, platehemmere eller andre hemorheologiske midler var forbudt i løpet av de første 24 timene etter at studielegemidlet var fullført. Etter 24 timer var bruk av intravenøs heparin eller andre antitrombotiske midler etter lokale etterforskeres skjønn.

estimatet for PRØVESTØRRELSE FOR NIHSS primære endepunkt (en 4-punkts forbedring eller fullstendig gjenoppretting ved dag 30) var basert på en 2-prøvetest av proporsjoner. Placebogruppen ble antatt å ha en 30% forbedringsrate. På grunnlag av denne antagelsen ville 300 pasienter bli pålagt å oppdage en primær endepunktsrate på 47% i rtPA-gruppen, med et α nivå på 0,05 og effekt på 90%. Det var 3 planlagte sikkerhets-og nytteløsningsanalyser hos ca. 75, 150 og 225 pasienter. Forsøket ble stoppet på grunnlag av EN midlertidig sikkerhetsanalyse AV DMSB i oktober 1993 » på grunn av sikkerhetsproblemer i 5 til 6 timer gruppen.»

Pasientene ble nøye overvåket for utvikling av nevrologiske symptomer eller blødningskomplikasjoner. EN NIHSS og generell fysisk undersøkelse ble fullført av sertifiserte utprøverne ved baseline, 120 minutter, 24 timer og ved 7, 30 og 90 dager etter oppstart av studielegemidlet; Barthel Index, modified Rankin scale og Glasgow outcome assessments ble utført ved dag 30 og 90. Vitale tegn ble oppnådd hver time de første 24 timene. Etter oppstart av studielegemidlet ble blodtrykket opprettholdt ved < 185/110 mm Hg etter en behandlingsalgoritme som inkluderte aggressive tiltak om nødvendig. En ikke-kontrasterende cerebral CT-skanning ble utført ved baseline, 24±6 timer (eller tidligere ved klinisk forverring), og 30±7 dager etter infusjon av studielegemidlet for vurdering av ICH, infarkttegn og infarktstørrelse. For å unngå mulig avblinding ble de kliniske undersøkelsene ved 30 og 90 dager utført av en person som ikke var tilstede under administrasjon av studielegemidlet og ikke så pasienten i løpet av de første 24 timene.

datahåndtering og analyse ble utført av sponsoren. Alt personell ved hvert studiested og Ved Genentech som var involvert i å gjennomføre og overvåke forsøket, ble blindet for studiemedisinkodene. De primære effektvariablene var den kliniske forbedringen, målt ved en reduksjon av ≥4 poeng PÅ NIHSS, eller fullstendig bedring av symptomer fra baseline til 24 timer og fra baseline til 30 dager, og volumet av hjerneinfarkt målt VED CT – skanning ved dag 30. Sekundære endepunkter inkluderte dødelighet ved dag 90 og funksjonell restitusjon ved dag 30 og 90 målt Med Barthel-Indeksen6 og Medianskår For modifisert Rankin-skala.7 en fullstendig liste over utfallsvariablene for studien er gitt I Tabell 2.

Selv om de ikke var en del av de opprinnelige studieanalysene, er det lagt til 2 «complete recovery» post hoc-tester for denne rapporten. Disse inkluderer prosentandelen pasienter ved 90 dager som oppnådde (1) En Barthel Index score på 95 og (2) EN NIHSS score på 1. Disse resultatene tillater direkte sammenligning med NINDS-studieresultatene, siden de var noen av effektendepunktene som ble brukt i den studien.1

sikkerhetsparametere inkluderte total mortalitet, asymptomatisk ICH, symptomatisk ich, fatal ICH og andre alvorlige bivirkninger (SAEs). Dødsårsaker ble vurdert av den lokale etterforskeren. Alle pasienter som døde og hadde NOEN FORM for ICH ble gjennomgått av blinded independent data safety monitoring board (DMSB) på en kontinuerlig basis.

Statistikk

Data ble dobbelt oppgitt og verifisert med Informix database management system. SAS (SAS, Inc) ble brukt til å utføre den statistiske analysen. Alle tester av signifikans var tosidige utført på 0,05 nivå av signifikans. Resultatene er basert på metoden» last observation carried forward», med død gitt det verste resultatet på alle tiltakene. Forskjeller i baseline karakteristika ble bestemt med t-tester for kontinuerlige variabler og χ for kategorier. Effektendepunkter ble testet ved bruk av en 2-prøve binomial test justert for baseline forskjeller om nødvendig. Forskjellen i ICH og SAEs mellom gruppene ble sammenlignet Med Fischer exact test.

Resultater

fra August 1991 til oktober 1993 ble totalt 142 pasienter inkludert i Del A ved 41 lokaliteter. Innmelding var treg på grunn av det akutte tidsvinduet og mangelen på etablerte slagteam tidlig på 1990-tallet. Alle randomiserte pasienter ble inkludert i intent-to-treat (itt) analysen. Gruppene var godt tilpasset baseline karakteristika, inkludert alder, prosent mannlig OG BASELINE NIHSS (gjennomsnitt av 13 for begge grupper) (Se Tabell 3). Gjennomsnittlig tid til behandling var 4 timer 17 minutter for placebo og 4 timer 24 minutter for rtPA. Bare 17% av placebopasientene og 14% av rtPA-pasientene ble behandlet i < 3 timer, mens 34% av placebo og 31% av rtPA-pasientene ble behandlet mellom 5 og 6 timer. Gruppene var også godt tilpasset historien om røyking, hypertensjon, hjertesykdom, atrieflimmer og tidligere slag. En signifikant høyere prosentandel av pasientene i placebogruppen var diabetiker.

Effektresultater

Resultater av effektanalysen for ITT-populasjonen er vist I Tabell 4. For de første primære endepunktene (4-punkts NIHSS-forbedring) hadde en høyere prosentandel av rtPA-pasienter en 4-punkts forbedring ved 24 timer (placebo 21%, rtPA 40%; P=0,02); denne tidlige effekten ble imidlertid reversert med 30 dager, med flere placebopasienter som hadde en 4-punkts forbedring (75%) sammenlignet med pasienter behandlet med rtPA (60%, P=0,05). INGEN forskjell ble sett på CT-lesjonsvolum ved dag 30, og begge gruppene viste store variasjoner: placebo 64±74 cm3 versus rtPA 45±54 cm3 (P=0,17). Det ble heller ikke sett noen behandlingsfordeler på noen av de planlagte sekundære funksjonelle utfallene ved 30 og 90 dager med placebopasienter som faktisk hadde en lavere (bedre) Median Rankin-score (Se Tabell 4).

for å gi en direkte sammenligning med ninds rtPA-studien, ble det utført flere «excellent recovery» (score på 0 og 1) post hoc-analyser.1 i disse testene hadde en høyere prosentandel av rtPA-pasienter et utmerket resultat på NIHSS ved dag 30 (placebo 20%, rtPA 36%; P=0,04 ved ukorrigert post hoc-test), men ikke dag 90. Dette, sammen med 24-timers 4-punkts NIHSS-funnene, antyder at rtPA-behandling gir et høyere antall tilfeller med tidlig, dramatisk nevrologisk gjenoppretting. Derimot ble det ikke sett noen fordel på «utmerket gjenoppretting» post hoc funksjonelle utfallsvurderinger ved Hjelp Av Barthel-Indeksen. Men fordi forsøket ikke var drevet til å oppdage forskjeller på disse» gode gjenopprettingsvariablene», kan disse resultatene gjenspeile en TYPE II-feil.

SAE s for ITT-populasjonen er vist I Tabell 4. Forekomsten av ICH ble bestemt ved EN CT-skanning ved 24±6 timer, selv om ENHVER ICH detektert ved gjentatt CT i løpet av de første 10 dagene også ble inkludert. Det ble bestemt om ICH var asymptomatisk eller symptomatisk av den lokale hovedutforskeren, som var blindet for behandlingsgruppen. Behandling med rtPA økte frekvensen av både asymptomatisk OG symptomatisk ICH: asymptomatisk 4,3% versus 12,7, symptomatisk 0,0% versus 11,3%. Dødeligheten ved 30 og 90 dager var signifikant høyere i rtPA-gruppen: 30 dager, 4,2% med placebo, 18,3% med rtPA (P=0,008); 90 dager, 7,0% med placebo, 22,5% med rtPA (P=0,009; Se Tabell 4).forsøket ble stoppet av DMSB på grunn av sikkerhetsproblemer i 5-til 6-timers gruppen. Tabell 5 gir resultatene for 5-til 6-timers undergruppen av pasienter. Frekvensen av symptomatisk ICH og 30-og 90-dagers mortalitet var høyere med rtPA-behandling enn med placebo, og ratene i 5-til 6-timers rtPA-gruppen var høyere enn den tilsvarende rtPA-raten i studien samlet. Disse økte SAE-resultatene i 5-til 6-timers rtPA-gruppen kan imidlertid ha blitt forvirret av en baseline ubalanse i antall pasienter med alvorlige slag. I 5-til 6-timers gruppen hadde bare 8% (2/24) av placebopasientene EN NIHSS >20 ved baseline sammenlignet med 23% (5/22) av rtPA-pasientene (P<0,05). I studien samlet hadde pasienter med EN NIHSS på > 20 økt ICH-frekvens og svært dårlige utfall (Se Tabell 6). HOS pasienter med NIHSS>20 var det en 38% forekomst av symptomatisk ICH og en 100% 90-dagers mortalitet med rtPA-behandling. Hvis 5-til 6-timers pasientene utelukkes, er symptomatisk ICH – frekvens hos de resterende 0 – til 5-timers pasientene 8,2%.

Diskusjon

denne studien fant ingen nytte av intravenøs rtPA-behandling for pasienter med iskemisk slag når behandling ble initiert mellom 0 og 6 timer etter symptomdebut. På de planlagte primære eller sekundære nevrologiske og funksjonelle utfallene ved 30 og 90 dager var det enten ingen forskjeller mellom gruppene, eller placebogruppen hadde en bedre utvinning. Fordi studien ble stoppet før det planlagte antallet pasienter ble inkludert, kan disse effektresultatene bli forvirret av det lave antallet pasienter som produserte en TYPE II-feil. Behandling med rtPA var assosiert med en markert økning i frekvensen av symptomatisk ICH og dødelighet. Men fordi < 15% av pasientene ble behandlet med rtPA innen 3 timer i denne studien, gjelder disse resultatene bare for pasienter behandlet utenfor FDA-godkjent 3-timers vindu. Det er noe bevis på at et høyere antall pasienter opplevde en stor tidlig forbedring med rtPA, ved at prosentandelen av pasienter med utmerket gjenoppretting PÅ NIHSS (score på 0 eller 1) var signifikant høyere ved dag 30 med rtPA-behandling. Denne gunstige effekten ble imidlertid oppveiet av økt symptomatisk ICH og dødelighet i den totale populasjonen med rtPA-behandling (Se Figur 1).

Sammenligning av resultatene fra denne studien med ninds under 3 timers rtPA studien viser at pasienter i vår studie hadde mildere slag, MED EN MEDIAN NIHSS score på 11 sammenlignet med 14 I NINDS studien. Dette forklarer sannsynligvis den lavere dødsraten i placebogruppen sett i studien vår (7%, versus 21% i ninds-studien). Den spontane utvinningsgraden i placebogruppene var noe høyere i vår studie sammenlignet med ninds-studien; F. Eks. Barthel Index > 95 49% versus 38% ved 3 måneder. Sammenligning av rtPA-behandlede grupper i 2-studiene viser at frekvensen av symptomatisk ICH var nesten dobbelt i studien vår (11%, sammenlignet med 6% I ninds-studien), mens dødeligheten var litt høyere i studien vår (23% versus 18%). Det faktum at vår studie involverte pasienter med mildere slag kan forvirre disse resultatene: hvis vi hadde hatt pasienter med mer alvorlig slag, er det mulig at vår symptomatiske ICH-rate kunne vært enda høyere. Den største forskjellen mellom studiene var behandlingstiden, med bare 15% av pasientene i studien som fikk rtPA i < 3 timer.

vår studie ble fullført i 1993, og resultatene har vært ukjente til i år. Som sådan gir det en mulighet til å se hvordan stroke trial methodology har endret seg i løpet av det siste tiåret. På begynnelsen av 1990-tallet brukte mange slagforsøk en 4-punkts endring I NIHSS som et primært endepunkt. I effektberegningene for denne studien ble det anslått at omtrent 30% av placebopasientene ville oppnå dette nivået av utvinning. Men som vår studie illustrerer, oppnår en mye høyere prosentandel av pasientene spontant denne forbedringsgraden, med 75% av vår placebogruppe som oppfyller disse kriteriene på 30 dager. Denne høye spontane utvinningsgraden vil sannsynligvis gi en TYPE II-feil med mindre et uoverkommelig høyt antall pasienter blir brukt i en studie. Vår studie illustrerer også at tidspunktet for effektendepunktet også er viktig. VED BRUK AV nihss ≥4-punkts forbedringskriterium fant vi en fordel i favør av rtPA ved 24 timer, men en signifikant negativ behandlingseffekt for rtPA-behandling ble sett ved 30 dager med samme sluttpunkt. Det er klart at en vellykket terapi må gi gunstige effekter som fortsatt er tilstede på senere tidspunkter. Vår prøve og andre forsøkte også å benytte infarktstørrelsesbestemmelse som et primært endepunkt. Som sett i denne studien, vil den høye variabiliteten i klinisk slagstørrelse igjen trolig gi en TYPE II-feil med mindre et stort antall pasienter blir brukt. For å unngå disse problemene vedtok etterfølgende forsøk et strengere nevrologisk kriterium sluttpunkt: f. eks. en «utmerket utvinning» PÅ NIHSS (0 eller 1). Hvis dette kriteriet ved 30 dager hadde vært det primære endepunktet i vår studie, ville det ha vært en positiv studie, med 25% av placebo og 35% av rtPA-pasientene som hadde full gjenoppretting (P=0,04). Dette illustrerer faren i denne tilnærmingen, fordi bruk av dette endepunktet alene ignorerer muligheten for at behandlingen samtidig kan øke andelen pasienter med død eller dårlige utfall. For å unngå denne feilen og for å gi endepunkter som er klinisk meningsfulle, har de fleste slagforsøk nå vedtatt endepunkter basert på kategoriserte funksjonelle utfall. Slike analyser tillater en bestemmelse av om økningen i gode resultater er ledsaget av en økning i alvorlig funksjonshemming eller død. I vår studie illustrerer en slik analyse (Se Figur 1) at det generelt ikke er noen netto fordel for rtPA i denne populasjonen.

denne studien bekrefter at pasienter med store slag (NIHSS >20) har svært dårlige resultater. I vår studie var det en 70% 3-måneders dødelighet hos placebobehandlede pasienter og en 100% 3-måneders dødelighet hos rtPA-behandlede pasienter. Disse pasientene hadde også en markant økt forekomst av symptomatisk ICH-blødning med rtPA-behandling (38%). I NINDS<3-timers studie hadde pasienter med alvorlige slag også dårlig utfall og økt risiko for ICH, selv om denne undergruppen (NIHSS >20) fortsatt hadde en gunstig rtPA-behandlingseffekt (Rankin-score på 0 eller 1, 10% rtPA versus 4% placebo) i den studien.8 i vår studie hadde pasienter behandlet >5 timer etter utbruddet de verste utfallene og den høyeste forekomsten av ICH. På grunn av ubalansen i alvorlige slag i denne gruppen er det imidlertid umulig å fortelle om økt symptomatisk ICH og dødelighet var forårsaket av tidsforsinkelsen eller slagets alvorlighetsgrad.

Siden vår studie ble fullført, har ytterligere 3 randomiserte studier undersøkt rtPA-behandling hos pasienter som primært ble behandlet innen 3 til 6 timer etter oppstart. Disse forsøkene inkluderer den første ECASS i study2; en senere revidert ECASS II trial9 ; OG del B av VÅR studie, KALT ATLANTIS trial, utført I Nord-Amerika.3 Alle 3 av disse store, randomiserte studiene har ikke funnet signifikant behandlingsfordel for rtPA på deres primære endepunkter i DERES itt-populasjon og har rapportert symptomatisk ICH-frekvens assosiert med rtPA på 7% til 8%. I post hoc-analyser fant ECASS II-studien, men IKKE ATLANTIS-studien, at en høyere prosentandel av pasienter behandlet med rtPA hadde en «god» bedring på Rankin-skalaen (score på 0, 1 eller 2) ved 90 dager. I forhold til disse studiene hadde studien vår en høyere forekomst av symptomatisk ICH til tross for å ha en lignende slaggrad ved baseline. Samlet sett ser disse studiene ikke ut til å støtte bruken av rtPA utover 3 timer. Fordi det store flertallet (> 80%) av pasientene i disse studiene ble inkludert etter 3 timer, gjelder ikke disse negative resultatene for pasienter behandlet med rtPA som godkjent innen 3 timer. Denne tidsbegrensningen er spesielt viktig i lys av en nylig fase IV-studie som involverer rtPA I Nord-Amerika, som fant at > 15% av pasientene faktisk blir behandlet utover 3 timer, selv ved erfarne slagsentre.10

Konklusjoner

resultatene fra Vår Trombolytiske Behandling I Studie Av Akutt Iskemisk Slag, Del A, fant ikke en behandlingsfordel for rtPA gitt innen 0 til 6 timer etter slagstart. Selv om rtPA-behandling ser ut til å øke antall pasienter med tidlig dramatisk bedring, ble det ikke sett netto behandlingsfordeler på de planlagte endepunktene etter 30 og 90 dager. I 0-til 6-timers populasjonen i denne studien kan risikoen for død og symptomatisk ICH være høyere enn rapportert for pasienter behandlet med < 3 timer. Selv om resultatene fra vår studie er basert på et relativt lite antall pasienter, er bruk av intravenøs rtPA hos en generell populasjon av slagpasienter som presenterer >3 timer etter oppstart ikke støttet når de ble tatt sammen med de primære resultatene FRA ecass i -, ECASS II-og ATLANTIS part B-studiene. Disse negative resultatene gjelder kun for pasienter behandlet med rtPA > 3 timer etter symptomdebut. Ytterligere undersøkelser med nye avbildningsteknikker for å identifisere undergrupper av pasienter som fortsatt kan ha nytte av intravenøs trombolyse etter 3 timer eller de som bruker nye trombolytiske leveringsmetoder, er nødvendig.

Tillegg

følgende steder inkluderte pasienter for Trombolytisk Behandling I Studien Av Akutt Iskemisk Slag, Del A.

Albany Medical Center, Albany, NY (2 pasienter): Steven Horowitz, MD, principal investigator; Midge Manning, RN. Oslo Universitetssykehus, Oslo, norway (1): Frederick Munschauer III, MD, principal investigator; Margo Hens, RN, Ms. Denver General Hospital, Denver, Colo (8): Richard Hughes, MD, hovedforsker; Vivian Noonan, RN. Duke University Medical Center, Durham ,NC (1): Mark Alberts, MD, hovedforsker; Cheryl McClenny, RN. Evanston Hospital, Evanston, Ill (1): Daniel Homer, MD, principal investigator; Debbie Heldenreich, RN. The Graduate Hospital, Philadelphia ,Pa (2): Howard Hurtig, MD, principal investigator; Brett Skolnick, PhD. Marshfield Clinic, Marshfield, Wis (15): Kenneth Madden, MD, principal investigator; Charmaine Matti, RN. Medisinsk Høyskole Av Georgia Forskning, August, Ga (20): David Hess, MD, hovedforsker; Angela Touhey, RN. Noran Nevrologisk Klinikk, PA, Minneapolis ,Minn (5): Richard Koller, MD, principal investigator; A. Bøyer, RN. Oregon Stroke Center, Portland, Ore (29): Wayne Clark, MD, hovedforsker; Kathy Kearns, RN. Parkview Memorial Hospital, Fort Wayne, Ind (6): Stanley Wissman, MD, hovedforsker; Mary Ann Wissman, RN, MSN. St. Joseph Hospital, Wichita, Kan (10): Mark Mandelbaum, MD, principal investigator; Le Sedlacek, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, California (3): Roger Simon, MD, hovedforsker; Faith Allen, RN. San Francisco General Hospital, San Francisco, California (13): Wade Smith, MD, hovedforsker; Faith Allen, RN. Stanford University Medical Center, Palo Alto, California (19): Gregory Albers, MD, hovedforsker; Nanette Hock, RN, Ms. University Of Arizona Health Sciences Center, Tucson, Ariz (3): William Feinberg, MD, hovedforsker; Karen MacKay, RN. Vanderbilt Medisinske Senter, Nashville, Tenn (4): Howard Kirshner, MD, hovedforsker; Ann Nelson, RN.

denne studien ble finansiert Av Genentech, Inc.

Fotnoter