ADVARSLER

Inkludert Som en del av Avsnittet «FORHOLDSREGLER»

FORHOLDSREGLER

Suicidal Oppførsel og Tanker

Antiepileptika (AEDs), inkludert rufinamid, øker risikoen for selvmordstanker eller atferd hos pasienter som tar disse legemidlene for enhver indikasjon. Pasienter som behandles med EN HVILKEN SOM HELST AED for en hvilken som helst indikasjon, bør overvåkes for utvikling eller forverring av depresjon, selvmordstanker eller atferd, og / eller uvanlige endringer i humør eller atferd.Sammenslåtte analyser av 199 placebokontrollerte kliniske studier (mono-og tilleggsbehandling) med 11 Ulike Bivirkninger viste at pasienter randomisert til En Av Bivirkningene hadde omtrent dobbelt så stor risiko (justert Relativ Risiko 1,8, 95% KI:1,2, 2,7) for selvmordstanker eller-atferd sammenlignet med pasienter randomisert til placebo. I disse studiene, som hadde en median behandlingsvarighet på 12 uker, var den estimerte insidensraten for selvmordsatferd eller tanker blant 27 863 PASIENTER behandlet med AED 0,43%, sammenlignet med 0.24% blant 16 029 placebobehandlede pasienter, noe som representerer en økning på omtrent ett tilfelle av selvmordstanker eller-atferd for hver 530 behandlede pasienter. Det var fire selvmord i legemiddelbehandlede pasienter i studiene og ingen i placebobehandlede pasienter, men tallet er for lite til å tillate noen konklusjon om narkotikaeffekt på selvmord.

den økte risikoen for selvmordstanker eller atferd med Bivirkninger ble observert så tidlig som 1 uke etter behandlingsstart med Bivirkninger og vedvarte så lenge behandlingen ble vurdert. Fordi de fleste studiene som ble inkludert i analysen ikke gikk utover 24 uker, kunne risikoen for selvmordstanker eller atferd utover 24 uker ikke vurderes.risikoen for selvmordstanker eller atferd var generelt konsistent blant legemidler i de analyserte dataene. Funn av økt risiko ved Bruk av Aed med varierende virkningsmekanismer og på tvers av en rekke indikasjoner tyder på at risikoen gjelder for alle Aed som brukes ved enhver indikasjon. Risikoen varierte ikke vesentlig etter alder (5 til 100 år) i de analyserte kliniske studiene. Table 1 shows absolute and relative risk by indication for all evaluated AEDs.

Table 1: Absolute and Relative Risk of Suicidal Behavior and Ideation

Indication	Placebo Patients with Events Per 1,000 Patients	Drug Patients with Events Per 1,000 Patients	Relative Risk: Incidence of Events in Drug Patients/ Incidence in Placebo Patients	Risk Difference: Additional Drug Patients with Events Per 1,000 Patients
Epilepsy	1.0	3.4	3.5	2.4
Psychiatric	5.7	8.5	1.5	2.9
Other	1.0	1.8	1.9	0.9
Total	2.4	4.3	1.8	1.9

den relative risikoen for selvmordstanker eller selvmordstanker var høyere i kliniske studier for epilepsi enn i kliniske studier for psykiatriske eller andre tilstander, men de absolutte risikoforskjellene var like for epilepsi og psykiatriske indikasjoner.

Alle som vurderer å forskrive rufinamid eller andre AED må balansere risikoen for selvmordstanker eller atferd med risikoen for ubehandlet sykdom. Epilepsi og mange andre sykdommer Som AEDs er foreskrevet er selv forbundet med sykelighet og dødelighet og økt risiko for selvmordstanker og atferd. Hvis selvmordstanker og atferd oppstår under behandlingen, bør du vurdere om disse symptomene kan oppstå hos en gitt pasient, kan være relatert til sykdommen som behandles.Pasienter, deres omsorgspersoner og familier bør informeres om at Aed øker risikoen for selvmordstanker og atferd, og bør informeres om behovet for å være på vakt for fremveksten eller forverring av tegn og symptomer på depresjon, eventuelle uvanlige endringer i humør eller atferd, eller fremveksten av selvmordstanker, atferd eller tanker om selvskading. Atferd av bekymring bør rapporteres umiddelbart til helsepersonell.

Reaksjoner på Sentralnervesystemet

bruk av rufinamid har vært forbundet med bivirkninger relatert til sentralnervesystemet i den kontrollerte kliniske studien av pasienter 4 år eller eldre med Lennox – Gastaut Syndrom. De viktigste av disse kan klassifiseres i to generelle kategorier: 1) søvnighet eller tretthet, og 2) koordinasjonsforstyrrelser, svimmelhet, gangforstyrrelser og ataksi.Somnolens ble rapportert hos 24% av pasientene behandlet med rufinamid sammenlignet med 13% av pasientene behandlet med placebo, og førte til seponering av studien hos 3% av pasientene behandlet med rufinamid sammenlignet med 0% av pasientene behandlet med placebo. Tretthet ble rapportert hos 10% av pasientene behandlet med rufinamid sammenlignet med 8% av pasientene behandlet med placebo. Det førte til seponering av studien hos 1% av rufinamidbehandlede pasienter og 0% av pasientene som fikk placebo.

Svimmelhet ble rapportert hos 2,7% av rufinamidbehandlede pasienter sammenlignet med 0% av pasientene på placebo, og førte ikke til seponering av studien.

Ataksi og gangforstyrrelse ble rapportert hos henholdsvis 5,4% og 1,4% av rufinamidbehandlede pasienter sammenlignet med ingen pasienter som fikk placebo. Ingen av disse reaksjonene førte til seponering av studien.

pasienter bør derfor rådes til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner før de har fått tilstrekkelig erfaring med rufinamid til å måle om det påvirker deres evne til å kjøre bil eller bruke maskiner negativt.

Qt-Forkortelse

Formelle kardiale EKG-studier viste forkorting AV QT-intervallet (gjennomsnitt = 20 msek, for doser ≥2400 mg to ganger daglig) med rufinamid. I en placebokontrollert STUDIE av QT-intervallet hadde en høyere prosentandel av pasienter behandlet med rufinamid (46% ved 2400 mg, 46% ved 3200 mg og 65% ved 4800 mg) EN qt-forkortelse på mer enn 20 msek Ved Tmax sammenlignet med placebo (5 til 10%).

Reduksjoner av QT-intervallet under 300 msek ble ikke observert i de formelle qt-studiene med doser opp til 7200 mg per dag. Videre var det ikke noe signal for narkotikaindusert plutselig død eller ventrikulære arytmier.

graden AV qt-forkorting indusert av rufinamid er uten kjent klinisk risiko. Familiært Kort QT-syndrom er forbundet med økt risiko for plutselig død og ventrikulære arytmier, spesielt ventrikulær fibrillering. Slike hendelser i dette syndromet antas å forekomme primært når det korrigerte QT-intervallet faller under 300 msek. Prekliniske data indikerer også AT qt-forkorting er assosiert med ventrikkelflimmer.

Pasienter med Familiært Kort QT-syndrom bør ikke behandles med rufinamid. Forsiktighet bør brukes ved administrering av rufinamid med andre legemidler som forkorter QT-intervallet .

Multiorgans Hypersensitivitet/Legemiddelreaksjon med Eosinofili og Systemiske Symptomer (DRESS)

Legemiddelreaksjon Med Eosinofili og Systemiske Symptomer (DRESS), også kjent som multiorgans hypersensitivitet, er rapportert hos pasienter som tar antiepileptika, inkludert rufinamid. KJOLE kan være dødelig eller livstruende. DRESS vanligvis, men ikke utelukkende, presenterer med feber, utslett, og / eller lymfadenopati, i forbindelse med andre organsystem involvering, slik som hepatitt, nefritt, hematologiske abnormiteter, myokarditt, eller myositt, noen ganger ligner en akutt virusinfeksjon. Eosinofili er ofte tilstede. Det er viktig å merke seg at tidlige manifestasjoner av overfølsomhet, som feber eller lymfadenopati, kan være tilstede selv om utslett ikke er tydelig. Fordi denne lidelsen er variabel i uttrykket, kan andre organsystemer som ikke er nevnt her, være involvert.

Alle tilfeller av DRESS identifisert i kliniske studier med rufinamid forekom hos pediatriske pasienter under 12 år, inntraff innen 4 uker etter behandlingsstart, og opphørte eller forbedret ved seponering av rufinamid. DRESS er også rapportert hos voksne og pediatriske pasienter som tar rufinamid etter markedsføring.

DERSOM DRESS mistenkes, skal pasienten undersøkes umiddelbart, rufinamid seponeres og alternativ behandling startes.

Seponering av AEDs

som med alle antiepileptika, bør rufinamid seponeres gradvis for å minimere risikoen for utfelling av anfall, eksaserbasjon av anfall eller status epilepticus. Hvis abrupt seponering av legemidlet er medisinsk nødvendig, bør overgangen til en ANNEN AED gjøres under nøye medisinsk tilsyn. I kliniske studier ble seponering av rufinamid oppnådd ved å redusere dosen med ca. 25% hver 2. dag.

Status Epilepticus

Estimater av insidens av behandlingsrelatert status epilepticus hos pasienter behandlet med rufinamid er vanskelige fordi standarddefinisjoner ikke ble benyttet. I en kontrollert Lennox-Gastaut Syndromstudie hadde 3 av 74 (4,1%) rufinamidbehandlede pasienter episoder som kan beskrives som status epilepticus hos de rufinamidbehandlede pasientene sammenlignet med ingen av de 64 pasientene hos de placebobehandlede pasientene. I alle kontrollerte studier som inkluderte pasienter med ulike epilepsier, var 11 av 1240 (0.9%) rufinamidbehandlede pasienter hadde episoder som kan beskrives som status epilepticus sammenlignet med ingen av 635 pasienter i placebobehandlede pasienter.

Leukopeni

Rufinamid har vist seg å redusere antall hvite blodlegemer. Leukopeni (hvite blodlegemer < 3X109 L) ble oftere observert hos rufinamidbehandlede pasienter 43 av 1171 (3,7%) enn placebobehandlede pasienter, 7 av 579 (1,2%) i alle kontrollerte studier.

Pasientrådgivningsinformasjon

Anbefaler pasienten å lese FDA-godkjent pasientmerking (PASIENTINFORMASJON og Bruksanvisning).

Administrasjonsinformasjon

• Anbefaler pasienter å ta rufinamid mikstur sammen med mat .
• Informer pasienter som får forskrevet miksturen om å riste flasken kraftig før hver administrering, og om å bruke adapteren og doseringssprøyten .

Suicidal Tenkning og Atferd

Informer pasienter, deres omsorgspersoner og familier om at antiepileptika øker risikoen for suicidale tanker og atferd, og bør informeres om behovet for å være på vakt for fremveksten eller forverring av tegn og symptomer på depresjon, eventuelle uvanlige endringer i humør eller atferd, eller fremveksten av suicidale tanker, atferd eller tanker om selvskading. Atferd av bekymring bør rapporteres umiddelbart til helsepersonell .

Reaksjoner i Sentralnervesystemet

Informere pasienter om potensialet for søvnighet eller svimmelhet og råde dem til ikke å kjøre bil eller bruke maskiner før de har fått tilstrekkelig erfaring med rufinamid mikstur til å måle om det påvirker deres mentale og/eller motoriske ytelse negativt .

Multiorganiske Overfølsomhetsreaksjoner

Anbefaler pasienter å varsle legen dersom de opplever utslett forbundet med feber .

Legemiddelinteraksjoner

• Informer kvinnelige pasienter i fertil alder om at samtidig bruk av rufinamid mikstur og hormonelle prevensjonsmidler kan gjøre denne prevensjonsmetoden mindre effektiv. Anbefaler pasienter bruker ekstra ikke-hormonelle former for prevensjon ved bruk av rufinamid mikstur .
• Informer pasienter om at alkohol i kombinasjon med rufinamid mikstur, suspensjon kan gi additive effekter på sentralnervesystemet.

Graviditet

Anbefaler pasienter å varsle legen dersom de blir gravide eller har tenkt å bli gravid under behandlingen. Oppfordre pasienter til å melde Seg Inn I Det Nordamerikanske Antiepileptic Drug Pregnancy Registry hvis de blir gravide. For å registrere, kan pasientene ringe gratisnummeret 1-888-233-2334 .

Amming

Informer pasientene om å varsle legen dersom de ammer eller har tenkt å amme .

Preklinisk Toksikologi

Karsinogenese, Mutagenese, Nedsatt Fertilitet

Karsinogenese

Rufinamid ble gitt i dietten til mus ved 40, 120 og 400 mg / kg per dag og til rotter ved 20, 60 og 200 mg / kg per dag i 2 år. Dosene hos mus var assosiert med auc i plasma 0,1 til 1 ganger auc i humant PLASMA ved maksimal anbefalt human dose (MRHD, 3200 mg / dag). Økt forekomst av svulster (benigne bensvulster (osteomer) og/eller hepatocellulære adenomer og karsinomer) ble observert hos mus ved alle doser. Økt forekomst av tyreoideafollikulære adenomer ble observert hos rotter i det hele tatt, bortsett fra den lave dosen; den lave dosen er < 0,1 ganger MRHD basert på mg / m2.

Mutagenese

Rufinamid var ikke mutagent i in vitro bakteriell revers mutasjonsanalyse (Ames) eller in vitro mammalsk cellepunktmutasjonsanalyse. Rufinamid var ikke klastogent i in vitro kromosomavviktest for pattedyrceller eller in vivo mikronukleustest for benmarg hos rotter.

Nedsatt Fertilitet

Oral administrering av rufinamid (doser på 20, 60, 200 og 600 mg/kg per dag) til hann-og hunnrotter før parring og under parring, og fortsatt hos hunner opp til dag 6 i drektighetsperioden resulterte i nedsatt fertilitet (reduserte befruktningsrater og parings-og fruktbarhetsindekser; redusert antall corpora lutea, implantasjoner og levende embryoer; økt preimplantasjonstap; redusert sædkvalitet og motilitet) ved alle testede doser. Derfor ble det ikke etablert en dose uten effekt. Den laveste testede dosen var assosiert med en plasma AUC ≈ 0,2 ganger auc i humant plasma ved MRHD.

Bruk i Spesifikke Populasjoner

Graviditet

Graviditetskategori C

det foreligger ingen adekvate og velkontrollerte studier på gravide kvinner. Rufinamid skal kun brukes under graviditet dersom den potensielle fordelen oppveier den potensielle risikoen for fosteret. Rufinamid ga utviklingstoksisitet når det ble gitt oralt til drektige dyr i klinisk relevante doser.

Rufinamid ble gitt oralt til rotter i doser på 20, 100 og 300 mg / kg per dag og til kaniner i doser på 30, 200 og 1000 mg / kg / dag i løpet av organogeneseperioden( implantasjon til lukking av den harde ganen); de høye dosene er forbundet med auc i plasma i plasma 2 ganger auc i humant PLASMA ved maksimal anbefalt human dose (MRHD, 3200 mg per dag). Redusert fostervekt og økt forekomst av føtale skjelettabnormaliteter ble observert hos rotter ved doser assosiert med maternal toksisitet. Hos kaniner forekom embryo-fosterdød, redusert føtal kroppsvekt og økt forekomst av føtale viscerale og skjelettabnormaliteter i det hele tatt, bortsett fra den lave dosen. Den høyeste dosen som ble testet hos kaniner var forbundet med abort. Dosene uten effekt for bivirkninger på embryo-fosterutvikling hos rotte og kanin (henholdsvis 20 og 30 mg/kg per dag) var forbundet med plasma AUCs ≈ 0,2 ganger høyere Enn hos mennesker ved MRHD.

i en pre – og postnatal utviklingsstudie hos rotter (dosering fra implantasjon til avvenning) utført med orale doser på 5, 30 og 150 mg/kg per dag (assosiert med auc i plasma opp til ≈1,5 ganger høyere enn hos mennesker ved MRHD), ble det observert redusert vekst og overlevelse av avkom ved alle testede doser. En no-effect dose for bivirkninger på pre – og postnatal utvikling ble ikke fastslått. Den laveste testede dosen var assosiert med plasma AUC < 0,1 ganger høyere enn hos mennesker ved MRHD.

Graviditetsregister

for å gi informasjon om effekten av rufinamid in utero, anbefales det at gravide pasienter som tar rufinamid registrerer Seg i North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry. Dette kan gjøres ved å ringe gratisnummeret 1-888-233-2334, og må gjøres av pasientene selv. Informasjon om registeret kan også bli funnet på nettsiden http://www.aedpregnancyregistry.org/.

Ammende Mødre

Rufinamid vil sannsynligvis bli skilt ut i morsmelk hos mennesker. På grunn av muligheten for alvorlige bivirkninger hos ammende spedbarn fra rufinamid, bør det tas en beslutning om å avbryte sykepleie eller avbryte legemidlet, og ta hensyn til stoffets betydning for moren.

Pediatrisk Bruk

Sikkerhet Og effekt er fastslått hos pediatriske pasienter i alderen 1 til 17 år. Effekten av rufinamid hos pediatriske pasienter 4 år og eldre var basert på en adekvat og velkontrollert studie av rufinamid som inkluderte både voksne og pediatriske pasienter, 4 år og eldre, Med Lennox Gastaut Syndrom. Effekten hos pasienter 1 til mindre enn 4 år var basert på en kombinert farmakokinetisk og sikkerhetsstudie . Farmakokinetikken til rufinamid hos pediatriske pasienter i alderen 1 til under 4 år er lik barn eldre enn 4 år og voksne .

Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter under 1 år er ikke fastslått.

Geriatrisk Bruk

Kliniske studier av rufinamid inkluderte ikke tilstrekkelig antall forsøkspersoner i alderen 65 år og eldre til å avgjøre om de responderte annerledes enn yngre forsøkspersoner. Generelt bør dosevalg for eldre pasienter være forsiktig, vanligvis ved den lave enden av doseringsområdet, noe som gjenspeiler den større frekvensen av nedsatt lever -, nyre-eller hjertefunksjon, og samtidig sykdom eller annen legemiddelbehandling.

Farmakokinetikken til rufinamid hos eldre er lik Den hos unge personer .

Nedsatt Nyrefunksjon

rufinamids farmakokinetikk hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 30 mL/min) var tilsvarende som hos friske forsøkspersoner. Dosejustering hos dialysepasienter bør vurderes .

Nedsatt Leverfunksjon

bruk av rufinamid hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score 10 til 15) anbefales ikke. Forsiktighet bør utvises ved behandling av pasienter med lett (Child-Pugh score 5 til 6) til moderat (Child-pugh score 7 til 9) nedsatt leverfunksjon.