Shiga Toksiner Av Escherichia coli

Shigella dysenteriae type 1 forårsaker bacillær dysenteri og produserer den klassiske Shiga toksin (Stx). Noen patogene E. coli som produserer sykdom hos mennesker eller dyr produserer toksiner (for tiden betegnet Stx1 Og Stx2) som er nært relatert Til Stx. Disse E. coli Shiga-toksinene ble tidligere kalt Shiga-lignende toksiner (SLT) eller Vero-toksiner (VT). E. coli som forårsaker hemoragisk kolitt og hemolytisk uremisk syndrom hos mennesker (enterohemorrhagic E. coli) produserer vanligvis moderate til store mengder Stx1, Stx2 eller begge deler, Og E. coli som forårsaker ødemsykdom hos griser produserer En variant Av Stx2 kalt Stx2e.

Klassifisering Av Shiga-toksiner er basert på deres antigenicitet, aminosyresekvenser og biokjemiske egenskaper. Stx1 Og Stx er antigenisk uutslettelige og varierer med en enkelt, konservativ aminosyresubstitusjon. Stx2 Og Stx2e krysser ikke antigenisk med Stx / Stx1, men de viser delvis antigenisk kryssreaktivitet med hverandre. Aminosyresekvensene Av Stx2 Og Stx2e er mer homologe med hverandre enn Med Stx / Stx1. Ytterligere varianter Av stx2 betegnet Stx2c Og Stx2d har blitt karakterisert. Den biologiske aktiviteten Til Stx2d, Men Ikke Den For Stx2, Stx2c Og Stx2e, aktiveres ved å inkubere toksinet i nærvær av humant tarmslim.operonene som koder For Stx1 Og Stx2 er plassert på FORSKJELLIGE fag I EHEC, og individuelle EHEC-stammer kan bare produsere Stx1, en eller flere varianter Av Stx2, eller Både Stx1 og Stx2. Operonene For Stx i s. dysenteriae type 1 og For Stx2e I E. coli er plassert på bakteriekromosomet. Syntesen Av Stx av s. dysenteriae type 1 Og Stx1 Av E. coli hemmes av høye konsentrasjoner av jern i vekstmediet, og denne jernavhengige undertrykkelsen medieres Av Pels. I motsetning er syntesen Av Stx2 Og Stx2e Av E. coli ikke regulert av jern.prototypen som konverterte fager For Stx1, betegnet H19A og H19B, ble isolert Fra EHEC-stammen H19 (O26: H11), som ble oppnådd fra et infantilt diareutbrudd i Storbritannia. Morfologisk har disse fagene en ikke-kontraktil, fleksibel, lang hale og et sekskantet hode. DNA hybridisering viste at fag H19B er delvis homolog med coliphage lambda. I fag H19B er genene som koder For Stx1 plassert langt fra fagvedleggsstedet. Prototypen konvertering fag For Stx2, betegnet 933W, ble isolert FRA EHEC stamme 933 (O157: H7), som produserer Både Stx1 Og Stx2. Fag 933W er morfologisk forskjellig Fra H19 fag og har en veldig kort, ikke-kontraktil hale. En konvertering fag For Stx1 betegnet 933J, opprinnelig rapportert FRA EHEC stamme 933, er umulig å skille FRA fag H19A, og påfølgende forsøk på å gjenopprette fag fra stamme 933 i to laboratorier ga BARE 933W-lignende fag. Hybridiseringseksperimenter viste AT EHEC-stamme 933 inneholder sekvenser som er homologe MED DNA FRA fag H19A, noe som øker muligheten FOR AT EN EHEC-stamme 933 kan inneholde en defekt konverteringsfage For Stx1 relatert TIL fag H19A.

Stx Og Shiga-toksinene Til E. coli er alle oligomere proteiner med ett a-polypeptid og fem identiske b-polypeptider. Eksponering av toksin for trypsin og reduksjon av en intrakain-disulfidbinding omdanner a-polypeptidet til fragmenter A1 og A2. B-polypeptidene binder seg til spesifikke glykosfingolipidreseptorer i plasmamembranene til følsomme celler. Den foretrukne reseptoren For Stx, Stx1 Og Stx2 er globotriaosylceramid (Gb3), mens den foretrukne reseptoren For Stx2e er globotetraosylceramid (Gb4). Binding av toksin til disse spesifikke glykolipidene utløser reseptormediert endocytose, opptak via belagte groper og retrograd transport av toksin til Golgi og endoplasmatisk retikulum. A1-fragmentet translokeres til cytosol, sannsynligvis fra endoplasmatisk retikulum, ved en mekanisme som ikke er avhengig av surgjøring av endosomer. Det siste trinnet i forgiftning er inhibering av proteinsyntese, som skyldes fjerning av en spesifikk adeninrest FRA 28s rRNA I 60s ribosomale underenheter ved den svært spesifikke rna N-glykosidaseaktivitet av fragment A001. Den intracellulære virkningen Av a1-fragmentet Av Stx Og E. coli Shiga-toksinene er identisk med ricin, og de aktive stedene i disse toksinene har homologe strukturer. Røntgenkrystallografi viste også konservert tredimensjonal folding mellom b-polypeptidene Av Stx / Stx1 og det varmelabile enterotoksinet Av E. coli til tross for mangel på aminosyresekvenshomologi.

rollen Av Shiga-toksin i patogenesen av dysenteri er uklar. S. dysenteriae type 1 og andre arter av Shigella forårsaker bacillær dysenteri, preget av blodig, mucoid diare og kolonbetennelse, selv om dysenteri forårsaket Av S. dysenteriae type 1 hos mennesker eller aper er vanligvis mer alvorlig enn det som skyldes s. dysenteriae type 1 mutanter eller andre shigellae som produserer lite Eller ingen Shiga toksin. Disse funnene tyder på At Shiga toksin ikke er avgjørende for patogenesen av dysenteri, men at det bidrar til alvorlighetsgraden av sykdommen.Epidemiologiske bevis identifiserer KLART EHEC som en årsak til hemorragisk kolitt, men rollene Til Stx1 Og Stx2 i patogenesen av den sykdommen er ikke klart definert. På samme måte er hemolytisk uremisk syndrom tydelig en følge av infeksjoner forårsaket Av E. coli som produserer høye nivåer Av Stx1, Stx2 eller begge deler, men en dyremodell som nøyaktig replikerer patologien observert hos mennesker med hemolytisk uremisk syndrom er ennå ikke tilgjengelig. En fremvoksende konsensus fra mange studier på bacillær dysenteri, hemorragisk kolitt og hemolytisk uremisk syndrom er imidlertid at skade på endotelceller i vaskulaturen i tykktarmen og i nyrene forårsaket Av Stx eller relaterte toksiner Av E. coli er et viktig aspekt av patogenesen av disse sykdommene. Ved ødemsykdom etterligner injeksjon av renset Stx2e i griser den naturlig forekommende sykdommen. Dataene er overbevisende, derfor, At Stx2e har en direkte og dominerende rolle i patogenesen av ødem sykdom.