som ca 1,300,000 individer dør av alvorlige traumer, er Det en av de ledende dødsårsakene i verden . Blødning spiller en viktig rolle i dødsfall fra traumer; det står for 30 til 40% av traumer dødsfall og øker også dødeligheten av sentralnervesystemet skader . Videre anses utilstrekkelig blødningskontroll i den første behandlingen å være den ledende årsaken til potensielt forebyggbare dødsfall som oppstår etter ankomst på sykehus .Tranexaminsyre (TXA) er et langt etablert antifibrinolytisk legemiddel som ble utviklet I Japan i 1965 . Historisk er det ofte brukt til reduksjon av blodtapet i perioperative situasjoner, inkludert hjerte -, ortopedisk, oral, gynekologisk og urologisk kirurgi . Flere meta-analyser belyste EFFEKTEN AV TXA på blodtransfusjonskravene . I 2010 ble resultatene av Klinisk Randomisering Av En Antifibrinolytisk Studie I Signifikant Blødning 2 (CRASH-2), den første multisenter randomiserte, placebokontrollerte studien som evaluerte effektene AV TXA hos pasienter med traumer, publisert I Lancet . Etter lanseringen av sine sensasjonelle resultater, endret hovedstrømbehandlingsprotokollen i traumer over hele verden for å inkludere txa-administrasjon . Imidlertid har ubegrenset bruk AV TXA blitt kritisert og revurdert siden flere studier har påpekt potensielle skadelige effekter .

i denne gjennomgangen vil vi utforske fordelene samt skade introdusert AV TXA hos pasienter med traumer for å finne ut det beste behandlingsalternativet.

Patofysiologi av traumeindusert koagulopati

Blødning kan føre til koagulopati på grunn av flere faktorer: sjokk, acidemi, hypotermi og hemodilusjon etter gjenopplivning. En nylig studie har vist at en hemostatisk abnormitet er identifisert hos 25% av traumerpasienter og er forbundet med økt dødelighet . Koagulasjonssystemet i sirkulasjonen aktiveres umiddelbart etter traumer ved økt vevsfaktorproduksjon, trombingenerering og aktivering . Samtidig øker vevshypoksi og iskemi indusert av hemorragisk sjokk frigivelsen av vevsplasminogenaktivatoren (t-PA) fra endoteliale Weibel-Palade-legemer og forårsaker fibrinolyse . De er nøkkelpatogenesen til koagulo-fibrinopati etter traumer. Med andre ord kan traumaindusert koagulopati i den tidlige fasen av traumer kategoriseres i disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC) med en fibrinolytisk fenotype . Det fører til systemisk blødning som ikke kan behandles ved kirurgiske prosedyrer og resulterer i høy dødelighet og sykelighet. Disse funnene tyder på at behandling mot hyperfibrinolyse reduserer dødeligheten av alvorlige traumer med signifikant blødning.

en økning av plasminogenaktivatorinhibitoren-1 (PAI-1) skal skje i koagulerings – / fibrinolysesystemet i det følgende trinn. Siden det er den viktigste inhibitoren av t-PA, forhindrer den dannelsen av plasmin. Gapet mellom frigjøring av t-PA og økningen I PAI-1 i hypoperfusjonsstatusen anses å være flere timer . Dermed følger fasen av den fibrinolytiske avstengningen kort tid etter dic-fasen med den fibrinolytiske fenotypen. Derfor kan antifibrinolytiske midler som brukes i den senere fasen av traumer, ikke være gunstige og kan til og med være skadelige.

Farmakologiske mekanismer av TXA

TXA ER et syntetisk derivat av aminosyren lysin som hemmer fibrinolyse . Plasmaplasminogen aktiveres og omdannes til plasmin av t-PA i nærvær av fibrin. Plasmin degraderer hovedsakelig fibrin til fibrin / fibrinogen nedbrytningsprodukter. Nedbrytningsprosessen krever tilkobling av lysinbindingssteder av plasminogen med lysinrester på overflaten av fibrin. SIDEN TXA har en høy affinitet for lysinbindingsstedene til plasminogen, blokkerer den samspillet mellom plasminogen og lysinrester av fibrin og utviser en antifibrinolytisk effekt .Fordi utviklingen AV DIC assosiert med fibrinolytisk fenotype kan øke dødeligheten i traumer, er TXA potensielt gunstig for pasienter som har utviklet hemostatiske abnormiteter i den tidlige fasen av traumer. På den annen side resulterer en forsinket økning I PAI-1 i inhibering av fibrinolyse i senere fase . Administrasjon AV TXA kan akselerere denne endringen og utvikle skadelige effekter når den brukes under den fibrinolytiske avstengningsfasen. Faktisk har mange grunnleggende forskningsstudier vist pro-trombotisk tilstand forbedret VED txa administrasjon . Det vil si at estimeringen av koagulasjon / fibrinolysestatus er ganske viktig for å få størst mulig nytte AV txa-administrasjon hos pasienter med traumer.

CRASH-2 studie

CRASH – 2 studien var en stor randomisert placebokontrollert studie som evaluerte effekten AV TXA hos pasienter med traumer . Det inkluderte 20 211 pasienter fra 274 sykehus i 40 land. Voksne traumepasienter som var innenfor 8 timer etter skade, med signifikant blødning eller ansett å være i fare for signifikant blødning, var kvalifisert for forsøket. Signifikant blødning ble definert som et systolisk blodtrykk av < 90 mmHg eller hjertefrekvens >110 slag per minutt, eller begge deler. Pasientene ble randomisert til Å få txa eller placebo (0,9% saltvann). TXA ble infundert 1 g over 10 min som startdose, etterfulgt av ytterligere 1 g over 8 timer. Det primære utfallet var død på sykehus innen 4 uker etter skade, og dødsårsaken ble kategorisert i blødning, vaskulære okklusjoner, multiorgansvikt, hodeskade og andre. De sekundære utfallene inkluderte vaskulære okklusive hendelser (myokardinfarkt, slag, lungeemboli (PEs) og dyp venetrombose (Dvt)), mottak av blodtransfusjoner og en transfusjon av enheter av blodprodukter.

de primære endepunktdataene var tilgjengelige for 20 127 pasienter, hvorav 10 060 ble allokert TIL TXA og 10 067 ble allokert til placebo. Dødelighet av alle årsaker var signifikant lavere i txa-gruppen enn i placebogruppen (14,5 vs. 16,0%), og død på grunn av blødning ble også signifikant redusert MED TXA (4,9 vs. 5,7%). De sekundære endepunktene, inkludert et krav til kirurgi, mottak av blodtransfusjoner og transfusjoner av enheter av blodprodukter, var ekvivalente mellom de to gruppene. Det var ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene i forekomsten av vaskulære okklusive hendelser (1,7 vs. 2,0%).

som forventet mekanisme FOR TXA hos traumepasienter med signifikant blødning var hemming av fibrinolyse som førte til en forbedret hemostase, ble en undersøkende analyse som undersøkte effekten AV TXA på død på grunn av blødning i Henhold til tid til behandling publisert I Lancet . Følgelig ble risikoen for død på grunn av blødning redusert i to undergrupper som fikk behandling (txa eller placebo) i 1 time eller mindre og mellom 1 og 3 timer fra skaden (henholdsvis 5,3 mot 7,7% og 4,8 mot 6,1%). PÅ den annen side økte TXA risikoen for død på grunn av blødning i en undergruppe som fikk behandling mer enn 3 timer etter skaden(4,4 mot 3,1%). Det viste seg at jo raskere TXA er infundert, desto større innvirkning har det på død på grunn av blødning hos traumepasienter med eller i fare for betydelig blødning. Videre kan administrasjonen AV TXA etter 3 h fra skaden være skadelig. Disse resultatene er rimelige fordi mekanismen for hemostatiske abnormiteter i traumer er kjent for å endre dynamisk fra DIC med den fibrinolytiske fenotypen i tidlig fase til fibrinolytisk avstengning med forhøyede pai-1-nivåer i senere fase.

Cochrane systematic review

en systematisk oversikt med tittelen «Antifibrinolytic drugs for acute traumatic injury» ble oppdatert i 2015 I Cochrane Database Syst Rev. Tre studier ble inkludert i oversikten, to studier vurderte effekten AV TXA, og den andre vurderte effekten av aprotinin. SIDEN CRASH – 2-studien utgjorde mer enn 99% av studiepopulasjonen, var resultatene fra en samlet analyse hovedsakelig basert på studien. Det primære utfallet ble satt som dødeligheten ved slutten av oppfølgingen. Antifibrinolytiske legemidler reduserte risikoen for død av enhver årsak (relativ risiko (rr) 0,90, 95% konfidensintervall (KI) 0,85 til 0,96). Det var ingen signifikante forskjeller i sekundære utfall, inkludert kirurgisk inngrep, blodtransfusjoner og blodtransfusjonsvolum. De negative effektene av antifibrinolytiske legemidler som PEs, Dvt, hjerteinfarkt og slag ble også evaluert, og det ble konkludert med at det ikke var tegn på at antifibrinolytiske legemidler hadde en skadelig effekt på risikoen for vaskulære okklusive hendelser.

Anbefalinger i de relaterte retningslinjene

Flere retningslinjer har henvist TIL TXA etter publisering av RESULTATENE AV CRASH – 2-studien (Tabell 1). Alle har anbefalt en tidlig administrasjon AV TXA hos traumapasienter.

veiledningen For Diagnostisering og behandling AV Dic av International Society On Thrombosis and Haemostasis (ISTH) har vurdert AT CRASH-2-studien har gitt en moderat kvalitet på dokumentasjonen . ISTH-veiledningen anbefaler administrering AV TXA i den tidlige behandlingsperioden, og for å si det konkret, før NIVÅENE AV PAI-1 og andre endogene antifibrinolytika er forhøyet. En praktisk retningslinje for hematologisk behandling av alvorlig blødning av British Committee for Standards in Haematology anbefaler også administrasjon AV TXA hos voksne traumepasienter med eller i fare for alvorlig blødning så snart som mulig etter en skade (GRAD 1A).STOPP Blødningskampanjen etablert av flere samfunn relatert til akuttmedisin, kirurgi, anestesiologi, hematologi og intensivmedisin I Europa har publisert retningslinjene for behandling av større blødninger og koagulopati etter traumer . Det anbefaler administrering AV TXA til traumepasienter som bløder eller har risiko for signifikant blødning så tidlig som mulig (GRAD 1A) og til blødende traumepasienter innen 3 timer etter en skade (GRAD 1B). PÅ den annen side anbefaler DET AT TXA ikke gis etter mer enn 3 h etter en skade. Det refererer også til administrasjon AV TXA underveis til sykehuset (GRAD 2C). På Samme måte anbefaler en retningslinje for vurdering og innledende behandling av store traumer ved National Clinical Guideline Centre bruk AV TXA så snart som mulig hos pasienter med store traumer og aktiv eller mistenkt aktiv blødning . Det anbefales også AT TXA ikke infunderes når mer enn 3 timer har gått etter en skade, med mindre det er tegn på hyperfibrinolyse.

Kort oppsummering

Samlet viser alle retningslinjene ovenfor den positive anbefalingen FOR txa-administrasjon etter CRASH – 2-studien i større eller mindre grad. Nå kan VI virkelig bruke TXA for alle traumepasienter med betydelig blødning? Eller bør VI begrense bruken AV TXA til en begrenset spesifikk undergruppe av traumepasienter? Ian Roberts, en av forfatterne AV CRASH-2-studien, hevdet AT TXA skulle brukes til alle traumepasienter med risiko for blødning i En oversiktsartikkel I J Intensive Care . Det er sikkert sterkt bevis på AT TXA reduserer dødeligheten hos blødende traumepasienter, som nevnt ovenfor. Det er imidlertid fortsatt bekymring for de potensielle bivirkningene . Vi tror at beslutningen om bruk AV txa-terapi avhenger av balansen mellom effekt og sikkerhet av terapien.

I CRASH-2-studien var frekvensen av vaskulære okklusive hendelser ikke signifikant forskjellig mellom TXA-gruppen og placebogruppen (TXA 1,7 vs. placebo 2,0%); imidlertid har flere papirer påpekt begrensningene i resultatene, for eksempel den ekstremt lave frekvensen av venøs tromboemboli (VTEs) rapportert i studien . Videre innrømmet forfatterne AV CRASH-2-studien at frekvensen av vaskulære okklusive hendelser i studien kunne bli underrapportert . Generelt, for vurdering av sikkerheten av behandlingen, er det sikkert akseptabelt å anvende resultatene av observasjonsstudier samt randomiserte kontrollerte studier (rct). Dermed forsøkte vi å kort oppsummere bevisene for sikkerheten TIL txa-terapi ved en systematisk gjennomgangsmetode ved bruk av Både RCTs og observasjonsstudier.

Metoder for den systematiske oversikten

Vi gjennomførte en systematisk oversikt for å evaluere txa-behandlingsrelaterte bivirkninger, spesielt trombotiske hendelser (vte). VI søkte MEDLINE (kilde, PubMed) frem til juli 2016, for artikler knyttet TIL TXA hos pasienter med traumer. Vi valgte kliniske studier som oppfylte følgende egenskaper

1. typer studier: Rct og observasjonsstudier.

2. typer deltakere: voksne pasienter etter en akutt traumatisk skade. Vi ekskluderte studier for kun pasienter med medfødte, ervervede blødningsforstyrrelser eller planlagte kirurgiske operasjoner.

3. Intervensjon: intravenøs administrering AV TXA.

4. kontroll: placebo eller ingen antifibrinolytiske legemidler

5. typer av utfallsmål: Vte inkludert PEs og Dvt

Effekt AV txa-terapi på vte

vi identifiserte åtte studier som evaluerte risikoen For Vte relatert TIL TXA hos traumepasienter (20 365 pasienter/to Rcter og 2752 pasienter/seks observasjonelle studier) (tabell 2). De samlede relative risikoene for Vte var 0.84 (95% KI, 0,68–1,02) i Rct og 1,61 (95% KI, 0,86–3,01) i observasjonsstudiene (Fig. 1). Det samlede resultatet av RCTs ble avledet fra BARE CRASH – 2-studien. Her fokuserte vi på resultatene av observasjonsstudiene, som indikerte en ikke-signifikant økning I vte-risikoen ved TXA-terapi. En signifikant heterogenitet ble observert (i 2 = 52%), og punktestimatet for hver studie varierte. To av de seks studiene viste en signifikant økt risiko for Vte ved TXA-behandling, og tre studier viste en ikke-signifikant økt risiko for Vte.

Forest plot of the comparison of tranexamic acid (TXA) versus no TXA for venous thromboembolisms in trauma patients. Rcts randomiserte kontrollerte studier, M-H Mantel-Haenszel, ki konfidensintervall

disse resultatene antydet AT txa-behandling kan øke risikoen for trombotiske bivirkninger, men vi anerkjente flere begrensninger i denne raske gjennomgangen. Risikoen for skjevheter i de enkelte studiene var alvorlig på grunn av observasjonsstudien natur og samlet ujusterte data. De fleste observasjonsstudiene beskrev ikke detaljene i diagnoseprotokollene eller profylaktiske behandlinger for Vte. Også en alvorlig unøyaktighet av den samlede estimerte risikoen For Vte ble vurdert. Så kvaliteten på bevis på vte-risikoen for TXA-terapien var svært lav, og videre forskning vil trolig endre dette estimatet.

ØKER IKKE TXA vte-frekvensen i befolkningen med høy risiko for Vte?

I Motsetning til vår raske systematiske gjennomgang vist ovenfor, Haren et al. rapportert AT TXA var assosiert med forbedret fibrinolyse, men ikke økte vte-raten (TXA 33% vs. ingen TXA 27%). Den målrettede populasjonen i denne studien var INTENSIV traumepasienter med høy risiko for Vte definert Som En Greenfields risikovurderingsprofil for ≥10. I den multivariate logistiske regresjonsanalysen justert for noen confounders, VAR TXA ikke signifikant assosiert med Vte. Denne studien var godt utformet lav risiko for bias observasjonsstudie og lett å forstå hovedresultatene. Sammen med de motstridende resultatene fra vår korte systematiske oversikt, er det vanskelig å konkludere om TXA-behandling er relatert til risiko for trombotiske bivirkninger eller ikke.