Perifert nervesystemrediger

som et resultat av sin involvering i nociception HAR TRPV1 vært et mål for utvikling av smerteduserende midler (analgetika). Tre hovedstrategier har blitt brukt:

Trpv1 UseEdit

trpv1-reseptoren er nyttig for å kunne måle hvordan en organisme kan føle temperaturendring. I laboratoriet kan reseptoren fjernes fra mus som gir dem manglende evne til å oppdage forskjeller i omgivelsestemperatur. I det farmasøytiske feltet tillater dette blokkering av varme reseptorer, noe som gir pasienter med inflammatoriske lidelser eller alvorlige brennende smerter en sjanse til å helbrede uten smerte. Mangelen PÅ TRPV1-reseptoren gir et glimt inn i den utviklende hjernen, da varme kan drepe de fleste organismer i store nok doser, så denne fjerningsprosessen viser forskere hvordan manglende evne til å fornemme varme kan være skadelig for overlevelsesevnen til en organisme og deretter oversette dette til menneskelige varmeforstyrrelser.

Antagonisterrediger

Antagonister blokkerer TRPV1-aktivitet, og reduserer dermed smerte. Identifiserte antagonister inkluderer den konkurrerende antagonisten capsazepin og den ikke-konkurrerende antagonisten ruthenium red. Disse midlene kan være nyttige når de brukes systematisk. Mange trpv1-antagonister er utviklet av farmasøytiske selskaper. TRPV1-antagonister har vist effekt i å redusere nociception fra inflammatoriske og nevropatiske smertemodeller hos rotter. Dette gir bevis PÅ AT trpv1 er capsaicins eneste reseptor Hos mennesker, legemidler som virker VED TRPV1-reseptorer, kan brukes til å behandle nevropatisk smerte forbundet med multippel sklerose, kjemoterapi eller amputasjon, samt smerte forbundet med inflammatorisk respons av skadet vev, som for eksempel i slitasjegikt.

disse stoffene kan påvirke kroppstemperaturen (hypertermi) som er en utfordring for terapeutisk bruk. For eksempel ble en forbigående temperaturøkning (~1 °c i en varighet på ca. 40 minutter, tilbakegang til baseline med 40 minutter) målt hos rotter ved bruk AV TRPV1-antagonisten AMG-9810. TRPV1S rolle i reguleringen av kroppstemperatur har dukket opp de siste årene. Basert PÅ EN rekke trpv-selektive antagonister som forårsaker en mild økning i kroppstemperatur (hypertermi), ble DET foreslått AT TRPV1 er tonisk aktiv in vivo og regulerer kroppstemperaturen ved å fortelle kroppen å «kjøle seg ned». Uten disse signalene overopphetes kroppen. På samme måte forklarer dette tilbøyeligheten til capsaicin (EN TRPV1-agonist) for å forårsake svette (dvs.: et signal for å redusere kroppstemperaturen). I en nylig rapport ble det funnet at tonisk aktive TRPV1-kanaler er tilstede i innvollene og holder en pågående undertrykkende effekt på kroppstemperaturen. Nylig ble det foreslått at dominerende funksjon AV TRPV1 er vedlikehold av kroppstemperatur. Eksperimenter har vist AT trpv1-blokkering øker kroppstemperaturen hos flere arter, inkludert gnagere og mennesker, noe som tyder PÅ AT TRPV1 er involvert i vedlikehold av kroppstemperatur. I 2008 ble AMG-517, en svært selektiv TRPV1-antagonist, droppet ut av kliniske studier på grunn av årsak til hypertermi (~38,3 °c gjennomsnittlig økning som var mest intens på dag 1, men ble dempet på dag 2-7. ET annet molekyl, SB-705498, ble også evaluert i klinikken, men effekten på kroppstemperaturen ble ikke rapportert. Som vi øke forståelsen AV modalitet spesifikk agonisme AV TRPV1 det synes at neste generasjon therapeutics rettet MOT TRPV1 har potensial til side-trinn hypertermi. Videre, for minst to indikasjoner eller tilnærminger kan dette være et sekundært problem. Der den terapeutiske tilnærmingen (f. eks. i analgesi) er agonistmediert desensibilisering, kan det hende at de hypertermiske effektene av antagonistvirkninger ikke er relevante. Sekundært i applikasjoner SOM TRPV1-antagonisme for behandling av alvorlige tilstander som hjertesvikt, kan det være en akseptabel avveining med mild hypertermi, selv om ingen hypertermi ble observert i gnagermodeller av hjertesvikt behandlet MED BCTC, SB-366791 eller AMG-9810. Post translasjonell modifikasjon AV TRPV1-protein ved fosforylering er kritisk for funksjonaliteten. Rapporter publisert FRA NIH tyder på At Cdk5-mediert fosforylering AV TRPV1 er nødvendig for sin ligand-induserte kanalåpning.

Agonisterrediger

TRPV1 aktiveres av mange agonister fra naturlige kilder. Agonister som kapsaicin og resiniferatoksin aktiverer TRPV1, og ved langvarig påføring fører TRPV1-aktiviteten til reduksjon (desensibilisering), noe som fører til lindring av smerte via den påfølgende reduksjonen I TRPV1-mediert frigjøring av inflammatoriske molekyler etter eksponering for skadelige stimuli. Agonister kan påføres lokalt på det smertefulle området i ulike former, vanligvis som en lapp eller en salve. Mange capsaicinholdige kremer er tilgjengelige over disk, som inneholder lave konsentrasjoner av capsaicin (0.025-0.075%). Det diskuteres om disse preparatene faktisk fører TIL trpv1 desensibilisering; det er mulig at de virker via motirritasjon. Nye preparater som inneholder høyere capsaicinkonsentrasjon (opptil 10%) er under kliniske studier. Åtte prosent capsaicin patcher har nylig blitt tilgjengelig for klinisk bruk, med støtte bevis som viser at en 30-minutters behandling kan gi opptil 3 måneder analgesi ved å forårsake regresjon AV TRPV1-holdige nevroner i huden. For tiden må disse behandlingene re-administreres på en vanlig (om enn sjelden) tidsplan for å opprettholde sine analgetiske effekter.

Fettsyremetaboliterrediger

Visse metabolitter av flerumettede fettsyrer har vist seg å stimulere celler PÅ en trpv1-avhengig måte. Metabolittene av linolsyre, inkludert 13(S)-hydroksy-9Z,11e-oktadekadiensyre (13(S)-HODE), 13(R)-hydroksy-9Z,11e-oktadekadiensyre (13(R)-HODE, 9(S)-hydroksy-10(E),12(Z)-oktadekadiensyre (9(S)-HODE), 9(R)-hydroksy-10(E),12(z)-oktadekadiensyre (9(r)-HODE), og deres respektive ketoanaloger, 13-oxoode OG 9-OXOODE (SE 13-hode og 9-HODE SEKSJONER PÅ DIREKTE handlinger), aktiverer perifere og sentrale mus smerte sensing nevroner. Rapporter er uenige om potensene av disse metabolittene med for eksempel den mest potente, 9 (S)-HODE, som krever minst 10 mikromol / liter. eller en mer fysiologisk konsentrasjon på 10 nanomoler / liter for å aktivere TRPV1 i gnagerneuroner. Trpv1-avhengigheten av disse metabolitternes aktivitet synes å reflektere deres direkte interaksjon med TPRV1. Selv om det er relativt svake agonister AV TRPV1 sammenlignet med anandamid, har disse linoleatmetabolittene blitt foreslått å virke GJENNOM TRPV1 i medierende smerteoppfattelse hos gnagere og å forårsake skade på luftveisepitelceller og dermed bidra til astmasykdom hos mus og derfor muligens mennesker. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).Studier med mus, marsvin og humant vev og marsvin indikerer at en annen arakidonsyremetabolitt, Prostaglandin E2, opererer gjennom sin prostaglandin EP3 G proteinkoblede reseptor for å utløse hosterespons. Virkningsmekanismen innebærer aktivering og / eller sensibilisering AV trpv1 (SÅ VEL SOM TRPA1) reseptorer, antagelig ved en indirekte mekanisme. Genetisk polymorfisme I EP3-reseptoren (rs11209716), har vært assosiert MED ACE-hemmerindusert hoste hos mennesker.

Resolvin E1 (RvE1), RvD2 (se resolvins), neuroprotektin D1 (NPD1) og maresin 1 (Mar1) er metabolitter av omega-3-fettsyrene, eikosapentaensyre (For RvE1) eller dokosaheksaensyre(For RvD2, NPD1 og Mar1). Disse metabolittene er medlemmer av specialized proresolving mediators (SPMs) klassen av metabolitter som fungerer for å løse ulike inflammatoriske reaksjoner og sykdommer i dyremodeller, og det er foreslått, mennesker. Disse Spmene demper også smerteoppfattelsen som oppstår fra ulike betennelsesbaserte årsaker i dyremodeller. Mekanismen bak deres smertedempende effekter innebærer inhibering AV TRPV1, sannsynligvis (i minst visse tilfeller) ved en indirekte effekt hvor de aktiverer andre reseptorer som ligger på nevronene eller nærliggende microglia eller astrocytter. CMKLR1 -, GPR32 -, FPR2-og NMDA-reseptorer har blitt foreslått å være reseptorene gjennom hvilke Disse Spmene opererer for å nedregulere TRPV1 og dermed smerteoppfattelse.

Fettsyrekonjugateredit

n-Arachidonoyl dopamin, et endokannabinoid som finnes i HUMANT CNS, strukturelt lik capsaicin, aktiverer trpv1-kanalen MED EN EC50 PÅ omtrent 50 nM.

N-Oleyl-dopamin, en annen endogen agonist, binder seg til human VR1 med En Ki på 36 Nm.

Et annet endokannabinoidanandamid har også vist seg å virke PÅ trpv1-reseptorer.AM404-en aktiv metabolitt av paracetamol (også kjent som acetaminophen) —som fungerer som en anandamidreopptakshemmer og COX-hemmer fungerer også som en potent trpv1-agonist.den plantebiosyntetiske cannabinoid cannabidiol viser også «enten direkte eller indirekte aktivering» AV TRPV1-reseptorer. TRPV1 kolokaliserer MED CB1-reseptorer og CB2-reseptorer i henholdsvis sensoriske og hjerneneuroner, og andre plante-cannabinoider som CBN, CBG, CBC, THCV og CBDV er også agonister av denne ionkanalen. Det er også bevis for at ikke cannabinoid komponenter Av Cannabis sekundær metabolome som Myrcen aktivere TRPV1.

Sentralnervesystemet

TRPV1 uttrykkes også ved høye nivåer i sentralnervesystemet og har blitt foreslått som et mål for behandling ikke bare av smerte, men også for andre tilstander som angst.VIDERE SYNES TRPV1 å formidle langsiktig synaptisk depresjon (LTD) i hippocampus. LTD har vært knyttet til en reduksjon i evnen til å lage nye minner, i motsetning til sin motsatte langsiktige potensiering (LTP), som hjelpemidler i minneformasjon. Et dynamisk mønster AV LTD og LTP som forekommer ved mange synapser gir en kode for minneformasjon. Langsiktig depresjon og etterfølgende beskjæring av synapser med redusert aktivitet er et viktig aspekt ved minneformasjon. I rottehjerneskiver induserte aktivering AV TRPV1 med varme ELLER capsaicin LTD MENS capsazepin blokkerte capsaicins evne TIL å indusere LTD. I hjernestammen (solitary tract nucleus) styrer TRPV1 den asynkrone og spontane frigjøringen av glutamat fra umyelinerte kraniale viscerale afferenter-frigjøringsprosesser som er aktive ved normale temperaturer og dermed ganske forskjellig FRA TRPV1-responser i smertefull varme. Derfor kan det være terapeutisk potensial for å modulere TRPV1 i sentralnervesystemet, kanskje som behandling for epilepsi (TRPV1 er allerede et mål i det perifere nervesystemet for smertelindring).