Genetisk Predisposisjon for Esophageal Cancer

mens de fleste esophageal kreft utvikle sporadisk, er det bevis for genetisk eller arvelig disposisjon i en liten prosentandel av tilfellene. FOR ESCC har hudforstyrrelsen tylosis (nonepidermolytic palmoplantar keratoderma) vært assosiert med en høy kreftforekomst i tre familier hvor den viser et autosomalt dominant mønster av arv og en estimert livstidsrisiko for ESCC mellom 40% og 92%.13 Linkage analyser har raffinert arvelig locus til en liten region på kromosom 17q25, betegnet SOM TOC (tylosis øsofageal kreft) locus. I tråd med det vanlige funnet at familiære kreftsyndromer også er involvert i sporadiske former av samme svulst, har det blitt funnet at tap av heterozygositet (LOH) ved 17q25 forekom hos 33 av 52 (68%) av sporadiske ESCC-tilfeller.14 det mest sannsynlige kandidatgenet på dette lokus er for tiden cytoglobin-genet (CYGB) som ble vist å være nedregulert i esophageal vev fra pasienter med tylose og også å være hypermetylert i sporadiske esophageal kreft tilfeller.15 det er imidlertid ikke identifisert noen mutasjoner i cytoglobin-genet, og det er ikke foreslått noen funksjonell mekanisme for hvordan dette genet kan disponere FOR ESCC.Selv om tylose er det eneste kjente familiære syndromet forbundet MED ESCC, er det tydelig familiær aggregering som indikerer genetisk følsomhet for denne sykdommen i spesifikke høyrisikopopulasjoner som Shanxi-Provinsen i nord-sentral-Kina og Golestan-Provinsen I Iran. Interessant, i motsetning til vestlige befolkninger (og andre regioner I Asia) hvor opptil 90% AV ESCC kan tilskrives tobakk eller alkoholbruk, synes 16 slike eksponeringer å være lave i Shanxi Og Golestan Provinsene som impliserer andre faktorer som familiehistorie og diettmangel.17 I Shanxi-Provinsen har mer enn 20% av alle dødsfall blitt tilskrevet ESCC eller magekreft, og en nylig studie identifiserte et felles mottakelighetslokus i PLCE1-genet som ligger ved 10q23. 18 Single-nucleotidpolymorfismer (SNPs) i dette genet var assosiert MED ESCC med et oddsforhold på 1,34 og sterk statistisk signifikans.18 PLCE1 er medlem av fosfolipase c-proteinfamilien og er kjent for å interagere med små Gtpaser I Rho-og Ras-familiene. PLCE1 knockout mus er også resistente mot kjemisk indusert hudkarsinogenese og til tarmtumordannelse når de krysses med APCmin / + mus.19 Det ser Således ut til at det i det minste er en plausibel sammenheng mellom funnene I følsomhetsstudien, PLCE1 og kreft.i andre studier, som hovedsakelig involverer Japanske og Kinesiske befolkninger der de viktigste risikofaktorene er røyking og drikking, er det mange rapporter om polymorfismer som er forbundet med ESCC.20 de fleste av disse studiene tar kandidatgenmetoden og, kanskje ikke overraskende, fokuserer på gener involvert i alkoholmetabolisme, avgiftning av xenobiotika og folatmetabolisme. Blant de studerte genene synes det sterkeste beviset for forening å være for de av alkoholdehydrogenase (ADH) og aldehyd dehydrogenase (ALDH) familier og SPESIELT ADH11 og ALDH2. I En stor studie Av Japanske tilfeller og kontroller ble 10 individuelle Snper identifisert og deretter validert i en egen kohort, og Disse Snpene lokalisert til to forskjellige regioner på 4q21-23 og 12q24.21 4q21-23-regionen inneholder syv medlemmer AV ADH-genfamilien, inkludert ADH1B1, og oddsraten (OR) for RISIKO FOR ESCC var 1,66(P = 1,4 × 10-2). Tilsvarende har 12q24-regionen ALDH2-genet og var assosiert med EN OR på 1,85 (P = 3,9 × 10-2). VIDERE VAR OR for personer med begge høyrisikovarianter 2,1, og en synergistisk effekt ble observert FOR ADH1B med alkoholforbruk og FOR ALDH2 med både alkoholforbruk og røyking.21 selv om alkohol i seg selv ikke ser ut til å være kreftfremkallende, metaboliseres DET I kroppen AV ADH-enzymer for å produsere acetaldehyd, som igjen oksyderes til aldehyd av ALDH-enzymer. Acetaldehyd antas å være et potensielt kreftfremkallende middel, og derfor virker det rimelig at polymorfier som påvirker aktiviteten til genproduktene som er ansvarlige for produksjon og sammenbrudd, kan påvirke kreftrisikoen.fordi tobakksrøyking er sterkt assosiert MED ESCC, fokuserer studier på xenobiotisk metabolisme hovedsakelig på polymorfier i gener som er ansvarlige for aktivering og avgiftning av de polycykliske aromatiske hydrokarbonene (PAH) som finnes i sigarettrøyk eller i gener som beskytter mot oksidativt stress og DNA-skade påført av disse midlene. Disse inkluderer gener av cytokrom P450-superfamilien (F. eks. CYP1A1, CYP2A6, CYP2E1) og glutation S-transferasefamilien (f. eks., GSTP1, GSTM1) som er involvert i metabolisme og avgiftning av kreftfremkallende stoffer, samt gener involvert I DNA-reparasjon som ERCC1 (XPD) og XRCC1. SELV om det er mange rapporter om forening av polymorfismer i disse genene OG ESCC-risiko, synes BARE CYP1A1 og ERCC1 (XPD) å være konsekvent signifikante i en nylig meta-analyse utført Av Dong et al.22

Bevis for familiær predisponering og genetisk følsomhet for EAC er mye mindre utviklet enn I ESCC, muligens som følge av den relativt lave forekomsten og vanskeligheten med å identifisere høyrisikofamilier hvis de eksisterer. Det er imidlertid økende bevis for familiær arv av følsomhet for barrett esophagus og pediatrisk gastroøsofageal reflukssykdom (GERD). I en 2004-studie rapporterte Chak et al først en mulig familiær følsomhet for Barrett esophagus23, og dette ble støttet i en etterfølgende studie hvor de anslo at så mange som 7.3% Av Barrett esophagus tilfeller kan være assosiert med familiær predisposisjon.24 Senest fant en stamtavleanalyse av samme gruppe at familiær barrett spiserør best kunne forklares av et autosomalt arvet, dominerende følsomhetsallel, og den relative risikoen forbundet med dette allelet ble estimert til 82.53.25 Hittil har ingen koblingsanalyse blitt utført, og derfor er det ikke identifisert noen kandidatloki eller gener. Mens gastroøsofageal refluks ikke er vanligvis betraktet som en arvelig sykdom, er det noen bevis for at dette kan være tilfelle, i hvert fall for familier med flere tilfeller av alvorlig pediatrisk utbruddet av sykdommen. Hu et al studerte fem familier og fant at alvorlig pediatrisk gastroøsofageal refluks syntes å følge et autosomalt dominant arvelig mønster, og at dette var knyttet til en locus kartlegging til kromosom 13q14. 26 Til Tross for oppfølgingsstudier, forblir det spesifikke genansvarlig imidlertid unnvikende.

på nåværende tidspunkt er relativt lite kjent om polymorfier og gener som kan gi følsomhet FOR EAC. Studier har rapportert at varianter I GSTP1, GSTM1, GSTT1 eller i cyclin D1 (CCND1) kan være forbundet MED EAC, men funnene er ufullstendige og i noen tilfeller motstridende.20 Nylig ble imidlertid En stor genetisk assosiasjonsstudie rapportert Av Liu et al, og de fant at alleliske varianter i gener i apoptoseveien var signifikant forbundet med EAC-risiko. Spesielt ble polymorfismer i caspase-7 (CASP7) og caspase-9 (CASP9) gener funnet å være assosiert med økt risiko for EAC.27 Interessant nok identifiserte denne studien også en beskyttende effekt (OR = 0,19) for en variant av progesteronreseptorgenet (PGR), men denne effekten ble bare observert hos kvinner med varianten G allel og ikke hos menn. Forfatterne antyder at varianter I PGR og kjønnshormon signalveien derfor kan være forbundet med kjønnsforskjellene I eac-forekomst.