ADVARSLER

Inkludert Som en Del av Avsnittet «FORHOLDSREGLER»

FORHOLDSREGLER

Pasienter med Lungesykdom eller Lungeinfeksjoner

effekten Av Tyvaso er ikke fastslått hos pasienter med signifikant underliggende lungesykdom(f. eks. astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom). Pasienter med akutte lungeinfeksjoner bør overvåkes nøye for å oppdage forverring av lungesykdom og tap av legemiddeleffekt.

Risiko for Symptomatisk Hypotensjon

Treprostinil er en pulmonal og systemisk vasodilator. Hos pasienter med lavt systemisk arterielt trykk kan Behandling Med Tyvaso gi symptomatisk hypotensjon.

Pasienter med Lever-Eller Nyreinsuffisiens

Titrer langsomt hos pasienter med lever-eller nyreinsuffisiens, fordi slike pasienter sannsynligvis vil bli utsatt for større systemiske konsentrasjoner i forhold til pasienter med normal lever – eller nyrefunksjon .

Risiko for Blødning

Tyvaso hemmer blodplateaggregasjon og øker risikoen for blødning.

Effekt Av Andre Legemidler på Treprostinil

Samtidig administrering av en cytokrom P450 (CYP) 2c8 enzymhemmer (f. eks. gemfibrozil) kan øke eksponeringen (Både Cmax og AUC) for treprostinil. Samtidig administrering AV EN CYP2C8-enzyminduktor (f. eks. rifampicin) kan redusere treprostinileksponeringen. Økt eksponering vil trolig øke bivirkninger forbundet med treprostinil administrasjon, mens redusert eksponering sannsynligvis vil redusere klinisk effekt .

Pasientrådgivningsinformasjon

Anbefaler pasienten å lese FDA-godkjent pasientmerking (Pasientinformasjon og Bruksanvisning).

Tren pasienter i administrasjonsprosessen For Tyvaso, inkludert dosering, Oppsett Av Tyvaso Inhalasjonssystem, drift, rengjøring og vedlikehold, i henhold til bruksanvisningen .

for å unngå potensielle avbrudd i levering av legemidler på grunn av utstyrsfeil, bør pasienter ha tilgang Til En Back-up Tyvaso Inhalasjonssystem enhet .

i tilfelle en planlagt behandlingsøkt blir savnet eller avbrutt, gjenopptas behandlingen så snart som mulig .

hvis Tyvaso kommer i kontakt med hud eller øyne, må pasienten skylles straks med vann .

Preklinisk Toksikologi

Karsinogenese, Mutagenese, Nedsatt Fertilitet

en toårig karsinogenitetsstudie hos rotter ble utført med treprostinil inhalasjon ved måldoser på 5,26, 10,6 og 34,1 mikrogram/kg/dag. Det var ingen holdepunkter for karsinogent potensiale forbundet med treprostinil inhalasjon hos rotter ved systemiske eksponeringsnivåer opp til 35 ganger den kliniske eksponeringen ved måldosen på 54 mikrogram. In vitro og in vivo genetiske toksikologiske studier viste ingen mutagene eller klastogene effekter av treprostinil. Treprostinilnatrium påvirket ikke fertilitet eller parring hos hann-eller hunnrotter som fikk kontinuerlige subkutane infusjoner med en hastighet på opptil 450 ng treprostinil / kg / min . I denne studien ble menn dosert fra 10 uker før parring og gjennom 2-ukers parringsperioden. Hunnene ble dosert fra 2 uker før parring til svangerskapsdag 6.

Oral administrering av treprostinildiolamin Til Tg.rasH2 mus ved 0, 5, 10 og 20 mg/kg/dag hos menn og 0, 3, 7,5 og 15 mg/kg/dag hos kvinner daglig i 26 uker økte ikke signifikant forekomsten av svulster. Eksponeringene, basert PÅ AUC, oppnådd ved høyeste dosenivåer brukt hos menn og kvinner, er henholdsvis 208 og 460 ganger human eksponering etter en enkelt inhalert dose på 54 mikrogram.Treprostinildiolamin ble testet in vivo i en mikronukleustest hos rotter og induserte ikke økt forekomst av mikronukleerte polykromatiske erytrocytter.

Inhalasjonstoksisitet

Rotter og hunder som fikk treprostinil daglig administrert ved inhalasjon i 3 måneder, utviklet lesjoner i luftveiene (degenerasjon av epitelial respirasjon, hyperplasi/hypertrofi av begerceller, sår i epitelial plateepitel degenerasjon og nekrose og lungeblødning). Noen av de samme lesjonene som ble sett hos dyr som ble ofret ved behandlingsslutt (lesjoner i strupehodet, lungene og nesehulen hos rotter og lesjoner i strupehodet hos hunder) ble også observert hos dyr som ble ofret etter en 4-ukers restitusjonsperiode. Rotter utviklet også hjerteendringer (degenerasjon/fibrose). Et dosenivå uten effekt for disse effektene ble ikke vist hos rotter (doser så lave som 7 µ / kg / dag ble administrert), mens 107@g/kg / dag var et dosenivå uten effekt hos hunder.

I en 2-årig rottestudie med treprostinil inhalasjon ved måldoser på 5,26, 10,6 og 34.1 mikrog/kg / dag var det flere dødsfall (11) i mid-og høydose treprostinil-gruppene i løpet av de første 9 ukene av studien, sammenlignet med 1 i kontrollgrupper. På det høye dosenivået viste menn en høyere forekomst av betennelse i tenner og preputial kjertel, og kvinner viste høyere forekomst av betennelse og urotelial hyperplasi i urinblæren. Eksponeringen hos rotter ved middels og høye dosenivåer var henholdsvis ca. 15 og 35 ganger den kliniske eksponeringen ved måldosen på 54 mikrogram.

Bruk i Spesifikke Populasjoner

Graviditet

Risikosammendrag

Begrensede tilfeller av bruk av treprostinil hos gravide kvinner er utilstrekkelige til å informere om legemiddelassosiert risiko for uønskede utviklingsresultater. Det er imidlertid risiko for mor og foster forbundet med pulmonal arteriell hypertensjon(Se Kliniske Hensyn). I dyrestudier ble det ikke sett negative effekter på reproduksjon og utvikling for treprostinil ved 9 og 145 ganger human eksponering, basert På Cmax og AUC etter en enkelt treprostinildose på henholdsvis 54 mikrogram.

den estimerte bakgrunnsrisikoen for alvorlige fødselsskader og spontanabort for de indikerte populasjonene er ukjent. Alle graviditeter har en bakgrunnsrisiko for fødselsskader, tap eller andre uønskede utfall. I DEN AMERIKANSKE befolkningen er den estimerte bakgrunnsrisikoen for store fødselsskader og abort i klinisk anerkjente graviditeter henholdsvis 2 til 4% og 15 til 20%.

Kliniske Betraktninger

Sykdomsrelatert Maternal Og Embryoføtal Risiko

Pulmonal arteriell hypertensjon er forbundet med økt risiko for maternal og fosterdødelighet.

data

reproduksjonsstudier på Dyr er utført med treprostinil via kontinuerlig subkutan administrasjon og med treprostinildiolamin administrert oralt. Hos drektige rotter resulterte kontinuerlige subkutane infusjoner av treprostinil under organogenese og sen svangerskapsutvikling, ved doser så høye som 900 ng treprostinil/kg/min (omtrent 117 ganger den startende humane subkutane infusjonshastigheten, basert på ng/m2 og omtrent 16 ganger gjennomsnittlig hastighet oppnådd i kliniske studier), ikke i noen tegn på skade på fosteret. Hos drektige kaniner var effekten av kontinuerlige subkutane infusjoner av treprostinil under organogenese begrenset til en økt forekomst av føtale skjelettvariasjoner (bilateral hel ribbe eller høyre rudimentær ribbe på lumbal 1) assosiert med maternal toksisitet (reduksjon i kroppsvekt og matforbruk) ved en dose på 150 ng treprostinil/kg/min (omtrent 41 ganger start av human subkutan infusjonshastighet, basert på ng / m2, og 5 ganger gjennomsnittlig hastighet brukt i kliniske studier). Hos rotter har kontinuerlig subkutan infusjon av treprostinil fra implantasjon til slutten av laktasjonen, i doser på opptil 450 ng treprostinil/kg/min, ikke påvirket veksten og utviklingen av avkom. I studier med oralt administrert treprostinildiolamin ble det ikke fastslått noen bivirkninger for fosterets levedyktighet / vekst, fosterutvikling (teratogenisitet) og postnatal utvikling hos rotter. Hos drektige rotter ble det ikke observert tegn på skade på fosteret etter oral administrering av treprostinildiolamin ved høyeste testdose (20 mg/kg/dag), som representerer omtrent 154 og 1479 ganger human eksponering, basert På Cmax og AUC etter en enkelt Tyvasodose på henholdsvis 54 mikrogram. Hos drektige kaniner forekom ytre misdannelser hos foster og bløtvev og misdannelse i føtalt skjelett. Dosen hvor ingen bivirkninger ble sett (0.5 mg / kg / dag) representerer omtrent 9 og 145 ganger human eksponering, basert på Cmax og AUC etter en enkelt Tyvasodose på henholdsvis 54 mikrogram. Ingen treprostinil behandlingsrelaterte effekter på fødsel og fødsel ble sett i dyrestudier. Reproduksjonsstudier på dyr er ikke alltid prediktive for menneskelig respons.

Amming

Risikosammendrag

det foreligger ingen data på forekomst av treprostinil i morsmelk hos mennesker, effekter på spedbarn som ammes eller effekter på melkeproduksjon.

Pediatrisk Bruk

Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter er ikke fastslått. Kliniske studier av Tyvaso inkluderte ikke pasienter yngre enn 18 år for å avgjøre om de responderer annerledes enn eldre pasienter.

Geriatrisk Bruk

Kliniske studier av Tyvaso inkluderte ikke tilstrekkelig antall pasienter i alderen 65 år og eldre til å avgjøre om de responderer annerledes enn yngre pasienter. Generelt bør dosevalg for en eldre pasient være forsiktig, noe som reflekterer større frekvens av lever -, nyre-eller hjertedysfunksjon, og av samtidige sykdommer eller annen medisinering.

Pasienter med Nedsatt Leverfunksjon

Plasmaclearance av treprostinil, levert subkutant, ble redusert opptil 80% hos personer med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Uptitrat langsomt ved behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon på grunn av risiko for økt systemisk eksponering som kan føre til en økning i doseavhengige bivirkninger. Treprostinil er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon .

Pasienter med Nedsatt Nyrefunksjon

det er ikke utført studier hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Siden treprostinil og dets metabolitter utskilles hovedsakelig via urinveien, kan pasienter med nedsatt nyrefunksjon ha redusert clearance av legemidlet og dets metabolitter, og følgelig kan doserelaterte bivirkninger forekomme hyppigere .