Abstrakt

Emne. Prostaglandinanaloger (Pga) er førstelinjebehandling for primær åpenvinklet glaukom (POAG) og okulær hypertensjon (OHT). Intraokulært trykk (IOP) senkende effekter hos fullrespondere er kjent for å være 25-33% for denne klassen, men det finnes partielle respondere og ikke-respondere. I kliniske studier eller prospektive serier er seponering og utvasking av Pga-Er nødvendig for å evaluere sann endring i IOP fra nye operasjoner og medisinsk behandling. Klinisk Relevans. Å identifisere alle relevante papirer med relevante data om utvasking Av Pga-Er og kvantifisere varighet og langsiktig effekt av rapporterte PGA utvaskingsperioder hos drderamus-og oht-pasienter. Metoder. En systematisk oversikt og meta-analyse ble utført for å undersøke langtidseffekter på IOP etter seponering av topikale PGAs POAG-og oht-pasienter. Hovedsøkingen ble utført I MEDLINE / PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CINAHL, Web Of Science, OG Biosis Previews og conference proceedings. Resultat. 1055 papirer ble identifisert, 548 ble uavhengig screenet av to leger., og 56 papirer ble analysert for utvasking varighet. Gjennomsnittlig utvasking ble funnet å være 4,56 uker (±1,25), med modus og median 5 uker. Fem studier ble analysert som randomiserte kontrollstudier hvor latanoprost ble seponert i 4 uker før et annet intraokulært trykksenkende legemiddel ble gjenopptatt. Meta-analyse viste en 4-ukers seponering av latanoprost, i gjennomsnitt, fagene tilbake til sin baseline IOP. Konklusjon. En signifikant IOP-senkende effekt av latanoprost ble ikke observert utover 4 uker, noe som tyder på at dette kan være en passende utvaskingsperiode for latanoprost. Vi kunne ikke identifisere passende utvaskingsperioder for enten travoprost eller bimatoprost, selv om et flertall av artiklene hadde 4 ukers utvaskingstid for de to legemidlene. Til tross for den utbredte bruken av denne klassen av medisiner, er det en mangel på litteratur om effekten AV PGA utvasking hos pasienter som er behandling naï til andre aktuelle medisiner.

1. Bakgrunn

Intraokulært trykk (Iop) er den eneste kjente modifiserbare risikofaktoren for glaukom. På midten av 1990-tallet ble prostaglandinanaloger (Pga) introdusert og er nå anerkjent som førstelinje aktuell medisinsk terapi for primær åpenvinklet glaukom og okulær hypertensjon . I Canada er latanoprost (generisk Og Xalatan, Pfizer, New York, NY, USA), travoprost (generisk Og Travatan, Alcon, Fort Worth, TX, USA) og bimatoprost (generisk Og Lumigan, Allergan, Irvine, CA, USA) de allment tilgjengelige Pga-Ene. IOP-senkende effekter er kjent for å ligge i området 25-33% for denne klassen, hovedsakelig ved å øke uveoskleral utstrømning og minimalt ved å øke trabekulært meshwork utstrømning

Jampel og kollegaer utførte en retrospektiv analyse av seponering av iop-senkende medisinering. De viste at den største endringen i IOP ble observert etter seponering av den første medisinen (33%) sammenlignet med den andre medisinen (9%) eller tredje (13%). Denne forskjellen var ikke klasseavhengig. De konkluderte med at effekten av IOP-senkende medisiner kan være betydelig lavere enn under ideelle forhold . PGA-klassen doseres en gang daglig, og i kliniske studier varierer den typiske utvaskingsperioden for prostaglandinanaloger mellom 2 uker og 8 uker, med de fleste studier ved bruk av en 4-ukers utvasking. Dvelende effekter av medisiner utover en antatt utvaskingsperiode kan føre til feilaktige konklusjoner om effekt og responsrater til etterfølgende medisiner, laser trabeculoplasty, minimalt invasiv og / eller filtrerende operasjoner enten alene eller kombinert med kataraktutvinning. Dette vil være sant for både klinisk praksis og i kliniske studier designet for å evaluere nye IOP-senkende legemidler og enheter.det er av disse grunnene at formålet med denne studien var å undersøke om det foreligger tilstrekkelig bevis for å bestemme de langsiktige effektene på IOP etter seponering av topiske Pga hos drderamus eller okulær hypertensjon (oht). Det ble gjennomført en systematisk gjennomgang og meta-analyse av tilgjengelig litteratur.

2. Metoder

2.1. Søkestrategi

effektene av prostaglandiner på øyet ble først rapportert I 1985 Av Giuffre . Gjennomgangen vurderte derfor studier publisert på engelsk mellom 1985 og 2016. Siden klinisk prostaglandinanalog bruk begynte etter 1996, ble de fleste artiklene publisert mellom 1996 og 2016.

DET ble foretatt et forundersøkelse i MEDLINE for å identifisere Relevante MeSH-termer og nøkkelord. Deretter ble et omfattende søk fullført ved hjelp av identifiserte indeksvilkår og søkeord og ble tilpasset til forskjellige databaser. Hovedsøkingen ble utført i seks (6) databaser: MEDLINE / PubMed, EMBASE, Cochrane Library, CINAHL, Web Of Science og Biosis Previews. Konferansen forhandlingene ble inkludert som finnes I EMBASE Og Web Of Science. Hovedsøket ble gjennomført I Mai 2014, med et oppfølgingssøk på årene 2014-2016 gjennomført i oktober 2016. En medisinsk bibliotekar med erfaring fra systematiske oversiktssøk, utformet søkestrategien og gjennomførte søkene. Referanselistene for inkluderte studier ble søkt for å identifisere flere studier som kan oppfylle inklusjonskriterier.Indeksbegreper som ble brukt i søket var (justert etter database) åpenvinklet glaukom, Primær glaukom, Okulær hypertensjon, Intraokulær hypertensjon, Intraokulært trykk og prostaglandiner.Nøkkelord som ble brukt i søket var åpenvinklet glaukom, POAG, RIKSREVISJON, (intra) okulær hypertensjon, Intraokulært Trykk Diskontinualt, stopp, uttak, utvasking, prostaglandiner, bimatoprost, travoprost, latanoprost og tafluprost.

2.4. Systematiske oversikter

Tittelscreening ble utført av to uavhengige oversikter med kjennskap til systematiske oversikter. Papirer som ble avtalt av begge anmeldere ble inkludert i neste fase av analysen. Uenigheter ble reanalysert av begge anmeldere, og enighet ble oppnådd ved konsensus. Inklusjons – / eksklusjonskriteriene er oppført I Tabell 1 og algoritmen er vist I Figur 1.

Figure 1

Inclusion and exclusion algorithm for screening articles.

2.5. Quality Assessment of Included Articles

All included articles were scored for quality using the Downs and Black checklist . En kvalitetskontroll ble utført for å sikre fullstendigheten av vår metodikk.

2.6. Statistisk Analyse

det primære endepunktet var gjennomsnittlig og standardavvik (SD) for pre – og postwashout IOP. Meta-analyse ble fullført på det primære utfallet av interesse ved HJELP AV STATA v. 15.0 (STATA Corporation, College Station, TX). Det ekstraherte gjennomsnittet av iop ved baseline og sluttpunkt ble brukt til å beregne gjennomsnittlig iop-reduksjon () og prosentandel av iop-reduksjon () ved hjelp av ligningene nedenfor :

for resultater i kontinuerlig skala som middelverdier ble standardisert gjennomsnittlig forskjell (SMD) beregnet som behandlingseffekt eller effektstørrelse. SMD ble valgt som behandlingseffekt siden det er en gjennomsnittlig forskjell standardisert på tvers av alle studier. For å beregne SMD for hver studie ble forskjellen mellom de gjennomsnittlige pre – og postoperative verdiene for utfallsmål (dvs. IOP) delt på SD for det samme utfallsmålet. Vektene ble tildelt hver SMD i henhold til den inverse av variansen, og deretter ble gjennomsnittet beregnet. SMD for hver studie ble deretter aggregert ved hjelp av fast-eller tilfeldig effektmodell basert på tilstedeværelsen av heterogenitet for å estimere sammendragseffekten.

for å teste heterogenitet ble det beregnet statistikk, z-verdi og χ 2. En verdi på mindre enn 50% innebærer lav heterogenitet, og i disse tilfellene ble en fast effektmodell beregnet. En statistikk på 50% eller mer representerer høy heterogenitet, og i disse tilfellene ble en tilfeldig effektmodell beregnet. I tillegg en høy Z-verdi, en lav verdi (< 0.01), og en stor verdi innebærer betydelig heterogenitet, og derfor ble en tilfeldig effektmodell ved Hjelp Av dersimonian og Laird metoder beregnet. En skog tomt ble generert for å vise statistikken. En trakt plot ble generert for å sjekke publisering skjevhet.

3. Resultater

3.1. Søkeresultater

1055 papirer som møtte søkestrategien ble identifisert. 507 ble fjernet som duplikater. De resterende 548 postene ble vist i henhold til deres tittel og abstrakt av to uavhengige leger. 424 ble fjernet gjennom screeningsprosessen. 213 ble ekskludert på grunn av studiedesign: 66 var studier uten DIAGNOSE AV POAG eller OHT, 62 var irrelevante papirer til vårt søk, 56 hadde ikke prostaglandinanalog medisiner i studieprotokollen, 16 hadde en innmeldingsalder på mindre enn 18 år, 10 var ikke-menneskelige studier, og 1 var en ikke-engelsk studie uten tilgjengelig oversettelse (Figur 1 og 2).

totalt 56 av de 74 papirene som ble analysert listet utvaskingsvarigheter for prostaglandinanalogene. Av de 56 hadde 32 en utvaskingsperiode på 4 uker (57,1%). Syv hadde en utvasking på mindre enn 4 uker (12,5%), og 19 hadde en utvaskingsperiode på mer enn 4 uker (33,3%), hvorav de fleste var utvaskinger av 6 ukers varighet. Gjennomsnittet var 4,56 uker med et standardavvik på 1,25 uker. Både median og modus utvaskingsperiode var 4 uker (Figur 3).

3.2. Studiekarakteristika

Åtte studier ble identifisert som rapporterte både middel-og standardfeil / standardavvik for intraokulært trykk. Alle åtte studiene var prospektive, hvorav fem var randomiserte kontrollstudier hvor latanoprost ble seponert i 4 uker før et annet intraokulært trykksenkende legemiddel ble gjenopptatt. For hver av de fem papirene ble IOP målt og dokumentert prewashout (på latanoprost) og 4 – ukers postwashout (utenfor latanoprost). Hver studie hadde ulike inklusjons-og eksklusjonskriterier. Samlet sett varierte deltakerne sterkt med hensyn til tidligere laser (SLT/ALT) behandling, fakisk status eller tidligere medisinsk historie. Sammenligning mellom de to målingene ble brukt til å bestemme endring i IOP på grunn av 4-ukers utvasking (Tabell 2).

3.3. Publikasjonsskjevhet

et traktplott ble generert for å sjekke publikasjonsskjevhet. Visuell inspeksjon av traktplottet for både pre-og postwashout IOP (Figur 4) avslørte ingen asymmetri. I tillegg er publikasjonsbias bare en av de mange mulige forklaringene for trakt plot asymmetri.

3.4. Effekt på Primærutfall

det Ble laget en skogplot av fem studier som ga data (Figur 5). Figur 5 oppsummerer resultatene for utfallsmålet IOP. Fem studier (178 personer) vurderte virkningen på IOP på grunn av seponering av topisk Pga hos drderamus eller okulær hypertensjon pasienter ved uke fire. To studier viste en vedvarende IOP-senkende effekt i forhold til baseline etter fire uker etter utvasking. Heterogenitet mellom studier som undersøkte virkningen på IOP (I2 = 89,3%) var signifikant (høy. I studier som undersøkte effekten av utvasking eller seponering av topikal latanoprost (SMD = -0,53, KI = -1,22, 0,17), var IOP-endringen ikke forskjellig sammenlignet med baseline.

3.5. Analyse

denne studien gjennomgikk 548 artikler hvorav 56 oppfylte studiekriteriene. Vi fant at utvaskingsvarigheten mellom studiene varierte fra 4-5 dager til 8 uker. Syv av de femtiseks artiklene hadde en utvaskingsvarighet som var mindre enn 4 uker, mellom 4-5 dager og 3 uker. Deres utgivelsesår varierte mellom 1996 og 2015, og viste ingen tilsynelatende standardvarighet for utvasking AV PGA i innstillingen av kliniske studier. Gjennomsnittlig utvaskingsperiode i de omtalte artiklene var 4,56 (±1,25) uker, med median og modus begge 4 uker (Figur 3).Vår analyse av åtte artikler fant at forskjellen mellom baseline iop (forbehandling) og postwashout iop var statistisk signifikant i bare 3 studier. Aung et al. SEPONERT MONOTERAPI PGA før oppstart av en crossover studie av enten unoprostone og latanoprost. Sit et al. vasket ut en heterogen gruppe pasienter (noen naï og andre ved tidligere behandling) og deretter kun administrert med travoprost i 4 uker. Disse deltakerne ble vasket ut i 41-63 timer, hvoretter DERES IOP ble målt på nytt. I mellomtiden Viste Funnene Fra Kobayashi og kollegaer at etter en 4-ukers seponering av latanoprost, hadde pasienter som hadde vært på betablokkere og brinzolamid ikke en forventet økning på 25-33% av forbehandling IOP, men bare en 15,4% av BASELINE iop-økning. SOM forventet gikk IOP ikke tilbake til baseline da pasientene forble på minst en annen iop-senkende medisinering.

resten av de analyserte studiene viste ingen statistisk signifikant effekt. Larsson et al. viste at behandling av pasienter som ble behandlet med latanoprost i 4 uker og deretter skyllet ut i 4 uker, returnerte til IOPs før behandling. Linden et al. funnet at hos pasienter behandlet med monoterapi latanoprost i minst 6 måneder, med de fleste større enn 1 år, opplevde en signifikant lavere IOP på 1,3 mmHg sammenlignet med baseline målinger etter en 14-dagers utvaskingsperiode. Sehi et al. analysert utvaskingsresultatene fra en kohort av pasienter. En fire ukers utvasking viste en IOP på 18,0 mmHg som var lavere enn ubehandlet baseline på 18,8 mmHg. Stewart et al. hadde en åpen vurdering av en fire ukers latanoprost utvasking hos pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med ulike klasser AV IOP-senkende medisiner. Det var utilstrekkelige data i de publiserte dataene for å trekke konkrete konklusjoner om utvaskingsvarighet. Endelig, Walters et al. sett på 4 ukers seponering AV PGA hos pasienter tidligere behandlet med IOP-senkende medisiner og fant ingen statistisk signifikant endring etter utvasking. Alle deltakerne hadde allerede avsluttet andre okulære medisiner før studien.I en prospektiv analyse av 603 pasienter viste Jampel og kollegaer at iop-endringene forårsaket ved å fjerne et legemiddel var signifikant mindre enn de historisk rapporterte maksimale iop-endringene observert i publiserte monoterapistudier, etter seponering av en andre eller tredje medisineringsklasse . Dette funnet fremhever kompleksiteten i å forstå de sanne iop-effektene av utvasking av monoterapi i kliniske settinger der pasientene er underlagt flere legemiddelklasser.

av de fem artiklene som ble inkludert i meta-analysen, viste alle unntatt Kobayashi en retur til baseline IOP etter en utvasking på 3 eller 4 uker. Deltakere i Studien Av Kobayashi fortsatte på sine andre intraokulære medisiner, mens de andre studiene hadde deltakerne avbryte sine tidligere dråper før starten av hver studie . Stewart et al. var de første til å identifisere at det kan være en variasjon i tiden for å gå tilbake til BASELINE IOP etter utvasking hos personer som behandles med latanoprost. Videre viste de at utvaskingseffekten er lengre enn brimonidin. De konkluderte med at latanoprost utvaskingsperioder var ofte større enn 4 uker (Stewart et al. 2000).

I en åpen pilotstudie viste Dubiner og kolleger at travoprost kan ha varige IOP-senkende effekter selv opptil 84 timer etter første dosering. Deretter studerte de 34 pasienter med åpenvinklet glaukom og konkluderte med at IOP-senkende effekter ble identifisert opptil 44 timer etter bruk av travoprost-dråper . Sit og kolleger viste også at travoprost iop-senking vedvarte opptil 63 timer etter siste dose , Mens Kurtz og Shemesh fant at i en bestemt gruppe på 20 oht-pasienter var dosering av latanoprost en gang i uken ikke dårligere enn daglig bruk av medisinen. Deres resultater var ikke statistisk forskjellige opp til 3 måneders oppfølging .

4. Diskusjon

Meta-analyse av eksisterende litteratur viste at ETTER utvasking returnerte IOP til baseline-verdier, med en maksimal REDUKSJON på 17% (IOPR%) fra baseline ved 4 uker etter utvasking. Av de åtte artiklene som oppfylte studiekriteriene, var forskjellen mellom baseline iop (forbehandling) og postwashout IOP statistisk signifikant i bare 3 studier . En 4-ukers seponering av latanoprost hos pasienter som fortsatt hadde fått betablokkere og brinzolamid, hadde ikke en forventet økning på 25-33% av IOP før behandling, men bare en økning på 15,4% av IOP ved BASELINE. SOM forventet gikk IOP ikke tilbake til baseline, da pasientene forble på minst en annen iop-senkende medisinering. Dette antyder at Effektiviteten Av Pga ikke er så høy som forventet, spesielt i innstillingen for bruk av flere stoffklasser (Stewart et al. 2000). Det er også mulig at fullstendige respondere, partielle respondere og ikke-respondere på PGA-legemiddelklassen ble samlet i disse studiene, noe de gjennomsnittlige iop-verdiene ikke ville gjenspeile i tilstrekkelig grad.

analysen viser at DET ikke er noen standard FOR PGA utvasking i rapporterte studier, selv om 4 uker synes å være den vanligste perioden. Analysen viser også at de ulike medlemmene AV PGA-klassen kan variere i varigheten av effektiviteten etter utvasking, med noen pasienter som har dvelende effekter på ALLE PGA-medisinene. Hvis uhensiktsmessig utvasking utføres, kan langvarige effekter av ET PGA-legemiddel påvirke konklusjoner vedrørende påfølgende iop-senkende intervensjoner. Som et eksempel foreslås minimalt invasive drderamus operasjoner (MIGS) som et behandlingsalternativ for å redusere avhengigheten av medisinsk terapi. Langvarige IOP-effekter etter en utilstrekkelig utvaskingsperiode kan forhindre observasjon av DEN sanne IOP-senkende effekten AV MIGS. Dette har relevans ikke bare med hensyn til potensielle feilaktige konklusjoner fra MIGS kliniske studier, men kan også føre til en falsk sikkerhet for EFFEKTEN AV MIGS i klinisk setting, sistnevnte resulterer i utilstrekkelig overvåking etter operasjon.Den Okulære Hypertensjonsstudien fant at for å oppnå MÅL IOP, måtte nesten 40% av pasientene være på minst TO iop-senkende medisiner . Som sådan er en stor del av drderamus og oht-pasienter på flere stoffklasser for å kontrollere IOP. Resultatene Av Jampel et al. fremhev kompleksiteten av interaksjonene til IOP-senkende midler når de brukes i kombinasjon .de langvarige IOP-senkende effektene etter utilstrekkelig utvasking kan også påvirke kliniske studier designet for å evaluere nye legemidler og / eller enheter. I kliniske studier designet for å studere effekten av en ny IOP-senkende strategi, ville behandlingsnaive pasienter foretrekkes for å unngå de konfunderende effektene av andre nåværende eller tidligere intervensjoner. Resultatene av denne meta-analysen viste en mangel på slike studier. Bare Larsson et al. studerte behandlingsnaive deltakere, Med Sit et al. ser på en blanding av behandlingsnaive og tidligere behandlede pasienter. Uten en grundig forståelse av virkningen av tidligere og nåværende aktuell antiglaukommedisinering, er det ikke mulig å måle den sanne effekten av tilleggsmedisiner, SLT og/eller kirurgiske inngrep som kataraktutvinning med eller uten MIGS.

denne oversikten ble begrenset av antall tilgjengelige studier med publiserte data. Bare fem studier hadde utvasket IOP som hovedresultat målt, med bare en studie som publiserte data som kunne analyseres for Pga. Et flertall av studiene var crossover-studier som inkluderte en seponeringsperiode.En annen begrensning var den betydelige mengden heterogenitet blant de fem studiene som undersøkte effekten av utvasking på IOP. Dette reflekterte ulike studiepopulasjoner, demografi, inklusjon / eksklusjonskriterier, studiested, utvaskingsteknikk, kirurgens erfaring, tilgjengelige fasiliteter for å utføre utvasking, komplikasjoner, året utvasking ble utført og året studien ble gjennomført. Av notatet er at det kan finnes intra-rater og inter rater iop måleforskjeller mellom de ulike studiene. Tilfeldig effektberegninger viste en ubetydelig kontrollert og senket IOP etter utvasking av latanoprost.

I denne meta-analysen ble Downs og Svart sjekkliste benyttet for å vurdere kvaliteten på de inkluderte studiene. Dette viste en betydelig variasjon i kvalitetscoring med studier av høy, middels og dårlig kvalitet som er rapportert. Likevel, da bare fem studier var tilgjengelige for analyse, ble alle inkludert. Dette er en anerkjent, men nødvendig begrensning på grunn av de få kliniske studiene som er tilgjengelige. Meta-analyse av Rct er påvirket av iboende skjevheter i de inkluderte artiklene . For eksempel en rekke andre faktorer som utdanningsnivå, etnisitet, inntekt status, sosioøkonomisk status, tidligere okulære og nonocular operasjoner, familiehistorie, andre okulære og nonocular sykdommer, preoperative og postoperative medisiner, antall medisiner og komorbiditet (f. eks, høyt blodtrykk, diabetes, hjerneslag, hjertesykdommer, etc.) kan påvirke estimatene i de opprinnelige studiene.resultatene av denne kvantitative syntesen av den tilgjengelige litteraturen tyder på at flere studier må rapporteres for å bedre forstå den optimale rollen som utvasking i iop-ledelse og aktuell drderamus medisinbehandling. Utvaskingsperioder med medisiner er viktige for pasienter, forskere og leger. Nøyaktig dosering er nøkkelen til å opprettholde IOP for å bremse eller stoppe progresjon av glaucomatous endringer. Leger trenger å vite hvor ofte å foreskrive medisiner, om det er trygt å avbryte en klasse og å ha veiledning når det er hensiktsmessig å stoppe behandlingen helt. Forskere, derimot, bør vite effekten av IOP-senkende midler når de undersøker nye terapier eller kirurgiske prosedyrer og enheter. Hvis den vedvarende effekten av prostaglandinanaloger på IOP ikke er kjent, kan ikke baseline iop-målinger fastslås nøyaktig hos pasienter som tidligere er behandlet med denne legemiddelklassen.denne meta-analysen viser svært lite publisert bevis som beskriver utvaskingseffekten av prostaglandinmedikamenter på intraokulært trykk. De fleste tilgjengelige data er retrospektive og forvirret av heterogenitet på grunn av eksponering for flere legemiddelklasser. Videre er forvirrende faktorer som fakisk tilstand og tidligere laser trabeculoplasty sjelden adressert. Godta disse begrensningene, fire uker kan være en tilstrekkelig utvaskingsperiode for mange pasienter som har blitt utsatt for flere medisiner. Imidlertid er bevisene ufullstendige og utilstrekkelige til å gjelde for alle pasienter. For å løse dette gapet i kunnskap, kan det vurderes å gjennomføre en prospektiv, maskert studie spesielt utviklet for å bestemme utvaskingsperioden for pasienter på monoterapi prostaglandin medisiner. Dette vil være nyttig for å gi veiledning til både klinikere og forskere om når og hvordan man skal vurdere effekten av tilleggsbehandling hos pasienter som tidligere har vært utsatt for førstelinjebehandling av prostaglandin.

Interessekonflikter

forfatterne erklærer at det ikke er noen interessekonflikter angående publisering av dette papiret.