Identifiserte studier som oppfyller inklusjonskriterier

Totalt 26 kontrollerte studier og 50 kohortstudier ble identifisert ved hjelp av den beskrevne søkestrategien. Etter anvendelse av eksklusjonskriterier forble 24 kontrollerte studier og 18 kohortstudier til vurdering. For hvert av de evaluerte kriteriene beskriver vi det beste tilgjengelige evidensnivået sammen med viktige støttestudier. Sammendrag Av Rct er presentert i tabellene.

VAKSINEEFFEKT

To randomiserte, placebokontrollerte studier med barn (i alderen 10 måneder til 14 år) gir nivå I bevis for at en enkeltdose vzv-vaksine er effektiv for å forebygge varicella i opptil syv år (tabell 1),26-28, selv om data utover tre år er gjenstand for et stort tap for oppfølging av studiepersoner.27supportiv dokumentasjon er gitt ved tre Rcter randomisering til forskjellige vaksinedoser 212930 og 12 prospektive kohortstudier med oppfølging på 1-19, 6 år.31-42 Tre av disse studiene (hver med over 2000 personer) studerte også ungdom (i alderen 13-17 år, fulgt i 1-8 år).36-38 noen metodiske problemer ble observert i disse studiene: et økende tap av forsøkspersoner oppstod med lengre oppfølging (opptil 62%), og selvrapportert sykdom ble brukt til å bestemme effektiviteten.3136-38

hos voksne er effekten vist ved en ikke-randomisert kontrollert prøve43 og to prospektive kohortstudier,4445 med maksimal oppfølgingstid på seks år. Ytterligere nivå II-2-bevis er gitt av en RCT som gir kombinerte data fra begge armene i en todosert voksenstudie.46All men en voksen studie43 beregnet effektivitet basert på selvrapportering av sykdom. Voksne og barn vaksinerte opplever nær kontakt med varicella er også beskyttet.2126274647

selv om kontrollerte studier bekrefter omtrent 100% relativ risikoreduksjon for alvorlig sykdom, er det ikke rapportert dødsfall for forsøkspersoner i verken vaksine-eller placebogrupper. Ingen rettssak har hittil hatt tilstrekkelig makt til å undersøke dette utfallet. En post-lisensstatusrapport (nivå III-bevis) fant 14 dødsfall midlertidig relatert til 9,7 millioner doser varicella-vaksine; av de fem presenterte kasusrapportene hadde ingen påvist vaksinestamme VZV.48 det er derfor ingen direkte bevis for å støtte eller motbevise en risikoreduksjon i varicelladødelighet som følge av bruk av varicellavaksine, selv om tilgjengelig bevis tyder på en reduksjon er sannsynlig. Data for forskjeller i sykehusinnleggelsesrater mangler tilsvarende.

den beskyttende effekten av varicellavaksine er fastslått hos to placebokontrollerte Rcter hos barn. Weibel et al anslått en beskyttende effekt på 100% over ni måneder og 98% over syv år, 2627 mens Variset al fant en beskyttende effekt på 72% over et gjennomsnitt på 29 måneder.28 en kohortstudie av vaksinerte og uvaksinerte barn under 5 år fant en vaksineeffekt på 83%.42 for Rct-Ene var anfallsraten 0-3% per år sammenlignet med 7-11% per år hos placebo-mottakere, noe som ga tallet som trengs for å behandle (tallet som trengs for å vaksinere for å forhindre ett tilfelle av varicella) som 5,5–11,8. Forutsatt at komplikasjoner oppstår i 1% av varicella-tilfellene, er 1 tallet som trengs for å vaksinere for å forhindre et komplisert tilfelle av varicella derfor 550-1180. Støttende bevis på en lav årlig angrepsrate hos vaksinerte er gitt av andre Rcter til fire år (0,3-3.6%), 293049 og prospektive kohortstudier til 19,6 år (0,3–2,8%),313234-414445 inkludert ungdom og voksne til henholdsvis åtte og seks år.36374445 Gjennombruddssykdom kan være mer vanlig hos personer som er seronegative før vaksinasjon.5051 eksponering for varicella og alder under 14 måneder ved vaksinasjonstidspunktet har også vist seg å være risikofaktorer for gjennombruddssykdom.30

Tetravalente vaksiner for forebygging av meslinger, kusma, røde hunder og vannkopper synes å ha tilsvarende effekt mot vannkopper som vaksine mot vannkopper gitt separat fra vaksine mot meslinger/kusma / røde hunder (MMR) ved 12-15 måneder (bevisnivå: I,49II-1,52 – 54 OG II-247).

et bredt spekter av vaksinedoser har blitt benyttet i studier som undersøkte vaksineeffektivitet (tabell 1). EN RCT viste ingen forskjell i vaksineeffekt mellom doser som varierte fra 439 TIL 3625 PFU,29 mens en annen viste redusert effekt under 1260 PFU.28 studien som ikke viste noen forskjell hadde lengre oppfølgingstid (gjennomsnittlig 4,3 år sammenlignet med 29 og 35 måneder), men var avhengig av selvrapportering av sykdom.29 Limet al mer nylig viste at doser mindre av 501-631 PFU resulterte i gjennombrudd sykdom oftere enn doser på 7943-10 000 PFU.30

beskyttelse mot vannkopper er gitt ved en enkelt injeksjon hos barn, uten ytterligere økning i beskyttelse med flere doser (tabell1). En direkte sammenligning av vaksineeffekten for ett versus to injeksjonsregimer er ikke utført hos ungdom eller voksne. Tilgjengelige data for ungdom kommer fra tre prospektive kohortstudier med en enkelt injeksjon, 36-38 OG en RCT med to injeksjoner hos alle deltakere (med forskjellige intervaller og doser).46 Alle tre studiene fant bevis for beskyttelse (alle NIVÅ II-2 bevis). På samme måte hos voksne indikerer en liten kontrollert studie at en enkelt injeksjon gir beskyttelse (nivå II-1 bevis), 43 mens tre prospektive studier som gir NIVÅ II-1 OG II-2 bevis tyder på at to injeksjoner gitt fire eller åtte uker fra hverandre er effektive.44-46

nivået av vzv-antistoff seks uker etter vaksinasjon synes å være korrelert med effekten av å forebygge påfølgende varicella til 10 år hos barn og ungdom (nivå ii-2 bevis).3238 Høye serokonversjonsrater på 94-100% er vist seks til åtte uker etter en enkelt vzv-vaksinasjon hos barn2628 og to doser hos ungdom og voksne (nivå i-bevis).4655 en studie Utført Av Ndumbeet al antyder at en enkelt vaksinasjon kan resultere i mindre hyppig serokonversjon hos voksne(nivå II-2 bevis).43 dette støttes av to prospektive kohortstudier som fant 79-82% serokonversjon etter en dose hos personer eldre enn 12 år sammenlignet med 94-100% etter to doser.3744 Varighet av serokonversjon har vist seg å nærme seg 100% i opptil seks år hos barn etter en enkeltdose vaksine, 2729 og i to år hos ungdom og voksne etter to doser (nivå i-bevis).46

BIVIRKNINGER ved VAKSINASJON

Rct hos barn viser ingen økning i forekomst av feber eller varicella som utslett med varicella vaksinasjon i forhold til placebo (tabell2).262856 En RCT fant en økning i lokale reaksjoner (mild og godt tolerert) hos vaksinemottakere, 26 mens en annen mindre studie fant ingen forskjell.56 Forekomst av feber varierte fra 0% til 36% avhengig av definisjonen av feber og varigheten av oppfølging. Reaksjoner på injeksjonsstedet forekom hos 7-30%, og mindre enn 5% av pasientene som fikk vaksine og placebo opplevde et mildt, varicella-lignende utslett. Rcter hos voksne gir lignende resultater.465557 en høyere dose I PFU synes ikke å resultere i en større frekvens av bivirkninger.212958 Kontrollerte studier som sammenlignet vzv-vaksine alene med tetravalent MMR-VZV viser heller ingen økning i bivirkninger.47495256 Endelig ser det ut til at en andre dose vaksine gir færre reaksjoner enn den første.314657ingen alvorlige bivirkninger er rapportert i kontrollerte studier. Post lisensstatusen NIVÅ III bevis er motstridende, med en gjennomgang av 89 000 vaksinerte som tilhører en helse vedlikeholdsorganisasjon fant ingen alvorlige reaksjoner, 59 Mens Wiseet al fant en midlertidig relatert alvorlig bivirkning rate på 2,9 / 100 000 doser.48

OVERFØRING AV VARICELLA fra VAKSINERTE INDIVIDER til ANDRE

ingen kliniske studier har vist overføring av VARICELLA fra VAKSINERTE INDIVIDER til ANDRE

vaksinerelatert vzv mellom Immunkompetente individer. En placebokontrollert RCT fant serokonversjon, men ingen sykdom hos 3/439 placebovaksinerte søsken av 465 vzv-vaksinemottakere.26 Naturlig infeksjon eller subklinisk spredning av vaksinevirus kan ha oppstått. I en liten kontrollert studie Fant Asano et al ingen bevis for overføring eller økning i uvaccinerte seronegative og seropositive nære kontakter.60 Til slutt fant en prospektiv studie av 37 vaksinerte søsken av 30 kreftpasienter heller ingen tegn på varicella-overføring.61 kasusrapporter om overføring er imidlertid sjelden rapportert fra voksne og barn med varicella som utslett etter vaksinasjon.62-64 Brunell og Argaw rapporterte nylig overføring av vaksinestammevirus fra et vaksinert barn med zoster til deres vaksinerte søsken, noe som resulterte i milde vannkopper.65 en post-lisensstatusrapport ved bruk av passive overvåkingsmetoder har også funnet svært få tilfeller av mulig overføring av vaksinestammer («for det meste ubekreftet AV PCR») (nivå III-bevis).48 selv om det ikke er en komplikasjon av vaksinasjon, er overføring av villtypevirus (ikke-vaksinerelatert) gjennombruddssykdom rapportert mellom vaksinerte søsken (rate 12,2%).36 Sykdom var mild i både primære og sekundære tilfeller.

det har ikke vært kliniske studier AV vzv-vaksinasjon under graviditet. En rapport om utilsiktet administrasjon hos syv gravide kvinner (6-31 ukers svangerskap) beskriver levering av to friske spedbarn av to fullførte graviditeter.66 Per Mars 2000 hadde varivax i graviditetsregisteret rapporter om 21 tilfeller av utilsiktet vaksinasjon under graviditet, inkludert disse syv kvinnene. Av de 20 prospektivt registrerte graviditetene har 16 hatt fødselsutfall: 14 graviditeter har resultert i normale spedbarn og to har hatt spontane aborter (personlig kommunikasjon, Dr. J Seward, Centers For Disease Control And Prevention, Mars 2000). Wiseet al rapporterte ingen tilfeller av medfødt varicella hos spedbarn av 87 kvinner som ble utilsiktet vaksinert under graviditet ved bruk av et passivt overvåkingssystem (nivå III-bevis).48 Selv om det er sannsynlig at frekvensen AV VZV-overføring av vaksine under graviditet er lavere enn for vill TYPE VZV, er det for øyeblikket ikke tilstrekkelige kliniske data til å bekrefte om risikoen for vaksinasjon er mindre enn risikoen for medfødt varicellasyndrom, zoster og varicella fra vill TYPE vzv-infeksjon under graviditet.

RISIKO FOR HERPES ZOSTER etter VAKSINASJON

Bare en placebokontrollert RCT har kommentert risikoen for zoster etter vaksinasjon: ingen tilfeller ble observert hos placebo-eller vaksinemottakere etter ni måneder (732 personår).26EN enkelt prospektiv kohortstudie av barn har rapportert et mildt tilfelle av zoster hos ett av 854 barn (varighet av oppfølging ukjent).67 andre kohortstudier rapporterer ingen zoster for så mye som 19 år 7 måneder, eller 3277 person år etter vaksinasjon.33-3539416869 det har imidlertid forekommet isolerte kasusrapporter hos barn. To milde tilfeller av zoster (ingen virus isolert) ble rapportert hos friske barn (i alderen 2 og 4 år) etter vaksinasjon Med oka / merck-vaksine, 70 og en rate på 21 tilfeller per 100 000 personår ble estimert for oka/Merck-mottakere til den tiden, sammenlignet med en forventet rate på 77 per 100 000 personår hos barn i skolealder etter naturlig vannkopper. I 1992 anslo White at 14 tilfeller per 100 000 vaksinerte (alle milde) hadde skjedd over ni år Med oka/Merck-vaksinasjon i USA.71 en populasjonsbasert studie over en lengre periode fant en frekvens på 42 per 100 000 hos uvaksinerte barn (20 per 100 000 hos barn under 5 år).72 Sist, US Post-licensure Vaccine Adverse Event Reporting System antyder en hastighet på 2.6 / 100 000 vaksinedoser distribuert.73

To kohortstudier hos voksne har beskrevet forekomsten av zoster seks år etter vaksinasjon. Gershon et alvaccinerte 187 varicella-følsomme voksne og rapporterte ett tilfelle av zoster forårsaket av villtypevirus etter seks år (1/1122 personår).4474 Levin et hadde en frekvens tilsvarende den som forventes i en uvaksinert populasjon for personer over 55 år som tidligere hadde hatt varicella og fått varicella immunisering (10/130 vaksinerte eller 1/100 personår).75 i alle tilfeller var sykdommen mild.av interesse, en fersk artikkel ved hjelp av matematisk modellering spådd en kort til mellomlang sikt økning i zoster etter vaksinasjon hvis eksponering for varicella er viktig for å hindre reaktivering, selv om en reduksjon var sannsynlig på lengre sikt (nivå III bevis).76

det er således rimelig bevis for at det er redusert forekomst av herpes zoster hos vaksinerte. Bevis fra studier av leukemiske vaksinerte støtter denne uttalelsen.77-79

ENDRING i ALDER av VARICELLA

det har vært en trend mot økende alder av varicella-infeksjoner i løpet av de 20 årene før BRUK AV vzv-vaksine.1780 en teoretisk risiko for varicella vaksinasjon er at rutinemessig vzv vaksinasjon hos barn kan øke denne trenden; det er et oppadgående skifte i gjenværende varicella-tilfeller som resulterer i mer voksen varicella med høyere komplikasjonsrater, spesielt hvis immunitet hos vaksinerte ikke varer lenge. Matematiske modeller som antar eksponering for varicella spiller en rolle for å opprettholde immunitet og forhindre reaktivering AV VZV, antyder at under visse forhold kan utbredt vaksinasjon av barn føre til økt zoster hos voksne.81 selv om Modellen Av Halloranet al spådde en endring i alder av gjenværende varicella-tilfeller mot eldre individer (med høyere komplikasjonsrater), ble en samlet reduksjon i antall voksne tilfeller med redusert total sykelighet og sykehusinnleggelser spådd.23 En mer utvidet modell utviklet Av Brissonet al spådde også en reduksjon i forekomst og sykelighet av varicella.76 klinisk dokumentasjon mangler imidlertid for tiden for å støtte noen av antagelsene til disse modellene, inkludert rollen som eksponering for villtype varicella og varicella-vaksinasjon for å opprettholde langvarig beskyttelse mot varicella og zoster hos voksne. Videre har flere studier vist at administrering av varicella-vaksine øker cellemediert immunitet mot varicella hos eldre, inkludert en nylig RCT av Berger og kolleger.5582-84 hvis utbredt vaksinebruk resulterer i redusert risiko for eksponering for varicella, kan vaksinering av voksne være nyttig ved å øke immuniteten. Dette synet støttes Av Krause og Klinman, som viste reaktivering med reduksjon i fallende antistofftiter etter vaksinasjon.51

KOSTNADSEFFEKTIVITETSDATA for VARICELLAVAKSINE

ingen kliniske studier har undersøkt kostnadseffektiviteten AV vzv-vaksinasjon hos friske populasjoner. Simuleringsstudier som undersøker både samfunns-og helsekostnader forbundet med varicella har alle funnet netto kostnadsbesparelser med programmer for rutinemessig vzv-vaksinasjon rettet mot barn i alderen 15 måneder.85-90 Lieu og kolleger, 87 i en kostnadseffektivitetsstudie ved hjelp av morbiditets-og dødelighetsdata samt projiserte data for vaksinepåvirkning,fant 23 en besparelse på $ US5, 40 for hver dollar brukt på rutinemessig vaksinering av førskolebarn. Scuffhamet al fant en avkastning på NZ$2.67 og $0.67 for hver dollar investert, med og uten inkludering av samfunnskostnader henholdsvis.89 Samtidig administrering MED MMR-vaksine8586 og tilleggsvaksinasjon hos barn under 12 år kan være enda mer kostnadseffektivt.8891

Nøyaktighet i anamnesen hos de med usikker eller negativ anamnese for varicella er en viktig faktor for kostnadseffektivitet VED vzv-vaksinasjon hos eldre personer.9192 I en tverrsnittsundersøkelse av barn hvis klinikere hadde bestilt varicella serotesting, Fant Lieu et al at for alle barn i alderen 7-8 år og for 9-12 åringer med en negativ eller sannsynlig negativ historie av varicella (bestemt av foreldrenes telefonintervju), var presumptiv vaksinasjon den mest kostnadseffektive tilnærmingen.93 for 9-12-åringer med en usikker anamnese av varicella var imidlertid serotesting etterfulgt av vaksinering av de negative FOR VZV den mest kostnadseffektive tilnærmingen. Serotesting uavhengig av anamnesen ble også funnet å være den mest kostnadseffektive strategien for ungdom, selv om klinisk effekt var noe mindre enn med en presumptiv vaksinasjonsstrategi.91 bevis på økende seronegativitet hos voksne uavhengig av opprinnelsesland antyder potensiell kostnadsfordel fra voksne vaksinasjonsprogrammer hos mottakelige populasjoner.18 Grayet al fant serotesting av voksne helsepersonell med en negativ eller usikker historie med varicella var den mest kostnadseffektive tilnærmingen til vaksinasjon.94 denne tilnærmingen støttes også av matematiske modeller9596 og en kohortstudie Av Amerikanske soldater fra 1998.92 Rutinemessig prenatal screening med postpartum vaksinasjon av følsomme kvinner kan også være kostnadsbesparende.97

METODISK KVALITET på STUDIENE

kvaliteten på dokumentasjonen i studier inkludert i denne analysen var generelt god. Imidlertid ble det identifisert en rekke metodologiske problemer. Tap av forsøkspersoner fra analysen var noen ganger betydelig, spesielt der oppfølgingstiden var sju år eller mer. Dette skjedde i en RCT27 og flere prospektive kohortstudier.34356869 Andre studier stod på selvrapportering AV VZV-sykdom til etterforskere, 29464952 mens sporadiske studier fulgte bare vaksinerte som i utgangspunktet serokonverterte.27 den eneste RCT som undersøkte frekvensen av herpes zoster hos vaksinerte var basert på en svært kort oppfølgingstid.26 Disse skjevhetene kan potensielt resultere i en overestimering av vaksineeffektivitet ved å undervurdere det sanne antall tilfeller. Resultatene på tvers av studiene var imidlertid konsistente uavhengig av studiedesign eller varighet av oppfølging, noe som tyder på en sann effekt.

studiefagene var generelt fra sosioøkonomisk bakgrunn i øvre middelklasse. Siden varicella påvirker omtrent 95% av personer under 20 år som bor i et temperert klima, 14 er generaliserbarheten av resultatene usannsynlig å bli påvirket.

alle kostnadseffektivitetsstudier var basert på simuleringer. Innsamling av data fra kliniske studier og fra sentre der vaksinebruk nå er lisensiert, vil være nødvendig for å bekrefte grunnleggende forutsetninger for foreslåtte modeller for vaksine-og villtype vzv-epidemiologi og estimerte kostnader for vaksinasjonsprogrammer. Ingen kliniske studier har undersøkt sykehusinnleggelsesrater eller dødelighet som utfall.