Varianter av usikker betydning (VUS) er et aspekt av genetisk testing som ofte blir sett på som en utfordring. Hvordan forklarer jeg dette resultatet til pasienten min? Endrer dette måten jeg behandler en pasient på? Seniorgenetiker Jennifer Schleit beskrev hvorfor varianter er klassifisert SOM VUS og hva som kan gjøres for å fremme omklassifisering.

Hva om det er EN VUS?

klassifiseringen av genetiske varianter, basert PÅ acmg-retningslinjene, er vanligvis en fem-lags ordning som beskriver mengden og kvaliteten på dokumentasjonen som trengs for å klassifisere varianten som patogen, sannsynlig patogen, en variant av usikker signifikans (VUS), sannsynligvis godartet eller godartet. Hvis klassifiseringen av varianten er SOM EN VUS, betyr det at det på tolkningstidspunktet ikke var tilstrekkelig bevis for å avgjøre om varianten er relatert til sykdom eller ikke.

«det kan være at den aktuelle varianten er sjelden, men ikke er identifisert hos berørte personer. Eller den identifiserte varianten kan være en annen mekanisme enn det som er kjent for det genet. For eksempel, en sletting i gener hvor bare gevinst av funksjon er rapportert. Derfor kan vi ikke være sikre på om den aktuelle varianten har noen klinisk betydning, » Sa Schleit.

hvis varianten er rapportert hos personer som er rammet av sykdom, men varianten også er sett hos et stort antall friske kontrollpersoner, er det ofte vanskelig å avgjøre om dette representerer redusert penetrering av varianten eller om varianten er en vanlig godartet variant som er identifisert i klinisk genetisk testing og feilaktig tilskrives en fenotype.

«i HENHOLD TIL acmg-retningslinjene bør EN VUS ikke brukes i klinisk beslutningstaking. Hvis en pasient er identifisert for Å ha EN VUS, bør alle kliniske beslutninger være basert på personlig og familiehistorie og ikke på TILSTEDEVÆRELSEN AV VUS, » Schleit understreket.Schleit understreket videre AT ACMG anbefaler å forfølge oppfølgingstesting for å generere ytterligere bevis som kan tillate omklassifisering av disse variantene.»Vi kan ikke forstå den kliniske betydningen av en variant akkurat nå, men det er en veldig reell mulighet for at varianten er forklaringen til pasienten.»

Hva kan jeg gjøre for å hjelpe med omklassifisering?

over tid, etter hvert som flere bevis blir tilgjengelige, kan varianter omklassifiseres.

«Pasienter med en lignende fenotype kan identifiseres med samme variant. Dette ville være ytterligere bevis som deretter kan brukes til å støtte omklassifisering, » Schleit sa.

i tillegg kan familiesegregeringsstudier gi bevis for å støtte omklassifisering.»også sekvensering av normale kohorter fra tidligere uprøvde etniske eller geografiske populasjoner, gjennomføring av funksjonelle studier eller flere varianter av samme type oppdages, kan alle støtte omklassifisering,» Skrev Schleit.

Schleit sa at omklassifisering er en samarbeidsprosess mellom laboratoriet og klinikeren.»til å begynne med, klinisk informasjon om pasienten, inkludert detaljert fenotype informasjon og relevant familie medisinsk historie, er svært viktig for klinisk tolkning,» Schleit sa.»det er gunstig å se på familiehistorien for å se om segregeringsstudier kan være informative. Er familiehistorien i samsvar med arvstypen for det genet? Er det andre berørte og upåvirkede familiemedlemmer som kan testes?, «Schleit oppført.

også fjernt beslektede berørte personer kan gi virkelig sterke bevis. Hvis du har personer som er fettere, og du kan vise at det er segregering mellom de to individer av fenotypen.en viktig ting å huske på når man vurderer familiestudier, Er imidlertid alderen av sykdomsutbrudd.»for eksempel, hvis pasienten din har en senere sykdom som manifesterer seg senere i livet, si i 40s eller 50s, er det ikke nyttig i den situasjonen å teste unge familiemedlemmer, med mindre de viser tegn på sykdommen. Laboratoriet kan identifisere VUS i de unge familiemedlemmene, men de kan være for unge til å si om de vil utvikle fenotypen. I slike situasjoner, testing yngre familiemedlemmer vil ikke gi noen bevis for omklassifisering, » Schleit beskrevet.

i noen tilfeller kan det ikke være nok informasjon om selve genet. «Gener av usikker betydning trenger enda mer bevis for å demonstrere en sykdomsgenforening. Dette kan komme fra flere familier eller fra funksjonelle studier, etc., «Schleit fortsatte, men understreket at i mange tilfeller er omklassifisering bare ikke mulig ennå.

«Noen ganger kan det bare være et spørsmål om å vente. Med tiden kan det oppdages nye bevis som støtter omklassifisering.»

Konkrete fordeler med omklassifisering til det genetiske samfunnet: «Åpenhet i rapportering er ekstremt viktig»

for at kunnskapen skal samle seg, er det viktig at akademia, helseinstitusjoner og industri skal samarbeide og samarbeide for å få genetiske data rapportert og funksjonelle studier fullført. Schleit gir et eksempel FRA jph2 genet. Varianter i dette genet ble ofte klassifisert Som VUSs på grunn av utilstrekkelig forståelse av genets rolle i hjertesykdom. En fersk rapport som beskriver segregering AV JPH2 varianter med hypertrofisk kardiomyopati i seks familier har nå tillatt varianter å bli re-klassifisert FRA VUS til sannsynlig patogene og videre, til patogene. 1

«i Studien Av Vanninen et al. samarbeidet mellom pasientbehandling, forskning og diagnostisk laboratorium tillot en grundig analyse av pasientens og deres families kliniske historie å bli kombinert med deres genetiske testresultater.»

For å konkludere, Schleit følte at åpenhet i rapportering er svært viktig å tillate omklassifisering.

«Labs må gi detaljerte tolkninger som beskriver alle bevis som ble brukt til å klassifisere noen variant (er) rapportert, eller tekniske begrensninger som kan være inkludert i testing. På den måten er det lettere å holde øye med nye relevante publikasjoner for varianten eller genet, eller til og med kontakte en forsker som studerer det genet eller lidelsen,» Sa Schleit.

hvis heldig, kan et slikt samarbeid føre til ytterligere, klinisk virkningsfulle studier.