Articles

Zanamivir

Zanamivir ble først laget i 1989 av forskere ledet Av Peter Colman og Joseph Varghese Ved Den Australske CSIRO, i samarbeid med Victorian College Of Pharmacy, Og Monash University. Zanamivir var den første av neuraminidasehemmerne. Oppdagelsen ble opprinnelig finansiert Av Det Australske bioteknologiselskapet Biota og var en del Av Biotas pågående program for å utvikle antivirale midler gjennom rational drug design. Dens strategi stod på tilgjengeligheten av strukturen av influensa neuraminidase Ved Røntgenkrystallografi. Det var også kjent, så langt tilbake som 1974, at 2-deoksy-2,3-didehydro-n-acetylneuraminsyre (DANA), en sialinsyreanalog, er en inhibitor av neuraminidase.Beregningskjemiteknikker ble brukt til å undersøke enzymets aktive sted, i et forsøk på å designe derivater AV DANA som ville binde seg tett til aminosyrerester av det katalytiske stedet, så det ville være potente og spesifikke hemmere av enzymet. GRID-programvaren Ved Molecular Discovery ble brukt til å bestemme energisk gunstige interaksjoner mellom ulike funksjonelle grupper og rester i katalytisk område canyon. Denne undersøkelsen viste at en negativt ladet sone oppstår i neuraminidase-aktivt sted som justerer SEG Med C4-hydroksylgruppen AV DANA. Denne hydroksyl er derfor erstattet med en positivt ladet aminogruppe; 4-amino DANA ble vist å være 100 ganger bedre som en hemmer ENN DANA, på grunn av dannelsen av en saltbro med en konservert glutaminsyre (119) på det aktive stedet. Glu 119 ble også lagt merke til å være på bunnen av en bevart lomme i det aktive stedet som bare er stort nok til å imøtekomme den større, men mer grunnleggende guanidinfunksjonelle gruppen. Zanamivir, en transition-state analog inhibitor av neuraminidase, var resultatet.Siden Biota var et lite selskap, hadde Det ikke ressurser til å bringe zanamivir til markedet av seg selv. I 1990 ble zanamivirs patentrettigheter lisensiert Til Glaxo, Nå GlaxoSmithKline (GSK). Lisensavtalen rett Biota å motta en 7% royalty På Glaxo salg av zanamivir.I 1999 ble produktet godkjent for markedsføring I USA og Europa for behandling av influensa a og B. FDA advisory committee hadde anbefalt ved en stemme 13 til 4 at den ikke skulle godkjennes, fordi den manglet effekt og ikke var mer effektiv enn placebo da pasientene var på andre legemidler som paracetamol. MEN FDA-ledelsen overstyrte komiteen og kritiserte sin anmelder, biostatistiker Michael Elashoff. Gjennomgangen av oseltamivir, som også var i godkjenningsprosessen på den tiden, ble tatt bort fra ham og overført til noen andre. I 2006 ble zanamivir godkjent I USA og Europa for forebygging av influensa A og B. Selv om zanamivir var den første neuraminidasehemmeren til markedet, hadde den bare noen få måneders ledelse over den andre deltakeren, oseltamivir (Tamiflu), med en oral kapselformulering.da zanamivir først ble markedsført I USA i 1999/2000, fanget zanamivir bare 25% av det antivirale influensamarkedet, til tross for en stor kampanje. Ved slutten av den sesongen var Tamiflu outselling zanamivir 3:1. I løpet av denne sesongen opplevde zanamivir verdensomspennende sikkerhetsadvarsler som involverte risiko for bronkospasme og død. Glaxo reduserte deretter markedsføringen av zanamivir, Og Tamiflus dominans økte. Mer enn us $ 20 millioner verdt av zanamivir solgt Av Glaxo i DEN FØRSTE amerikanske sesongen ble returnert til selskapet i de neste to sesongene fordi salget til pasienter var langt mindre enn forventet.Biota startet rettssaker i 2004 med påstand Om At Glaxos reduserte markedsføring av zanamivir var kontraktsbrudd. Biota hevdet om en $ 700 millioner Fra Glaxo. Etter At Biota brukte fire år på å forsøke å utvikle sin sak, og pådra seg 50 millioner dollar i saksomkostninger, forlot selskapet kravet i juli 2008, og gjenopprettet bare 20 millioner dollar, inkludert saksomkostninger etter oppgjør ved mekling. Biota hadde avslått Et tidligere taktisk tilbud Fra Glaxo på 75 millioner dollar pluss saksomkostninger.I August 2006 annonserte Tyskland At de ville kjøpe 1,7 millioner doser zanamivir, som en del av sin forberedelsesstrategi mot fugleinfluensa. «Tysklands kjøp viser at landene begynner å ta et balansert syn på influensaberedskap,» Sa Simon Tucker, forskningsleder Ved Melbourne-baserte Biota, der zanamivir opprinnelig ble utviklet.i April 2009 ble mange tilfeller av svineinfluensa (h1n1-type virus) rapportert I USA og Mexico. Zanamivir er en av bare to legemidler foreskrevet for å behandle den. En studie publisert i juni 2009 understreket det presserende behovet for forsterkning av oseltamivir-lagre, med ytterligere antivirale legemidler inkludert zanamivir, basert på en evaluering av ytelsen til disse stoffene i scenariet at 2009 h1n1 svineinfluensa neuraminidase (NA) skulle skaffe Tamiflu-resistens (His274Tyr) mutasjonen, som for tiden er utbredt i 99.6% av alle testede sesongmessige h1n1-stammer.i januar 2011 annonserte GSK at det ville starte fase III-studier for intravenøs zanamivir i en studie som vil strekke seg over 20 land På Den Nordlige Og Sørlige Halvkule.