Pathofysiologie

Het Nelsonsyndroom is een potentieel levensbedreigende aandoening die optreedt wanneer zich na therapeutische totale bilaterale adrenalectomie (TBA) voor de ziekte van Cushing een bijniercorticotroop hormoon (ACTH) afscheidende tumor ontwikkelt. Voor het eerst beschreven in 1958, kan het ontwikkelen zo lang als 24 jaar post-TBA, maar het gemiddelde is 15 jaar.Toen de eerste gevallen werden beschreven was het sterftecijfer 12% , maar dit is verbeterd met een eerdere diagnose en een beter beheer.de ziekte van Cushing is de naam die wordt gegeven aan een hypofyse-adenoom dat ACTH afscheidt, ook wel corticotrofinoom genoemd. Dergelijke patiënten hebben hoge niveaus van cortisol die de productie van corticotrophin-releasing hormone (CRH) van de paraventriculaire kern van de hypothalamus onderdrukken. Het normale cortisol feedback mechanisme van de hypothalamo-hypofyse-bijnier (HPA) as is dus verstoord, met verlies van circadiaans ritme, en overtollige cortisol productie. De ziekte van Cushing wordt behandeld door curatieve trans-sphenoïdale chirurgie (TSS).Echter, als dit niet mogelijk is (bijvoorbeeld als het corticotrofinoom niet detecteerbaar is, operatief niet-reseceerbaar is of als het na eerdere TSS opnieuw is opgetreden), is adrenalectomie een optie. TBA is meestal genezend met cortisolspiegels snel terug naar normaal na de operatie, maar het gebruik ervan wordt beperkt door het potentieel voor het ontwikkelen van het syndroom van Nelson.

de pathofysiologie van het syndroom van Nelson en de factoren die tot de ontwikkeling ervan hebben geleid, zijn slecht begrepen. Men heeft eerder voorgesteld dat het zich wegens versie van de negatieve terugkoppelt ontwikkelt die anders hoge cortisolniveaus zou onderdrukken, beurtelings leidend tot herstel van CRH productie door de hypothalamus die corticotroph neoplasia gaan bevorderen. Nochtans, hoewel dit in dierstudies is gezien, ontbreekt het menselijke bewijsmateriaal. Ook niet alle patiënten post-TBA gaan verder met het ontwikkelen van het syndroom van Nelson en de meesten die wel een adequate exogene steroïde substitutietherapie hebben. De corticotrofinomen van het syndroom van Nelson en de ziekte van Cushing zijn histologisch en moleculair vergelijkbaar en het lijkt erop dat patiënten met de ziekte van Cushing die de agressievere subtypes van corticotrofinomen hebben, meer kans hebben om het syndroom van Nelson te ontwikkelen; Nelson ‘ s tumoren hebben de neiging meer invasief te zijn en meer kans op macroadenomen dan die van de ziekte van Cushing.

de tekenen en symptomen van het syndroom van Nelson vloeien voort uit de effecten van verhoogde ACTH en druk van de tumor op de omliggende structuren, waardoor de afgifte van andere hypofysehormonen wordt geremd.

Epidemiologie

Nelson ‘ s syndroom is zeldzaam. Epidemiologische informatie is schaars, maar de beschikbare gegevens suggereren dat de incidentie daalt en dat moderne behandelingen helpen om morbiditeit en mortaliteit te verminderen, met inbegrip van het gebruik van hoge-resolutie MRI en meer gevoelige ACTH metingen om patiënten post-TSS te controleren.Zelfs in de vroege reeks, ontwikkelde slechts 20-40% van patiënten met een hypofyse adenoom die bilaterale adrenalectomie had Nelson ‘ s syndroom. De gerapporteerde percentages van latere studies variëren van 8-29%.

risicofactoren

• snelle stijging van ACTH post-TSS; een hoog ACTH-niveau één jaar na adrenalectomie wordt verondersteld voorspellend te zijn voor corticotroph tumorprogressie.
• langere duur van de ziekte van Cushing voorafgaand aan adrenalectomie.
• jongere leeftijd; kinderen lopen een bijzonder hoog risico.
• gebrek aan cortisolsuppressie aangetoond bij een hoge dosis dexamethasontest voorafgaand aan TSS kan voorspellend zijn voor het latere Nelson-syndroom.

verhoogde cortisolspiegels in de urine voorafgaand aan adrenalectomie zijn niet voorspellend voor het ontwikkelen van het syndroom van Nelson. Onvoldoende exogene steroïden na TBA wordt ook niet langer beschouwd als een risicofactor.

presentatie

geschiedenis – vroege presentatie

• hyperpigmentatie komt voor bij maximaal 42% van de mensen, zelfs wanneer vroeg gediagnosticeerd, als gevolg van de werking van ACTH op melanocyten.
• afwijkingen in het gezichtsveld komen voor bij 10-57% en moeten worden onderzocht. Ze kunnen te verraderlijk zijn om opgemerkt te zijn en formele testen kunnen nodig zijn.

voorgeschiedenis – late presentatie

• hoofdpijn komt vaak voor bij hypofysetumoren en is waarschijnlijk het gevolg van het uitrekken van het diafragma sellae. Kenmerken van verhoogde intracraniale druk komen laat voor en zijn ongewoon omdat ze een tumor nodig hebben die groot genoeg is om de doorstroming van cerebrospinale vloeistof (CSF) te belemmeren.
• hypopituïtarisme treedt op wanneer het hypothalamus-hypofyse-portaalsysteem wordt verstoord of het normale slijmachtige weefsel door de tumor wordt vernietigd:
  • Het kan eerder gedeeltelijk dan volledig zijn. De voorste hypofyse is vaker betrokken dan de achterste hypofyse.
  • vaak is hormoondeficiëntie onvolledig.
  • bij kinderen en adolescenten, noteer groei en puberteit. Het syndroom van Cushing vertraagt vaak de groei bij kinderen, maar de operatie moet het terugbrengen. Zo niet, dan is onderzoek vereist.onderzoek bij alle patiënten naar symptomen van polyurie en polydypsie (veroorzaakt door diabetes insipidus), hypothyreoïdie en de aanwezigheid van galactorrhoea.
  • bij vrouwen kan amenorroe het eerste teken zijn van hypofyse. Galactorrhoea komt soms voor bij mannen, maar hyperprolactinemie is een oorzaak van erectiestoornissen.
• testiculaire pijn. Tijdens embryogenese, kunnen de bijnier corticale cellen langs de lijn van gonadale afdaling migreren en kunnen zelfs in het hilum van de testes worden afgezonderd, die bijnierrustweefsel produceren. Bij het syndroom van Nelson kan dit bijnierrustweefsel gestimuleerd worden en, als het in de testes zit, kan het testikelpijn en oligospermie veroorzaken. Zelden, kan het bijnierrustweefsel genoeg cortisol produceren om normale niveaus te produceren of zelfs herhaling van het syndroom van Cushing veroorzaken.
• de tumor kan ook diplopie en schedelzenuwlaesies veroorzaken door betrokkenheid van de oculomotorische, trochleaire en abducens zenuwen en ook de oftalmische tak van trigeminus. Visuele symptomen of tekenen zijn afhankelijk van waar de tumor drukt.

onderzoek

• bij kinderen en adolescenten, let op lengte en gewicht.
• hyperpigmentatie is meestal duidelijk. Een linea nigra is vaak zichtbaar. Dit is een donkere lijn van de pubis naar de navel. De littekens en de areolae worden gepigmenteerd en, zoals met de ziekte van Addison, is de pigmentatie duidelijker in de vouwen van de handen. Sommige patiënten ontwikkelen hyperpigmentatie na bilaterale adrenalectomie, maar ontwikkelen geen volledig Nelson-syndroom.
• bij adolescenten kunnen zich kenmerken voordoen van een vertraagde puberteit.
• controleer de oogbewegingen, aangezien de externe oogspieren worden beïnvloed als de III, IV of VI schedelzenuwen betrokken zijn. Schade aan de oogafdeling van de nervus trigeminus zal het gevoel over het voorhoofd en misschien cornea reflex aantasten.
• controleer de fundi, inclusief het zoeken naar papiloedeem.

onderzoeken

de diagnose van het syndroom van Nelson hangt af van het verhogen van de ACTH-spiegels in de aanwezigheid van een vergrotende hypofysetumor post-TBA. Of hyperpigmentatie aanwezig moet zijn is controversieel.

• ACTH zal zeer duidelijk verhoogd zijn. De cut-off is controversieel, maar een niveau van >500 ng/L plus progressieve verhogingen van ACTH is voorgesteld. ACTH moet worden gemeten om 8 uur ‘ s ochtends voorafgaand aan de routinematige toediening van steroïden. Eén studie toonde aan dat een plasma ACTH concentratie boven 154 pmol/L alleen voorkwam bij de proefpersonen met het syndroom van Nelson. De ACTH-reactie op CRH wordt ook verbeterd maar dit is niet noodzakelijk voor diagnose.
• MRI of CT om een groeiende hypofysemassa te identificeren in vergelijking met een scan voorafgaand aan een TBA-operatie. MRI is nuttig, zowel voor opsporing als om progressie van een microadenoma te controleren. Er is echter wel ervaring nodig met de interpretatie die momenteel nog subjectief is.
• Thyroxinespiegels kunnen laag zijn en thyroïdstimulerend hormoon (TSH) zal ook laag zijn.
• Gonadotrofines en geslachtshormonen kunnen laag zijn. Bij kinderen moet groeihormoon worden gemeten.
• prolactine kan verhoogd zijn, maar niet zo hoog als in een prolactineproducerende tumor.
• formele perimetrie is vereist voor visuele velden.

differentiële diagnose

• Bijnierhypoplasie.
• bijnierschorsinsufficiëntie.
• congenitale bijnierhyperplasie.
• Craniopharyngioma.
• syndroom van Cushing, inclusief exogene glucocorticoïdentherapie.
• hypopituïtarisme.
• andere oorzaken van huidpigmentatie – bijv. geelzucht (beïnvloedt ook de sclerae) en hemochromatose (meer bronskleur, kan geassocieerd worden met hepatomegalie en mogelijk splenomegalie).

behandeling

TSS-resectie van de hypofyse-tumor dient de eerstelijnsbehandeling te zijn, in het bijzonder bij compressie van het optisch apparaat. De gerapporteerde succespercentages variëren van 10-70%; het succes is groter naarmate de tumor kleiner is op het moment van de operatie. De totale mortaliteit is 5%. Morbiditeit is hoog: 69% ontwikkelt panhypopituïtarisme; 5% krijgt een hersenzenuwverlamming; 15% heeft een lek in de CSF en 8% ontwikkelt meningitis. Indien de verwijdering onvolledig is of wanneer er sprake is van een invasie, vermindert de doorstraling met behulp van adjunctive de terugval en verbetert de prognose. Langetermijnbeoordeling van de hypofysefunctie is vereist met hormoonsubstitutietherapie indien nodig. De bloeddruk moet ook worden gecontroleerd.

radiotherapie kan de voorkeur genieten bij een invasief adenoom dat progressie vertoont. Gefractioneerde radiotherapie of stereotactische radiochirurgie kan worden gebruikt, afhankelijk van tumorgrootte en locatie. Moderne technieken met hoogvermogen lineaire versnellers veroorzaken minder stralingsverspreiding en dus minder bijkomende schade. Radiotherapie gaat gepaard met ernstige langetermijnproblemen, waaronder leer-en geheugenproblemen, visuele schade en het risico op secundaire tumoren.

Studies ter beoordeling van stereotactische radiochirurgie in de vorm van gamma knife chirurgie zijn conflicterend geweest en de rol ervan is nog niet duidelijk.De behandeling gebruikt geconcentreerde protonen eerder dan fotonen (X-stralen) en heeft een behandeling in sommige patiënten verricht bij wie de chirurgie niet succesvol is geweest.Panhypopituïtarisme en hersenzenuwverlammingen zijn erkende complicaties.

medische therapieën bleken over het algemeen niet effectief te zijn. Casusrapporten hebben echter aangetoond dat cabergoline (een dopaminereceptorantagonist) remissie succesvol induceert bij het syndroom van Nelson met afname van ACTH-spiegels en verdwijning van het microadenoom of macroadenoom.Verder onderzoek is vereist.

Temozolomide is een alkylerend middel dat wordt gebruikt bij de behandeling van maligne melanomen en primaire hersentumoren. Eén studie heeft het succesvolle gebruik van temozolomide bij het syndroom van Nelson gemeld na falen van de behandeling met chirurgie en gamma knife radiochirurgie.Er zijn theoretische redenen waarom octreotide (een parenteraal toegediend somatostatine-analoog), glitazonen en natriumvalproaat effectief kunnen zijn bij het verminderen van de ACTH-secretie, maar er is geen bewijs voor de werkzaamheid bij de mens.

prognose

de prognose is goed, mits er een vroege herkenning is. Coördinatie tussen chirurgen en radiotherapie is belangrijk. Postoperatieve nazorg, met adequate langdurige monitoring en vervanging van hormonen, is van vitaal belang. De bloeddruk moet ook worden gecontroleerd.

preventie

• bilaterale adrenalectomie zou een aanvaardbaar risico met zich meebrengen, maar de follow-up zou bewust moeten zijn van het syndroom van Nelson. Controle van de ACTH-spiegel en MRI van de hypofyse wordt aanbevolen 3-6 maanden na de operatie en daarna regelmatig.
• routinematige hypofyse bestraling na bilaterale adrenalectomie wordt niet langer aanbevolen vanwege de risico ‘ s.Neoadjuvante radiotherapie kan echter het syndroom van Nelson vertragen en mogelijk voorkomen bij patiënten met een residuele hypofyse tumor op het moment van adrenalectomie, hoewel radiochirurgie een veiliger alternatief kan worden.

de ontwikkeling van computergesteunde 3D MRI-volumemetingstechnologie belooft een nauwkeuriger en objectievere monitoring van patiënten, zodat het syndroom van Nelson zo vroeg mogelijk kan worden gediagnosticeerd. Cellulaire in vitro studies, waarbij verschillende neuroreceptorfuncties worden onderzocht, zijn nodig om uit te leggen welke subgroep van patiënten het meest waarschijnlijk Nelson ‘ s syndroom zal ontwikkelen, en om te helpen bij de ontwikkeling van nieuwe medische therapieën voor deze zeldzame maar complexe en slecht begrepen aandoening.