heeft deze patiënt ochronose?

Alkaptonurische ochronose is de systemische manifestatie van geaccumuleerd homogenisinezuur als gevolg van een zeldzame autosomaal recessieve aandoening waarbij fenylalanine en tyrosine worden gemetaboliseerd tot fumaraat en acetoacetaat. Het defect is een verlies van functie mutatie in kaart gebracht aan chromosoom 3q2, wat resulteert in de deficiëntie van het enzym homogenisaat 1,2-dioxygenase.

Dit leidt tot een abnormale accumulatie van het intermediair homogentisinezuur in het lichaam en een verhoogde uitscheiding van dit product via de urine. De artritis geassocieerd met deze aandoening wordt ochronosis genoemd als gevolg van de donkere kleur van het pigment dat wordt afgezet in het kraakbeen dat lijkt op de plantaardige okra.

Beginsymptomen

Beginsymptomen, die al in de kindertijd kunnen optreden, omvatten kenmerkende zwarte verkleuring van de urine als gevolg van homogentisinezuur-oxidatie die optreedt na het staan van de urine.

systemische complicaties komen vaak voor in het derde tot vierde levensdecennium, als gevolg van selectieve ochronotische pigmentdepositie in bindweefsels. De weefseltypes die algemeen betrokken zijn bij het veroorzaken van reumatologische ziekte omvatten hyaliene cartilege, pezen, ligamenten en spieren.

rugpijn

rugpijn is vaak het eerste teken van systemische betrokkenheid. Het wordt vaak beschreven als een doffe, pijnlijke pijn met stijfheid. Het kan al in de leeftijd van 20-30. Plotselinge, ernstige scherpe pijn kan ook het eerste symptoom, hoewel veel minder frequent, optreden van een gescheurde nucleus pulposus.

houding kan worden beïnvloed door depositie als gevolg van thoracale kyfose. Verlies van lumbale lordose, verminderde spinale mobiliteit, en verlies van totale lengte kan optreden. Cervicale wervelkolom en schaambeen symphysis gewrichten kunnen ook worden beïnvloed. Sacro-iliacale en apofysaire gewrichten worden niet beïnvloed.

Schober ‘ s test is vaak positief als gevolg van verlies van lumbale mobiliteit. Aanzienlijke ochtendstijfheid is geen onderdeel van de presentatie. Borstuitzetting en ademhalingsfunctie kunnen worden aangetast. Osteoporose en osteopenie worden vaak gevonden in deze populatie, evenals fracturen.

Ochronotische artropathie

Ochronotische artropathie is een manifestatie van langdurige alkaptonurie. Plaatsen van perifere artritis volgen de rugpijn, en omvatten voornamelijk grote gewrichten, vaak sparen de kleine gewrichten. De eerste artritische symptomen omvatten pijn, stijfheid, en beperkt bereik van beweging, ten gunste van een gebogen positie. De symptomen kunnen acuut zijn, met gewrichtsuitvloeiing en synovitis of verraderlijk, met pijn op gewichtdragende.

fysieke onderzoeksbevindingen omvatten crepitance, verlies van bewegingsbereik, synovitis en gevoeligheid van de gewrichtslijn. Met minimale provocatie, gezamenlijke en bursale uitstortingen, evenals ligament tranen kunnen optreden.

Calciumpyrofosfaatdepositie

Calciumpyrofosfaatdepositie komt vaak samen met ochronotische artritis voor.

andere plaatsen van pigmentdepositie

vaak voorkomende niet-articulaire plaatsen van depositie zijn: hyalien kraakbeen in de luchtwegen (inclusief nasale, laryngeale, tracheale en bronchiale), endocardium van het hart, hartkleppen (basis en anuli van de aorta-en mitraliskleppen), wanden van slagaders, sclera en huid.

urogenitale obstructie kan optreden door ochronotische calculi in de nier en prostaatcalculi kunnen zich ontwikkelen. Vroege visuele tekenen van de ziekte omvatten donkere pigmentatie van de oorschelp, helix, antihelix, concha en nasale ala evenals grijs-bruine sclera verkleuring.

differentiële diagnoses

differentiële diagnoses omvatten:

• extrinsieke ochronose, een niet-erfelijk ziekteproces als gevolg van geneesmiddelen, meestal met hydroxyquinon, en producten die resorcinol, fenolkwik en picrinezuur bevatten.

• osteoartritis die vergelijkbare fysieke onderzoeksbevindingen, symptomen en radiografische veranderingen kunnen hebben.

• reumatoïde artritis tijdens acute presentaties hoewel kleine gewrichten vaak niet aangetast zijn.

• calciumpyrofosfaatdepositieziekte en andere kristallijne ziekte kunnen ochronose met periodieke exacerbaties nabootsen.

• andere secundaire oorzaken van artrose, zoals hemochromatose.

• spondylitis ankylopoetica vertoont op dezelfde manier met verlies van spinale mobiliteit, beschadiging van de wervelkolom en grote gewrichten, maar ochronose verschilt door het sparen van het sacro-iliacale gewricht.

beeldvorming zal helpen bij de differentiatie.

welke tests moeten worden uitgevoerd?

klinische diagnose wordt gesuggereerd door bevindingen van vroege degeneratieve artritis, abnormale pigmentatie van de huid, vaak met betrekking tot het oor en de urine, die zwart wordt bij het opstaan.

de eerste stap in de diagnose is het evalueren van de urinaire homogentisinezuur-excretie (normaal <0,01 mmol / mmol creatinine). Dit kan in eerste instantie worden geïdentificeerd door analyse van organisch zuur in urine, door natriumhydroxide toe te voegen aan een urinemonster om oxidatie te vergemakkelijken. De diagnose kan worden bevestigd met behulp van massaspectrometrie en/of gaschromatografie voor verhoging van homogentisinezuur > 100x normaal in urine. Meting en kwantificering van homogentisinezuur in plasma (niet detecteerbaar bij normale proefpersonen) is een andere optie, maar testnormen zijn niet vastgesteld.

genetische evaluatie omvat het testen van de HGO-mutatie (op chromosoom 3q) uitgevoerd door middel van polymerasekettingreactietechniek. Het nummer van de genbanktoetreding voor HGO complementaire DNA is AF045167 en de eiwitopeenvolging is AA02698.

beeldvorming

met de voortgang en frequentie van MRI, CT en echografie zijn eerdere presentaties en een verhoogde diversiteit van betrokkenheid geïdentificeerd. MRI wordt aanbevolen voor vroege ziekte verdacht voor tendonopathie, ligamenteuze tranen en spierbetrokkenheid.

spinale ziekte

spinale radiograaf is de gouden standaard voor evaluatie van rugbetrokkenheid. Calcificatie van meerdere tussenwervelschijven is het kenmerk vinden in ochronosis. De ziekte treft in eerste instantie vaak de lumbale wervelkolom. De vroegste functie gezien is vacuüm schijf verschijnselen met vernauwing van de tussenwervel schijf ruimte. De latere veranderingen omvatten ossificatie van de schijf, osteophytose, verlies van schijfhoogte met uiteindelijke ineenstorting en fusie van aangrenzende wervels. Verkalking van de tussenwervelschijf kan helpen dit te onderscheiden van andere vormen van rugziekte.

veranderingen die worden waargenomen bij spondylose van de ziekte van Bechterew, zoals verkalking van de tussenwervel ligamenten, syndesmofyten, erosies en sacroiliitis, treden niet op.

MRI van de wervelkolom kan meerdere niveaus van schijfprolaps en een uniform prominent laag signaal op T2 gewogen beeldvorming vertonen, consistent met gegeneraliseerde diskdroging.

perifere gewrichtsaandoeningen

röntgenfoto ‘ s zijn de eerste stap in de evaluatie van perifere artritis. De bevindingen lijken vaak op artrose. Bevindingen omvatten gewrichtsruimte vernauwing en subchondrale sclerose. Met name, worden de osteophytes minder vaak gezien en dit helpt onderscheid maken tussen osteoartritis. Volledige dikte erosies van gewrichtskraakbeen naar subchondrale bot kan optreden in gevorderde gevallen. Betrokkenheid van de schouders en heupen zijn ernstiger, met osteochondrale lichamen gezien.

de ziekte spaart de kleine gewrichten vaak radiografisch en onderscheidt deze van reumatoïde artritis. Peesachtige verkalking en ossificatie kunnen optreden.

botgezondheid

botdensitometrie wordt aanbevolen en speciale aandacht dient te worden opgemerkt dat lumbale calcificatie de botmineraaldichtheid ten onrechte verhoogt. Het kan nuttig zijn om zich te concentreren op de dichtheid bij de heup in plaats daarvan of om extra bot densitometrie van een extremiteit, zoals de pols te vragen.

Orgaanmanifestaties

Echocardiogram en cardiale CT / MRI karakteriseren verder klepdefecten en coronaire calcificatie. Echografie wordt gebruikt voor het evalueren van niercalculi en prostaatcalcificaties.

biopsie

biopsie is niet nodig voor de diagnose. In atypische gevallen zijn artroscopische bevindingen consistent met de diagnose onder meer gegeneraliseerde synoviale hypertrofie, bruin-zwarte verkleuring van gewrichtskraakbeen en menisci, en gegeneraliseerde kraakbeendegeneratie. Monsters moeten worden verzonden voor histologisch onderzoek.

hoe moeten patiënten met ochronose worden behandeld?

niet-farmacotherapeutische behandeling

behandeling van ochronotische artropathie is vergelijkbaar met die met osteoartritis met als doel pijn te verminderen, mobiliteit te behouden en invaliditeit te minimaliseren. Begin met niet-farmacologische interventies die de stress op de aangetaste gewrichten verminderen. Dit vereist vaak fysieke, beroeps-en voedingstherapie. Voor interventies ter verbetering van de lichaamsmechanica, gewichtsverlies en het vermijden van langdurige belasting van het aangetaste gewricht wordt aanbevolen.

orthopedische interventie komt vaak voor, waaronder artroscopie voor het verwijderen van Los lichaam en prothese van gewrichten. Zowel aangegeven voor geavanceerde symptomen en vaak meerdere gezamenlijke vervangingen nodig zal zijn. Zowel gecementeerde als cementloze implantaten worden gebruikt. Peesscheuringen kunnen worden gerepareerd.

farmacotherapeutische behandeling

farmacologische interventies omvatten analgetica en NSAID ‘ s. Er is momenteel geen medicatie die de progressie van de ziekte verandert.

osteoporose en Osteopenie komen vaker voor bij ochronose dan bij de algemene populatie en dienen regelmatig te worden beoordeeld. Studies hebben aangetoond dat deze populatie een hogere mate van bot turnover heeft. Behandeling met bisfosfonaten in beperkte studies is niet effectief gebleken. Evaluatie en behandeling van secundaire oorzaken moeten worden voortgezet indien van toepassing.

behandeling voor het verminderen van de productie van homogentisinezuur is beperkt. Van nitisinon, een remmer van 4-Hydroxyfenylpyruvinezuur dioxygenase, het enzym dat 4-Hydroxyfenylpyruvinezuur omzet in homogentisinezuur, is aangetoond dat het de urinaire excretie van homogentisinezuur significant vermindert. De Studies die doeltreffendheid in ochronosis bevestigen zijn niet positief geweest aangezien de bijwerkingen zijn gebruik hebben uitgesloten. Verdere evaluatie is noodzakelijk met betrekking tot langetermijndosering, werkzaamheid en bijwerkingen, waaronder oculair, dermatologisch en neurologisch.

dieetbeperkingen, waaronder een laag eiwitgehalte, fenylalanine en tyrosine, zijn onderzocht, maar geen van hen heeft bewezen nuttig te zijn bij het verminderen van de productie van homogentisinezuur.

Wat gebeurt er met patiënten met ochronose?

Epidemiologie en pathofysiologie

de incidentie van alkaptonurie is gemeld zo vaak als 1:250.000 tot 1:1.000.000 mensen, vaker in gebieden met hoge bloedverwantschap. De voorwaarde beà nvloedt mannen en vrouwen gelijk. De levensverwachting is normaal, maar de morbiditeit is aanzienlijk. Het heeft een autosomaal recessief overerving patroon in kaart gebracht aan chromosoom 3q2. Er is een groot spectrum van HGO mutaties geïdentificeerd die leiden tot ziekteontwikkeling. Meer dan 40 veranderingen zijn gevonden die 106 van 114 allelen op dit gen impliceren.

veranderingen in de afbraakroute van tyrosine, die uiteindelijk de omzetting van fenylalanine in succinylaceton omvat, met als derde intermediair homogenisinezuur (gemetaboliseerd door nieren en lever), zijn verantwoordelijk voor ochronose. De genetische mutaties hierboven beschreven kan resulteren in een verlies van functie mutatie met een tekort aan homogentisaat 1,2 dioxygenase stoppen van de degradatie weg, wat leidt tot abnormaal verhoogd homogentisic zuur in het lichaam.

theorieën over pathofysiologie

Het is niet opgehelderd door welk precies mechanisme de verhoging van homogentisinezuur leidt tot pigmentvorming, weefseldepositie en de daaropvolgende ziekte-ochronose. Theorieën over de pathofysiologie van gezamenlijke ziekte omvatten:

• Homogenisinezuur is een chemisch irriterend middel of dat het de structuur en de biochemische signalering kan veranderen.

• homogentisinezuur wordt geoxideerd tot het bijproduct benzoquinonacetaat via homogentisinezuur polyfenoloxidase. Benzoquinonacetaat kan bindingen vormen aan bindweefsel dat de dwarsverbinding verandert, waardoor weefselschade ontstaat.

• oxidatie van homogentisinezuur leidt tot vorming van vrije radicalen die ontstekingen kunnen veroorzaken.

• verminderde activiteit van lysylhydroxylase, een kraakbeenenzym dat nodig is voor cross-linking, is waargenomen, maar de rol en het mechanisme ervan zijn niet bekend.

bovendien is het bekend dat accumulatie van homogentisinezuur omgekeerd gerelateerd is aan de nierfunctie, en dit is een exacerberende factor.

afzetting van pigment

afzetting van pigment in weefsel veroorzaakt artropathie, voornamelijk in de grote gewrichten, waaronder de knieën, heupen en schouder. De kleine gewrichten in de getroffen individuen hebben pathologisch bewijs van pigmentdepositie, maar klinische betrokkenheid bij de handen, polsen of voeten komen minder vaak voor. Als depositie optreedt bij gewrichtskraakbeen, wordt het zwak, broos en kan breken, fragmenteren of scheuren.

deze delen kunnen dan worden ingebed in synovium dat aanzet tot een niet-specifieke inflammatoire synovitis die wordt gekenmerkt door chronische ontsteking, degeneratie en artrose. De “scherven” zijn vaak zichtbaar op synoviale monsters en massale depositie resulteert in zwarte hypertrofische synovium. Articulair kraakbeen bij synoviale gewrichten, waaronder de heup en knie kan Zwart en extreem broos worden. Pezen en spieren zullen dikker worden, scheuren en scheuren als gevolg van ochronotisch pigment zowel afgezet in de weefsels en bij aangrenzende structuren.

microscopisch is het diagnostische kenmerk van ochronose in het synovium de aanwezigheid van “scherven” van ochronotisch kraakbeen. Onder elektronenmicroscopie, heeft dit kraakbeen membraangebonden korrels van elektron dicht ochronotic pigment in synovial voering cellen en macrophages. Andere bevindingen zijn fibrilleren aan het gewrichtsoppervlak na pigmentdepositie.

Pigment heeft een affiniteit voor fibrillaire collagenen die omgeven zijn door een mucopolysacchariden, zoals te zien is in hyalien kraakbeen van de gewrichten. Pigment ook afzettingen in gebieden van gedegenereerd bindweefsel. Lymfocytaire infiltraten, synoviale chondrometaplasie, hyperplasie van synoviale voering cellen, en synoviale poliepen kunnen worden gezien.

wervelkolom en botbeschadiging

de wervelkolom is een vaak voorkomende plaats van afzetting die spondyloarthropathie veroorzaakt. Tussenwervelschijven zullen pigment ophopen en dit zal het omliggende kraakbeen verzwakken waardoor de schijf hernia. De annulus fibrose en nucleus pulposus worden ochronotisch en de nucleus pulposus kan verbleken of scheuren. De vorming van wervele osteofyten komt vaak voor. De tussenwervelschijven zullen degenereren en ankylose van aangrenzende wervellichamen kan optreden. Verlies van schijfhoogte is gebruikelijk.

botmetabolisme verandert in ochronose en versneld botverlies wordt waargenomen. Urinaire excretie van n-telopeptiden van type 1 collageen, een biomarker voor resorptie, wordt vaak verhoogd. Bovendien kan het polymeer gevormd uit geoxideerd homogentisinezuur bijdragen tot botmatrixschade, osteocyt levensvatbaarheid en collageen crosslinking stoornis.

andere significante problemen

cardiale betrokkenheid treedt vaak later op, ouder dan 50 jaar, met afzettingen van de aorta en de mitralisklep, wat aortastenose en calcificaties van de coronaire arterie veroorzaakt. Huidmanifestaties komen zowel in de dermis als in de zweetklieren voor. De meest voorkomende plaats van verkleuring is de oorschelpen. Wereldwijd wordt de huid grijs naar leiblauw van kleur, vaak prominenter in zon blootgestelde gebieden en in gebieden waar zweetklieren aanwezig zijn. Oculaire complicaties omvatten pigmentafzetting in de buitenste structuren van het oog met inbegrip van de sclera, hoornvlies, conjunctiva, tarsale platen en oogleden. Dit leidt niet tot significante visusstoornissen.

urogenitaal stelsel kan worden beïnvloed door niercalculi, minder frequent zijn urineblaascalculi. Prostaatafzetting vindt plaats met steenvorming.

langdurige invaliditeit van ochronose is voornamelijk te wijten aan cardiale en artritische etiologieën.

farmacologische overwegingen

toekomstig onderzoek is nodig in genetische therapie of exogene therapie om het ontbrekende enzym, homogentisinezuur oxidase, te vervangen.

Hoe gebruik je team care?

Specialiteitsconsultaties

Specialiteitsconsultaties kunnen bestaan uit:: orthopedische chirurgie voor gewrichtsprothesen, neurochirurgie voor disc disease en mogelijke fusie, cardiologie, genetica en genetische counseling, urologie en oftalmologie

therapeuten

fysieke en ergotherapie voor versterking, evenwicht en activiteiten van de dagelijkse ondersteuning van het leven.

zijn er richtlijnen voor de klinische praktijk ter informatie bij de besluitvorming?

Nee.

Wat is het bewijs?

Bayindir, P, Ovali, GY, Pabuscu, Y, Temiz, C, Duruoz, T. “Radiologic Features of Lumbar Spine in Ochronosis in Late stadia”. Clin Reumatol. vol. 25. 2006. PP. 588-590. (Een case report onderzoek laat lumbale wervelkolom bevindingen op XRAY CT en MRI bij patiënten met ochronose.)

Phornphutkul, C, Introne, WJ, Perry, Mb, Bernardinini, I, Murphey, MD, Fitzpatrick, DL. “Natural History of alkaptonuria”. N Engl J Med. vol. 347. PP. 2111-21. (Studie bij 58 patiënten met alkaptonurie waarbij de betrokkenheid van organen en gewrichten, symptomen en behandeling werd geëvalueerd. Bovendien onderzoekt de tyrosine degradatieweg en de genetische basis van ziekte.)

Zatkova, A, Chmelikova, A, Polakova, H, Ferakova, E, Kadasi, L. “Rapid detection methods for five HGO gen mutations causing alkaptonuria”. Clin Genet. vol. 63. PP. 145-9. (A review on genetic testing methods and mutations in a high prevalence population.)

Aliberti, G, Pulignano, I, Schiappoli, A, Minisola, S, Romagoli, E, Proietta, M. “botmetabolisme bij ochronotische patiënten”. J Int Med. vol. 254. PP. 296-300.

Aliberti, G, Pulignano, I, Pisani, D, March, RM, Del Porto, F, Proietta, M. “Bisfosfonaatbehandeling bij ochronotische osteoporotische patiënten”. Clin Reumatol. vol. 26. 2007. pp. 729-735. (Beide onderzoeken de pathofysiologie en barrières voor bisfosfonaattherapie in deze populatie.)

Keller, J, Macaulay, W, Nercessian, O, Jaffi, I. “New developments in ochronosis: review of the literature”. Reumatol Int. vol. 25. 2005. 81-85. (Een diepgaand overzicht van genetica, pathofysiologie, en behandelingsopties.)

Gaines, J. “The Pathology of Alkaptonuric Ochronosis”. Hum Pathol. vol. 20. 1989. PP. 40-6. (Een overzicht van pathologische bevindingen van alle organen systemen beïnvloed door ochronose op basis van zes gevallen.)

Jenkins, J. “Aangeboren fouten van het metabolisme beïnvloeden bindweefsel”. Reumatologie Geheimen. 2002. PP. 401-409. (Een beknopt overzicht van de articulaire manifestaties van ochronose.)

Suwannarat, P, O ‘ Brien, K, Perry, MB, Sebring, N, Bernardini, I, Kaiser-Kupfer, MI. “Gebruik van nitisinone bij patiënten met alkaptonurie”. Metabolisme klinisch en experimenteel. vol. 54. PP. 719-728. (Een kleine open-label studie die de veiligheid en werkzaamheid van nitisinone over een periode van 3-4 maanden evalueerde. Het kan worden gebruikt als basis voor toekomstige studies als het toonde verbetering in urine HGA niveaus en weinig bijwerkingen.)

O ‘ Brien, WM. “Biochemical, pathologic and clinical aspects of alkaptonuria, ochronosis and ochronotic arthropathy”. Am J Med.. vol. 34. 1963. PP. 813-9. (Een van de baanbrekende papers over ochronosis, het vergelijken van 163 gevallen voor gezamenlijke betrokkenheid, symptoom begin, lichamelijk onderzoek en x-ray bevindingen.)

Schumacher, RH, Holdsworth, DE. “Ochronotische Artropathie. I. Clinicopathologic Studies”. Seminars in Artritis en reuma. vol. vol. 6. 1977. PP. 207-245. (Een baanbrekend artikel over de symptomen en pathologie van zeven gevallen.)