tekst

bij deze vermelding wordt een cijferteken (#) gebruikt vanwege aanwijzingen dat rippling muscle disease-2 (RMD2) wordt veroorzaakt door heterozygote mutatie in het gen dat codeert voor caveoline-3 (CAV3; 601253) op chromosoom 3p25.

erfelijke rippling muscle disease is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekarakteriseerd door mechanisch getriggerde samentrekkingen van skeletspieren. Bij rimpelende spierziekte leidt mechanische stimulatie tot elektrisch stille spiersamentrekkingen die zich verspreiden naar naburige vezels waardoor zichtbare rimpels over de spier bewegen. RMD wordt meestal geërfd als autosomaal dominante eigenschap, maar autosomaal recessieve overerving is ook gemeld (Kubisch et al., 2005).

genetische heterogeniteit van Rippling Muscle Disease

een andere locus voor RMD, aangeduid als RMD1 (600332), gaat over op chromosoom 1q41.

sommige gevallen van rippling muscle disease-2 werden eerder geclassificeerd als een vorm van limb-girdle muscular dystrofie (type 1C; LGMD1C). Straub et al. (2018), namens de lgmd workshop study group, herclassificeerd LGMD1C als RMD2.

Torbergsen (1975) beschreef myotonie met spierhypertrofie en hyperirriteerbaarheid in 3 generaties (met Man-Op-Man transmissie) en hield vol dat de aandoening verschillend was van Thomsen myotonia congenita (160800). Bij de zwaarst getroffen personen werden ongewone rollende spiercontracties waargenomen. Het was niet duidelijk dat Torbergsen (1975) een duidelijk verschil had aangetoond met de ziekte van Thomsen. Echter, Stephan et al. (1994) beschreef een nieuwe stamboom van 44 leden die een soortgelijke aandoening afscheidde als een autosomaal dominante eigenschap. De patiënten ondervonden spierkrampen, pijn en stijfheid, vooral bij inspanning. Balling van spier trad op na percussie, en een karakteristieke zijdelingse rollende beweging van spier trad op na contractie gevolgd door stretching. Elektromyografie toonde aan dat mechanische stimulatie elektrisch stille contracties veroorzaakte.

Minetti et al. (1998) beschreven 8 patiënten uit 2 verschillende families met wat zij geclassificeerd als een vorm van autosomaal dominante limb-girdle spierdystrofie (LGMD1C) die werd geassocieerd met een ernstige deficiëntie van caveolin-3 in spiervezels (tot 95% reductie). In beide families waren de initiële motorische mijlpalen normaal en begon de ziekte op ongeveer de leeftijd van 5 jaar. Allen hadden kuithypertrofie en milde tot matige proximale spierzwakte, en elke volwassen patiënt vertoonde een positief Gowers-teken. Twee patiënten in 1 familie hadden meerdere episodes van spierkrampen na fysieke inspanning. Serumcreatinekinasespiegels waren 4 tot 25 maal verhoogd. Routinematige histologische en histochemische studies van spierbiopten toonden alleen niet-specifieke myopathische veranderingen van matige ernst.

Herrmann et al. (2000) meldde een 4-jarig meisje met onderste ledematen myalgie en spierkrampen en een verhoogd serum creatine kinase. Skeletspierbiopsie toonde dystrofische veranderingen en bijna volledig verlies van caveolin-3 expressie.

Vorgerd et al. (2001) meldde een patiënt met sporadische RMD die een mutatie in het cav3-gen droeg (R26Q; 601253.0007). Spierbiopsie van de patiënt toonde verminderde sarcolemmale caveolin-3 met gepuncteerde cytosolische kleuring, consistent met intracellulaire retentie van een instabiel eiwit. De expressie van neuronaal stikstofmonoxide synthase (nNOS) was normaal. Vorgerd et al. (2001) suggereerde dat verhoogde induceerbaarheid van nNOS, veroorzaakt door gebrek aan remming door normale caveolin, kan bijdragen aan spierhyperexcitatie bij RMD.

Figarella-Branger et al. (2003) rapporteerde een 71-jarige vrouw met de CAV3 R26Q mutatie die milde proximale spierzwakte, scapulaire winging, lichte kuit hypertrofie, en een positieve Gowers teken had. Spierbiopsie toonde vezels van verschillende grootte, centraal gelegen kernen, occasionele necrotische en regeneratieve vezels, verminderde dysferlin immunoreactiviteit, en bijna afwezigheid van caveolin-3. Hoewel dit een late presentatie was, konden de auteurs een zeer langzame maar myopathische evolutie van een vermeende hyperckemie in de kindertijd niet uitsluiten. Figarella-Branger et al. (2003) suggereerde dat deze patiënt een ledemaat-gordel spierdystrofie had. Zij benadrukten de heterogene klinische fenotypen die in verband met deze CAV3-mutatie waren gemeld.

Kubisch et al. (2005) rapporteerde 2 Duitse SIB ‘ s die kindertijd-begin van RMD door de leeftijd 7 en 13. Beide patiënten meldden nachtelijke myalgie van de benen, vertoonden door percussie geïnduceerde snelle spiersamentrekkingen en hadden een verhoogd serumcreatinekinase. Geen van beide had cardiale betrokkenheid. Genetische analyse identificeerde een homozygote mutatie in het CAV3-gen (601253.0010), wat wijst op autosomaal recessieve overerving. De onaangetaste ouders waren beiden heterozygoot voor de mutatie. Hoewel de ouders niet bekend waren als bloedverwantschap, kwamen ze beiden uit een klein dorpje in Zuid-Duitsland.

Madrid et al. (2005) meldde een vader een zoon met RMD bevestigd door genetische analyse (601253.0015). Ongebruikelijke klinische kenmerken bij beide patiënten omvatten congenitale pes equinus misvorming en vroege teen lopen, die verdwenen na orthopedische chirurgische correctie. Bovendien had de vader niet-progressieve milde proximale spierzwakte, en de zoon vertoonde door percussie geïnduceerde snelle samentrekkingen van de thenar-spieren zonder openlijk kabbelen van andere spieren. Spierbiopsie van de vader toonde schaarse atrofische myofibers, sommige hypertrofische vezels, af en toe gespleten vezels, verhoogde centrale myonuclei, en afwezigheid van caveolin-3 immunostaining. De elektronenmicroscopie toonde sarcolemmal papillaire projecties die met basaal lamina en proliferatie van t-tubules in gespleten vezels worden behandeld. Madrid et al. (2005) postuleerde dat hypertrofische myofibers kunnen hebben gesplitst in reactie op stress.

In de families met kabbelende spierziekte beschreven door Ricker et al. (1989) en Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) vond koppeling van de aandoening aan 3p25 bij marker D3S1597 met een lod score van 4,68 (theta = 0,05). Betz et al. (2001) identificeerde een maximum 2-punts lod score van 6,95 bij theta = 0.00 voor D3S691.

in de families met kabbelende spierziekte beschreven door Ricker et al. (1989) en Vorgerd et al. (1999), Betz et al. (2001) identificeerde 4 mutaties in het CAV3-gen (zie bijvoorbeeld 601253.0001 en 601253.0005).

bij getroffen leden van 2 families met RMD2, die gediagnosticeerd waren met LGMD1C, Minetti et al. (1998) identificeerde heterozygote mutaties in het CAV3-gen (601253.0001 en 601253.0002).

bij 2 van de 82 patiënten met spierdystrofie onderzocht op mutaties in het cav3-gen, McNally et al. (1998) mutaties gevonden in het cav3-gen. Eén patiënt was homozygoot voor een g56s-substitutie (601253.0003). Deze patiënt was het enige getroffen lid van haar familie en had proximale spierzwakte ontwikkeld in het eerste decennium. Deze variant werd later heringedeeld als een variant van onbekende betekenis. Eén patiënt was heterozygoot voor een c72w-substitutie (601253.0004). Deze patiënt had progressieve proximale spierzwakte vanaf het eerste decennium, maar bleef ambulant in het midden van het tweede decennium. Haar moeder en 2 SIB ‘ s hadden dezelfde missense verandering maar hadden geen symptomen van spierdystrofie, wat suggereert dat één enkel abnormaal allel niet voldoende is om het fenotype te veroorzaken en dat de waarschijnlijke overerving autosomaal recessief is. De auteurs waren niet in staat om de aard van het tweede allel in de proband te bepalen. McNally (1998) vermoedde dat het fenotype het resultaat was van verlies-van-functiemutaties of dominant-negatieve mutaties; ze betwijfelde dat haploinsufficiëntie tot de ziekte leidt. De familie was verloren aan de opvolging.

bij 61 Braziliaanse patiënten met de diagnose LGMD, de Paula et al. (2001) identificeerde 2 patiënten met een heterozygote g56s-mutatie. Beide patiënten begonnen op volwassen leeftijd, kuithypertrofie, verhoogd creatine kinase en moeite met lopen. Spiereiwitanalyses van beide patiënten waren normaal. Het onderzoek van 200 normale Braziliaanse chromosomen onthulde heterozygositeit voor de verandering G56S in 4 onderwerpen en een verandering C72W in 1 Onderwerp. De auteurs concludeerden dat de g56s en C72W veranderingen zeldzame polymorfismen zijn en niet het abnormale fenotype veroorzaken wanneer aanwezig in slechts één allel. Zij merkten de mogelijkheid op dat de varianten als recessieve veranderingen zouden kunnen handelen of met andere genen betrokken bij het dystrofische proces in wisselwerking staan.

bij een Colombiaanse patiënt en een Italiaanse patiënt met ernstige golvende spierziekte, Kubisch et al. (2003) identificeerde 2 verschillende homozygote mutaties in het CAV3 gen (601253.0009 en 601253.0010). Eén patiënt had spierstijfheid in zijn benen sinds de leeftijd van 3 en contracturen van de achillespees die leidden tot loopstoornissen, en de andere patiënt had langzaam progressieve spierzwakte vanaf de vroege volwassenheid. Beide patiënten hadden verhoogde creatine kinase spiegels, hypertrofische skeletspieren en gegeneraliseerde snelle spiercontracties. Spierbiopten toonden bijna volledig verlies van caveolin-3 expressie en verminderde dysferlin (603009). Geen van beide patiënten had familieleden beschikbaar voor verder onderzoek. Caterpillar et al. (2003) opgemerkt dat de patiënten waren ernstiger klinisch beïnvloed dan die met heterozygote mutaties.

bij getroffen lid van 5 families met RMD2, waaronder de eerst beschreven RMD-familie gerapporteerd door Torbergsen (1975), Betz et al. (2001) geïdentificeerde heterozygote mutaties in het CAV3-gen (zie bijvoorbeeld 601253.0005-601253.0007).

Sunada et al. (2001) genereerde transgene muizen die de pro105-naar-leu mutant caveolin-3 (p105l; 601253.0001) uitdrukten. Muizen vertoonden ernstige myopathie vergezeld van de deficiëntie van caveolin-3 in het sarcolemma, wat wijst op een dominant-negatief effect van mutant caveolin-3.