activeren van het immuunsysteem voor kankerafstoting met oncolytisch virustherapie. De tumor micro-omgeving van geavanceerde kanker is “koud” als gevolg van het gebrek aan immunologische activiteit. Oncoytische virustherapie herstelt de immunologische activiteit van immuuntumorinfiltraten. een Danger signal release en DC rijping. Oncolytic adenoviruses infecteren tumorcellen en veroorzaken oncolysis, vrijgevend nieuw virus nageslacht maar ook DAMPS en PAMPS, die nabijgelegen dendritische cellen activeren en hun rijping bevorderen door co-stimulatory tellers, zoals CD80, CD83, en CD86. B Rijpe dendritische cellen zullen tumorresten verwerken en tumor-geassocieerde en virusantigenen presenteren aan lokale en verre T-cellen. Gelijktijdig, trekt de voortdurende virusinfectie T cellen aan de tumorplaats. c de activering van B-cellen door CD4+ T-cellen of BCR-virusinteractie veroorzaakt de versie van neutraliserende antilichamen, die besmette tumorcellen voor ADCC door NK-cellen, of fagocytose door M1 macrophages markeren. d CD8 + T-cellen en NK-cellen vernietigen geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde tumorcellen door respectievelijk INFg/GranzB en GranzB/Perforinen. De oncolytic adenovirus besmetting upreguleert ook Klasse I HLA in tumorcellen, die voor verhoogde blootstelling aan CD8+ T cellen toestaan. Over het algemeen kunnen de componenten van deze modulatie de tumormicromilieu “heet” worden met verhoogde immunologische activiteit. VOCHTGEVAREN-geassocieerde moleculaire patronen, PAMPPATHOGEEN-geassocieerde moleculaire patronen, HLA humaan leukocytenantigeen, BCR B-celreceptor

moderne oncolytische virussen

heden, adenovirussen, herpesvirussen, mazelenvirussen, coxsackie-virussen, poliovirussen, reovirussen, poxvirussen en Newcastle disease virussen, onder anderen, zijn enkele oncolytic virussen onder preclinical en klinische ontwikkeling voor kankertherapie . Tumor-preferentiële replicatie kan “natuurlijk” zijn gezien de defecte virale sensing mechanismen van de meeste kankercellen . Sommige kankercellen hebben ook een verhoogde expressie van virale ingangsreceptoren, en sommige virussen lijken geen specifieke receptoren voor ingangsreceptoren nodig te hebben . Een abnormale functie van intracellulaire signaalwegen zoals interferon kan door sommige virussen worden uitgebuit . Als vele andere virussen, zijn adenoviruses natuurlijk vatbaar om agressief in tumorcellen te herhalen en, konden hun wilde typeversies in theorie in kankerbehandelingen worden gebruikt, zoals in historische reeksen werd gedaan . Echter, betere patiënt resultaten worden verwacht door rationeel ontwerp van virussen waardoor ze tumor selectief (“oncolytic”). In de afgelopen jaren, zijn adenoviruses uitgebreid veranderd om hoge antitumorpotentie met minimale giftigheid samen te voegen .

bestaande moleculaire biologie technieken stellen ons in staat (A) entry receptoren te selecteren die sterk tot expressie komen op tumoren, (b) de veiligheid te verfijnen door replicatie te beperken tot kankercellen, en (c) specifieke therapeutische transgenen in te voegen voor een verhoogde werkzaamheid. Deze benaderingen worden hieronder besproken en samengevat in Tabel 3.

versterking van tumortropisme

effectieve entree van oncolytische virussen in tumorcellen is een vereiste voor verdere oncolyse. Omgekeerd, kan de lage receptoruitdrukking een beperkende factor zijn. Om het raadsel van lage expressie van cxadr op tumorcellen te vermijden, kan serotype 5 adenoviruses worden gewijzigd om arginylglycylaspartic acid (RGD) peptides in hun vezelknoppen te bevatten. Dergelijke wijziging is getoond nuttig om doeltreffendheid te verhogen en de giftigheid van adenoviruses te verminderen . De klinische uitvoering van dergelijke gewijzigde oncolytic adenoviruses, zoals DNX-2401 (een serotype 5 adenovirus met een wijziging van RGD), heeft veelbelovende resultaten in een klinische fase I studie getoond waar 20% van glioompatiënten duurzame reacties toonden .

evenzo heeft de vervanging van de vezel-knop van serotype 5 door een knop van serotype 3 aanzienlijke verbeteringen in de antitumorwerking opgeleverd, terwijl de aantrekkelijke systemische kinetiek en veiligheid van het alomtegenwoordige serotype 5 behouden bleven . Capsid modificatie (b .v., 5/3 chimerisme) staat gedeeltelijk het overwinnen van reeds bestaande neutraliserende antilichamen tegen Ad5 toe. Van nota, is de antilichaamvraag complex, en in feite baseline neutraliserende antilichaamtiters hebben antitumor doeltreffendheid in mensen niet verhinderd . De grote hoeveelheden virus die worden geproduceerd door tumoren in de bloedbaan kan gewoon overwinnen neutraliserende antilichamen produceerbaar in bloed. In wilde type adenovirus besmettingen, gaan slechts kleine hoeveelheden adenovirus het bloed in. Neutraliserende antilichamen worden ontworpen om dergelijk virus te blokkeren, niet de enorme aantallen geproduceerd door tumoren besmet met oncolytic virus. Niettemin beïnvloedde het gebrek aan antilichamen bij baseline de overleving statistisch significant , maar niet op een klinisch betekenisvolle manier, aangezien responsen en lange overleving konden worden gezien ongeacht de antilichaamtiters bij baseline. Interessant is dat sequentiële intraveneuze behandelingen door het virus of serotype te veranderen een verschil kunnen maken .

aangezien expressie van de AD5-receptor CXADR limiterend lijkt voor werkzaamheid in de context van gevorderde tumoren, zijn volledig serotype 3-gebaseerd op colytische adenovirussen geconstrueerd . Dit virus gaat via niet-cxadr-gemedieerde mechanismen, waaronder desmoglein 2, die sterk tot uiting komt in geavanceerde solide tumoren . Goede veiligheid en tekenen van werkzaamheid werden gezien bij patiënten behandeld met een volledig serotype 3 adenovirus . Voorts werd een directe evolutiemethode gebruikt om een chimeric virus Ad3/Ad11p te produceren dat in veelvoudige proeven onder de naam ColoAd1 is gebruikt .

veiligheid, replicatie beperken tot kankercellen

om een efficiënte verspreiding van het inputvirus te bereiken en virusgerelateerde bijwerkingen te minimaliseren, zijn adenovirussen aangepast om een verhoogde tumorselectiviteit te bereiken. De strategieën zijn transcriptionele controle van adenovirus vroege eiwitten zoals de E1A of E1B. Een E1A gen 24-base paar verwijdering produceert een gemuteerde E1A eiwit dat kan niet binden aan de retinoblastoom eiwit, waardoor gezonde cellen en in te voeren in de synthese (“S”) fase. Dit blokkeert de replicatie van adenovirusdna in rustige normale weefsels . In tegenstelling, blijft het replicatieve potentieel intact in tumorcellen omdat alomtegenwoordige tekorten in de P16 / Rb-weg ervoor zorgen dat kankercellen permanent in synthesefase blijven .

het feit dat tumorcellen verscheidene actieve oncogenen bevatten leidde tot het besef dat hun resulterende proteã nen konden worden aangewend om transcriptie van adenovirus-DNA te controleren. Bijvoorbeeld, is de telomeraseactiviteit een bekende eigenschap van kankercellen, terwijl de activiteit in gezonde cellen minimaal is . Daarom is adenovirus replicatie met succes geplaatst onder de controle van een menselijke telomerase reverse transcriptase (hTERT) promotor die antitumor doeltreffendheid in geavanceerde kanker tonen . Evenzo, zijn p53, carcinoembryonic antigeen (CEA) en prostaat-specifiek antigeen (PSA) gebruikt om uitdrukking van vroege adenovirus proteã nen te controleren. Wegens de wegdefecten van Rb / p16, kenmerkt de kankercellen hoge niveaus van intracellular vrije E2F, die voor tumorspecificiteit kunnen worden gebruikt wanneer de E2F-promotor wordt ingebracht om virale replicatie te controleren .

transgenen, verbetering van de werkzaamheid

de aard van virussen stelt hen in staat de gastheercel te kapen om viruseiwitten aan te maken. Dit staat therapeutische exploitatie met de toevoeging van therapeutische transgenen in het adenovirus genoom toe. Vóór de erkenning van oncolytic adenoviruses als immunotherapie, was één van de gemeenschappelijkste wijzigingen de toevoeging van cytosine deaminase en herpes simplex-afgeleid thymidinekinase . De gecombineerde toediening van oncolytische adenovirussen met ganciclovir en/of 5-fluorocytosine (5-FC) prodrugs veroorzaakte tumorceldood als gevolg van hun omzetting in cytotoxische verbindingen door getransduceerde tumorcellen .

recenter leidde de toegenomen herkenning van het immuunsysteem als een belangrijke component in de werkzaamheid van oncolytische virussen ertoe dat onderzoekers oncolytische adenovirussen zagen als krachtige middelen voor immuunfactoren. Het toevoegen van een granulocyte macrofaag kolonie bevorderende factor (gmcsf) cytokine transgene in het adenoviral genoom is een algemeen gebruikte wijziging. In deze benadering, wordt de virusreplicatie vergezeld van gmcsf productie, die in de rekrutering en de rijping van dendritische cellen (DCs) resulteert, en het daaropvolgende aanzuigen van T cellen met tumor-geassocieerde die antigenen door oncolysis worden vrijgegeven . CGTG-102 (eerder Ad5 / 3-D24-GMCSF, momenteel ONCOS-102), is een oncolytic adenovirus die gmcsf uitdrukken. Patiëntgegevens bevestigen dit begrip, met gemelde verhogingen van perifere niveaus van T-cellen tegen tumor-geassocieerde antigenen . Deze bevindingen suggereren dendritische cel priming bij mensen zoals voorspeld door het gevestigde werkingsmechanisme van GMCSF . De verhoogde CD8 + T celinfiltratie gevonden in tumorbiopten na behandeling van gevorderde kankerpatiënten met ONCOS-102 onderstreept de immunologische potentie van deze benadering . Nochtans, kunnen de pleiotrope gevolgen van gmcsf antitumorimmuniteit in gevaar brengen aangezien cytokine onbedoeld myeloid-afgeleide suppressorcellen (MDSCs) en tumor-geassocieerde macrofagen (TAMs) kan bevorderen, beide gekend om T-cel en natuurlijke moordenaarcel (NK) activiteit te remmen . Nieuwe menselijke gegevens wijzen er echter op dat gmcsf die virussen produceert, veilig en effectief zou kunnen zijn .

voorbij GMCSF zorgde de gecombineerde expressie van IL-12 en decorine in een oncolytisch adenovirus voor het herstel van antitumorimmuniteit in een slecht immunogeen muriene borstkankermodel, via cytotoxische T-celinfiltratie en transformerende groeifactor bèta (tgfb) reductie . Coexpression van CD40L en 4-1BBL door een oncolytic adenovirus heeft ook veelbelovende resultaten getoond, wegens zijn capaciteit om de vernietiging van alvleeskliertumoren, door repolarisatie van het tumormicromilieu te bevorderen. Dergelijke polarisatie liet versie van T-cel lokstoffen en immune stimulatory cytokines toe, die machtige antitumor t-celreacties toestaan . De productie van OX40L bemiddeld door een oncolytic adenovirus (d24-RGDOX) bevorderde verhoogde tumorcontrole via hoogst functionele effectort cellen en het epitope verspreiden .

ook kunnen antilichamen worden ingebracht als transgenen om de werkzaamheid van oncolytische virotherapie te verbeteren. Bijvoorbeeld, is anti-CTLA4, een controlepuntinhibitor, met succes ingevoegd in een oncolytic adenovirus platform. Het gebruik ervan in muriene modellen en ex vivo culturen van kankerpatiënt perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs) resulteerde in verhoogde antitumor activiteit van T cellen . Meer recent , hebben de dubbele gerichte antilichamen die T-cellen en kanker-specifieke antigenen van de celoppervlakte richten zoals epidermale receptor van de de groeifactor (EGFR), FR-a , familiale adenomatous polyposis (FAP) en CD44v6, veelbelovende preclinical resultaten aangetoond .

Bovendien zijn ook andere benaderingen bestudeerd. Deze omvatten het bewapenen met fusogenic molecules, antilichamen, de cel inschakelaars van T, en ionenkanalen geschikt om radioactief Jood te concentreren. Terwijl in deze gevallen, de transgenen niet noodzakelijk immunologisch actief zijn, en het oncolytic platform resulteert in immunostimulatie. Het is belangrijk op te merken dat de klinische gegevens suggereren dat de enig-agent doeltreffendheid van oncolytic adenovirus vaak enigszins beperkt is geweest. Verscheidene barrières die oncolytic adenovirus therapieën beà nvloeden zijn voorgesteld. Deze omvatten antivirale interferonen, die door het tumorstroma kunnen worden geproduceerd zelfs als de kankercellen zelf dergelijke capaciteit ontberen . Andere redenen zijn stromale barrières, hypoxie, hyperbare, necrotische, en zure gebieden . Nochtans, zijn sommige van deze hindernissen aangepakt in Opnieuw ontworpen adenoviruses voorwaardelijk het herhalen in reactie op hypoxic factoren of zure tumormicromicromilieu .

alternatief zijn oncolytische adenovirussen gewapend met hyaluronidase , een enzym dat hyaluronzuur afbreekt en de verspreiding van het virus belemmert. Met name, stond de behandeling van een aantal preclinical in vivo tumormodellen verhoogde antitumor doeltreffendheid toe. Neutraliserende antilichamen blijven een zorg voor oncolytische immunotherapieën. Nochtans, kan het gebruik van bisspecific adapters aan retarget antiviral neutraliserende antilichamen een aantrekkelijke benadering aanbieden om de doeltreffendheid van oncolytic adenovirus therapie te verhogen . De coating van oncolytic adenoviruses met tumorderivaten is gemeld om voor succesvolle levering van deeltjes in de tumor met machtige antitumorreacties toe te staan .

Advanced Therapy Access Program (ATAP)

tussen 2007 en 2012 werden 290 gevorderde kankerpatiënten behandeld met 10 verschillende oncolytische virussen (Tabel 4) in totaal 821 behandelingen. Een langdurige follow-up van deze patiënten is gepubliceerd . Behandelingen werden gegeven in het kader van een geïndividualiseerd behandelingsprogramma in het kader van de EU-richtlijn inzake geavanceerde therapieën . Hoewel veel objectieve responsen werden gezien, kunnen geen definitieve conclusies worden getrokken met betrekking tot het totale overlevingsvoordeel aangezien er geen betrouwbare controlegroep beschikbaar was. Echter, sommige case-control analyses die werden uitgevoerd suggereren overlevingsvoordeel .

rekening houdend met de beperkingen van niet-gerandomiseerde gegevens, zijn enkele interessante bevindingen naar voren gekomen . Een van de belangrijkste observaties was dat alle toegediende virussen vrij veilig leken bij patiënten met gevorderde kanker. Goede verdraagbaarheid werd gezien over verschillende serotype virussen, met inbegrip van verschillende capside modificaties, en verschillende immunologische bewapening apparaten (d.w.z., GMCSF of CD40L). Gelijktijdige toediening van lage doses cyclofosfamide en temozolomide werd ook goed verdragen . De eerste werd gebruikt om regelgevende cellen van T te verminderen. De laatste gericht op verhoogde inductie van autofagie in geïnfecteerde kankercellen, aangezien dit een belangrijke mediator van oncolytic celdood blijkt te zijn. Bovendien zou virusreplicatie kunnen toenemen door gelijktijdige verstopping van het calciumkanaal . Er werden geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen van patiënten waargenomen . Typische griepachtige symptomen, zoals koorts en vermoeidheid, werden enkele dagen na de behandeling bij de meeste patiënten waargenomen. Deze bevindingen werden bevestigd in meerdere daaropvolgende klinische onderzoeken . Griepachtige symptomen en koorts kunnen effectief worden verminderd met paracetamol (paracetamol).

systemische toediening van oncolytisch virus

Biodistributiestudies met adenovirussen bij knaagdieren zijn onbetrouwbaar omdat de meeste dieren geen receptoren hebben of hun orgaandistributie verschilt van die bij de mens. Van ATAP-patiënten hebben we belangrijke informatie kunnen verzamelen over de biodistributie van virussen bij mensen . Vele mensen hebben neutraliserende antilichamen tegen verschillende adenovirus serotypes, hoewel vaak bij lage baseline titer . Nochtans, aangezien honderden miljarden virussen in een typische behandeling worden gegeven, kunnen de reeds bestaande antilichamen niet in staat zijn om intraveneuze levering volledig te blokkeren. Bij latere intraveneuze behandelingen met hetzelfde serotype, is de situatie onduidelijk, wat een van de redenen is dat intratumorale levering vaak wordt gebruikt met oncolytic virussen. Van nota, is voorgesteld dat antiviral immuniteit helpt antitumor immuniteit genereren .

bij mensen is vastgesteld dat adenovirus ondanks neutraliserende antilichamen door het bloed naar metastasen kan reizen . Voor sommige virussen lijkt het mechanisme verband te houden met binding aan bloedcellen . Interessant, werden adenoviruses in bloed (qPCR gegevens) het vaakst gevonden van bloedstolsels, terwijl sommige patiënten significante hoeveelheid virus in het serumcompartiment hadden . Ook de antilichaamrespons van de kankerpatiënt varieerde . Behandelingsrespons of lange overleving worden gezien ongeacht neutraliserende antilichaamtiters, hoewel opgemerkt moet worden dat de meeste patiënten intratumoraal werden behandeld .

interessant is dat we zeven patiënten met het serotype 3 adenovirus alleen intraveneus hebben behandeld. Er werden tekenen gezien die op virusreplicatie duiden, waaronder verlengde en / of stijgende virustiters in het bloed. Dit werd ook waargenomen bij patiënten die reeds bestaande antilichamen tegen het virus hadden. Ook vertoonden 5 van de 6 Evalueerbare patiënten tekenen van mogelijk voordeel. Deze gegevens geven aan dat de virussen kunnen tumors ook via de intraveneuze route ingaan. Dit werd later bevestigd in een autopsiestudie waar niet-ingespoten tumors werden getoond om oncolytic adenovirus te hebben .

virussen die reeds wettelijk zijn goedgekeurd voor de behandeling van kanker

klinisch gezien staat het gebruik van virussen voor de behandeling van kanker in de moderne tijd nog in de kinderschoenen. Aanvankelijk werden wild-typevirussen gebruikt, maar deze aanpak kan leiden tot ongewenste voorvallen die worden veroorzaakt door virusreplicatie in normale weefsels. Niettemin was Rigvir (een ECHO-7-virus) , een oncolytisch picornavirus met enige aangeboren tumorselectiviteit, het eerste goedgekeurde oncolytisch virotherapieproduct voor kanker dat in 2004 in Letland en later in een paar andere landen werd goedgekeurd. Het tweede oncolytisch virus werd rationeel ontworpen voor tumorselectiviteit. Genoemd H101( Oncorine), is dit adenovirus gebruikt in China sinds 2005 voor de behandelingen van stevige tumors . Van nota, beide virussen ontbreken bewapening apparaten.

de erkenning dat het herbestemming van het immuunsysteem om antitumorfuncties uit te oefenen een veelbelovende aanpak voor de behandeling van kanker kon bieden, stelde wetenschappers in staat om de immunologische mogelijkheden van oncolytische virussen te gebruiken . Bijvoorbeeld, is de toevoeging van immunologische transgenen zoals GMCSF een populaire benadering geweest. Talimogene laherparepvec (ook bekend als T-vec, Imlygic®) is een herpes simplex-1 virus coderen voor GMCSF, en was een van de eerste oncolytische virussen ontworpen om een immunologische boost. De klinische toepassing leidde uiteindelijk tot een gerandomiseerde fase III klinische studie (OPTiM). In dit onderzoek hadden patiënten met gemetastaseerd, inoperabel melanoom in stadium IIIB/C en IV die intratumoraal T-vec kregen een duurzame respons van 19,3%, waarvan meer dan 80% complete responsen waren . Het feit dat subcutane toediening van GM-CSF inferieure werkzaamheid bood (1,4% duurzame respons, 0,7% complete respons) leidde tot goedkeuring door de Food and Drug Administration (FDA) in 2015, gevolgd door het European Medicines Agency (EMA) .

deze historische goedkeuring in westerse landen stimuleerde optimisme in de medische gemeenschap om oncolytische virussen voor kankertherapie, waaronder adenovirussen, verder te ontwikkelen en te verbeteren. Later, in een vergelijkbare patiëntenpopulatie, werd pembrolizumab gecombineerd met het virus, wat leidde tot responsen bij 62% van de patiënten, waarvan 33% volledig was. Zoals verwacht werd na de behandeling een hoge aanwezigheid van cytotoxische T-celinfiltratie waargenomen in de tumoren . Een recente fase II klinische studie bij patiënten met gevorderd melanoom toonde aan dat t-vec het responspercentage van ipilimumab verhoogde in vergelijking met ipilimumab alleen (respectievelijk 38% vs 18%). Van belang , en in tegenstelling tot combinaties van checkpoint-remmers, werden de bijwerkingen niet verergerd. Dit suggereert dat oncolytische virussen kunnen worden gecombineerd met checkpointremming zonder een problematische afname van de veiligheid.

oncolytic adenovirus trials

op het moment van schrijven van deze review (Maart 2020), hebben we een zoekopdracht uitgevoerd op clinicaltrials.org, resulterend in 101 proefresultaten. Het beperken van de zoektocht naar “oncolytic adenovirus” fasen I–II proeven, kwamen we met 41 resultaten; van deze, werden 10 voltooid en 15 het werven. Zestien verschillende oncolytic virussen werden gebruikt in deze voltooide of het werven proeven. Er werden geen actieve fase III klinische onderzoeken gevonden. Interessant, 6 van de 16 virussen zijn onlangs geplaatst, tijdens 2019-2020, die op groeiende belangstelling en beschikbare financiering voor oncolytic adenovirus proeven wijzen (Tabel 5).

gebruik van oncolytische virussen bij hematologische maligniteiten

waarnemingen van hematologische kankerregressies na virusinfectie werden begin vorige eeuw waargenomen . Van nota, was de reactieevaluatie mogelijk voor hematologische malignancies, door microscopie en celtelling, terwijl dit voor de meeste stevige tumors op dat moment niet waar was. Dit zou oververtegenwoordiging van hematologische kanker in vroege literatuur kunnen hebben veroorzaakt, toe te schrijven aan observationele vooringenomenheid. Nochtans, kan het niet worden ontkend dat vele rapporten regressie van hematologische tumors na virale besmettingen suggereerden. Als zodanig, is er sterke grondgedachte om te geloven dat oncolytic virussen ook in hematologische malignancies zouden kunnen worden gebruikt. Echter, niet alle virussen zijn geschikt voor de behandeling van bloedcellen tumoren. Bijvoorbeeld, lijkt adenovirus niet om witte bloedcellen te kunnen lyse .

volgens recente publicaties is er ook een groeiende belangstelling voor oncolytische virussen op hematologisch gebied, aangezien verschillende virussen in preklinische settings worden bestudeerd . Er zijn echter slechts enkele proeven gepubliceerd . Een zoekopdracht van clinicaltrials.gov onthulde geen resultaten voor proeven op “hematologisch neoplasma” en “oncolytic virussen” (Maart 2020). Echter, een zoektocht naar “multipel myeloom” en “oncolytische virussen” vond twee studies.

tot op heden zijn er weinig studies uitgevoerd met oncolytische virussen bij hematologische kankers. Sommige opmerkelijke inspanningen omvatten vroege fase proeven met reovirus, mazelen, en vesiculaire stomatitis virus (VSV) in multipel myeloom . De momenteel wervende VSV-studie (NCT03017820) omvat ook patiënten met recidiverende acute myeloïde leukemie en T-cellymfoom. Er werden geen hematologische proeven met oncolytic adenovirus gevonden.

beperkingen en nieuwere strategieën om de werkzaamheid van oncolytische virussen te verbeteren

bewapening met immunostimulerende cytokines is een populaire methode geweest om immunologische synergie te genereren met de effecten van oncolysis. Klinisch voordeel van deze aanpak werd gezien in de fase III-OPTiM-studie, waar 1 op de 6 patiënten een volledige respons bereikte met het oncolytisch virus talimogene laherparepvec. De mediane duur van deze volledige respons in de virusgroep werd niet bereikt en 8 van de 9 patiënten overleefden meer dan 5 jaar .

Het combineren van oncolytische virussen met T-cel activerende checkpoint remming kan de antitumor werkzaamheid van oncolytische adenovirus therapie verbeteren. Vooral tumoren met een lage hoeveelheid immunologische cellen—”koude tumoren”—kunnen efficiënt immuun geactiveerd door oncolytic adenoviruses. Dit maakt tumoren “heet” en bevordert de effecten van checkpoint-remmers . Klinische proof-of-concept voor de werkzaamheid van het combineren van oncolytische virussen met checkpoint remmers is gepresenteerd . In een gerandomiseerd fase II-onderzoek (n = 198) werd een checkpoint-remmer (ipilimumab) gecombineerd met het oncolytisch virus talimogene laherparepvec, met objectieve responsen bij 39% van de patiënten, vergeleken met 18% in de groep met alleen een checkpoint-remmer .

naast melanoom suggereren recente publicaties ook klinische activiteit bij andere kankers zoals gemetastaseerd sarcoom, waarbij dezelfde combinatie resulteerde in een objectief responspercentage van 30% in een onderzoek met één groep . Bovendien is het veiligheidsprofiel van deze behandelingen goed geweest en lijken oncolytische virussen het aantal ernstige bijwerkingen niet te verhogen.

hoewel deze combinaties voor sommige patiënten een verhoogde potentie en langetermijnvoordelen lijken op te leveren, hebben niet alle voordelen, en er is duidelijk een rol voor verdere verbetering. Het combineren van chemotherapie of radiotherapie op een rationele manier om de behandeling voordelen te verbeteren, en zelfs deze conventionele therapieën lijken een immunologische component te hebben . Echter, duidelijk klinisch bewijs ter ondersteuning van deze aanpak is momenteel beperkt.

Het combineren van andere therapieën zoals adoptieceltherapie of gerichte therapieën kan ook leiden tot betere behandelingen. We missen echter nog steeds veel informatie over de immuuneffecten in individuele tumoren. Deze ontoereikendheid van kennis maakt het moeilijk om te begrijpen welke patiënten het meest van wat voor soort behandelingscombinaties zouden profiteren. Dit zou op dit moment de grootste uitdaging in het veld kunnen zijn. Classic trial design is niet goed geschikt voor het begrijpen van mechanismen op een individuele tumor en patiënt niveau.

TILT-123 studies

een ideale kankerbehandeling zou zo goed moeten zijn dat de meeste patiënten er duidelijk baat bij zouden hebben, terwijl de bijwerkingen aanvaardbaar zouden moeten zijn. Onze eigen bijdrage aan deze zoektocht is een nieuwe oncolytic adenovirus, speciaal ontworpen met T-cellen in het achterhoofd. Ad5 / 3-E2F-D24-hTNFa-IRES-hIL2 (TILT-123) is gebaseerd op de goed begrepen en veilige adenovirus serotype 5, maar zijn vezel knop is veranderd in een serotype 3 Knop voor verbeterde penetrantie aan tumorcellen . De replicatie van het virus is strikt beperkt tot kankercellen door dubbele controle (E2F promotor en D24 schrapping) en de kracht van het virus wordt geoptimaliseerd door twee transgenen, die op een data-driven manier werden geselecteerd . Chimeric 5/3 adenoviruses vertegenwoordigen ook de beste inheemse t-celstimulator, onder klinisch relevante oncolytic adenoviruses .

De combinatie die naar voren kwam als de beste aanpak voor het werven en activeren van T-cellen was interleukine-2 (IL-2) en tumor necrosis factor Alfa (TNFa) . IL-2 is vereist voor t-celgroei en overleving en TNFa is een krachtige inductor van t-celhandel en tumorapoptose . In preclinical modellen, verhoogde het beleid van cytokine-codeert adenoviruses de antitumor doeltreffendheid van drie vormen van adoptive T celtherapie: t celreceptor (TCR)-gebouwde T cellen , CAR T celtherapie , en tumor-infiltrerende lymfocyt (TIL) therapie .

Dit resultaat kwam voort uit het volgende:: (1) verbeterde infiltratie van overgedragen cellen geïnduceerd door TNFa, (2) verbeterde activiteit van cytotoxische T-cellen geïnduceerd door IL-2, en (3) algemene daling van immuunsuppressieve subsets met inbegrip van regulerende T-cellen (Tregs), mdscs, en M2 macrofagen in de tumor micro-omgeving . Hamsters die alvleeskliertumoren dragen die met TILT-123 worden behandeld toonden tekenen van verbeterde antitumorwerkzaamheid in vergelijking met dieren die TIL therapie of TILT-123 alleen ontvangen . De combinatie van IL-2-en TNFa-coderende adenovirussen en anti-PD-1-therapie bevorderde ook langdurige 100% overleving in preklinische modellen met een melanoomtumormodel .

verdere studies met het virus toonden een abscopisch effect aan bij niet-geïnjecteerde tumoren, waaruit de systemische aard van de immuunrespons blijkt die door lokale behandeling wordt gegenereerd . Bovendien, TILT-123 therapie in TIL-behandelde dieren aangetoond beschermende immuniteit tegen tumor re-challenge . Belangrijk, tonen deze gegevens het potentieel van schuine stand-123 aan om uitdagingen van T-cel-gebaseerde adoptieve celtherapie te verfijnen en te overwinnen. De eerste proef met dit geavanceerde oncolytic adenovirus is nu aan de gang (NCT04217473).