12 December 2019, door NCI-personeel

de eerste therapieën die gericht zijn op gemuteerde vormen van het EGFR-eiwit werden meer dan 15 jaar geleden goedgekeurd voor gebruik bij mensen met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC). Bijgewerkte resultaten van een grote klinische studie tonen nu aan dat een van de nieuwste EGFR-gerichte geneesmiddelen, osimertinib (Tagrisso), effectiever is dan eerdere EGFR-gerichte therapieën bij mensen bij wie NSCLC tumoren specifieke veranderingen in het EGFR-gen hebben.

in het onderzoek, genaamd FLAURA, leefden patiënten met gevorderd NSCLC die osimertinib als initiële behandeling kregen ongeveer 7 maanden langer dan patiënten die werden behandeld met Erlotinib (Tarceva) of gefinitib (Iressa). En de verbetering van de overleving ging niet ten koste van de veiligheid; de onderzoekers zagen geen toename van ernstige bijwerkingen bij mensen die met osimertinib werden behandeld. de totale overlevingsresultaten van het onderzoek werden eind September gepresenteerd op de jaarlijkse bijeenkomst van de European Society for Medical Oncology (ESMO) in Barcelona en werden op 21 November gepubliceerd in het New England Journal of Medicine.

Osimertinib werd in 2018 goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) als een initiële of eerstelijnsbehandeling voor mensen met gevorderd NSCLC met specifieke EGFR-mutaties. De goedkeuring was gebaseerd op eerdere bevindingen van het FLAURA-onderzoek waaruit bleek dat de drug verbeterde hoe lang mensen leefden zonder dat hun kanker verergerde (progressievrije overleving).

de bevinding dat osimertinib ook verbetert hoe lang patiënten in het algemeen leven versterkt zijn rol in de behandeling, zei de FLAURA trial ‘ s hoofdonderzoeker, Suresh Ramalingam, M. D., van het Winship Cancer Institute van Emory University in Atlanta.

bij patiënten met gevorderd NSCLC bij wie tumoren EGFR-mutaties hebben, zei Dr. Ramalingam: “osimertinib is nu de standaard voor eerstelijnsbehandeling.”

Leora Horn, Arts, klinisch directeur van het Thoracic Oncology Program aan het Vanderbilt-Ingram Cancer Center in Tennessee, ging akkoord. De FLAURA resultaten “vertel ons dat is zeker de drug die u eerst moet gebruiken” voor deze patiënten, Dr. Horn zei.

verbetering ten opzichte van de eerdere generatie EGFR-gerichte geneesmiddelen

niet-kleincellige longkanker is de meest voorkomende vorm van longkanker. Hoewel EGFR-mutaties relatief vaak voorkomen in geavanceerde NSCLC, varieert hun frequentie aanzienlijk per etniciteit en geografische regio, aldus Pilar Garrido, M. D., Ph. D., die gespecialiseerd is in de behandeling van longkanker aan de Universidad de Alcalá in Spanje.

in Europese en Kaukasische populaties komen de mutaties voor bij 10% tot 15% van de patiënten met gevorderd NSCLC. Maar ze zijn aanwezig in bijna 40% van de patiënten in sommige Aziatische landen, zei Dr.Garrido tijdens een persconferentie over de FLAURA resultaten op de ESMO vergadering.

Gefitinib en erlotinib waren de eerste twee EGFR-gerichte therapieën die door de FDA werden goedgekeurd voor de behandeling van longkanker. Kort na deze goedkeuringen bleek uit een reeks studies dat de geneesmiddelen alleen effectief waren bij patiënten van wie de tumoren specifieke “activerende” mutaties in het EGFR—gen hadden-dat wil zeggen mutaties die het gen constant ingeschakeld kunnen houden, waardoor de groei van de kanker wordt gestimuleerd.

Osimertinib werkt tegen tumoren met dezelfde EGFR-activerende mutaties (bekend als exon 19-deleties en exon 21 L858R) waarop de andere EGFR-gerichte geneesmiddelen gericht zijn. Het werd echter ook ontworpen om specifiek tumorcellen te richten met een EGFR-mutatie die bekend staat als T790M, waarvan is aangetoond dat het resistentie veroorzaakt tegen de eerdere generatie EGFR-gerichte therapieën.

belangrijk: Dr. Horn legde uit dat osimertinib ook effectiever lijkt te zijn dan andere EGFR-remmers bij longkanker die is uitgezaaid naar het centrale zenuwstelsel (CZS), voornamelijk de hersenen. “Voor veel patiënten, de eerste plaats van progressie kan de CNS zijn,” zei ze.

eerste onderzoek om een betere totale overleving aan te tonen

de 2018 FDA goedkeuring voor osimertinib was niet de eerste. Het werd aanvankelijk goedgekeurd in 2015 voor gebruik bij sommige mensen met NSCLC van wie de kanker terugkeerde na het ontvangen van een van de andere EGFR-gerichte therapieën. Het FLAURA-onderzoek werd gestart om te bepalen of osimertinib als initiële behandeling werkzamer was dan de EGFR-remmers van de eerdere generatie.

meer dan 550 patiënten werden geïncludeerd in het onderzoek, dat werd gefinancierd door AstraZeneca, de fabrikant van osimertinib. Alle patiënten in het onderzoek hadden nieuw gediagnosticeerd gevorderd NSCLC met EGFR-activerende mutaties en werden willekeurig toegewezen aan osimertinib of aan de keuze van hun arts van gefitinib of erlotinib.

onder de deelnemers in de osimertinib-behandelingsgroep was de mediane totale overleving 38,6 maanden, vergeleken met 31,8 maanden in de erlotinib/gefitinib-groep. Drie jaar na aanvang van de behandeling nam 28% van de patiënten die osimertinib kregen toegewezen nog steeds het geneesmiddel—wat betekent dat hun kanker er nog steeds op reageerde—in vergelijking met ongeveer 9% van de patiënten in de gefitinib/erlotinib-groep.

als gevolg van de agressiviteit van gevorderd NSCLC onderging 30% van de patiënten in het onderzoek bij wie progressie van de kanker optrad geen verdere behandeling met een andere therapie, meestal omdat ze snel stierven na progressie van de kanker.

echter, van degenen in de controlegroep die een andere behandeling konden krijgen nadat hun kanker verergerde, kreeg bijna de helft osimertinib, vaak “treatment crossover” genoemd.”

de mediane overleving van bijna 32 maanden in de erlotinib / gefitinib-groep “behoort tot de hoogst gerapporteerde” patiënten die aanvankelijk met een van deze geneesmiddelen werden behandeld, merkte Dr.Ramalingam op, wat hij toeschreef aan het grote aantal van deze patiënten die osimertinib kregen.

gezien de hoge crossover rate, is het bijzonder opmerkelijk dat osimertinib in staat was om een verbetering in de totale overleving te veroorzaken, zei hij.

Het aantal ernstige bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de twee behandelingsgroepen. Meer patiënten die met osimertinib werden behandeld, ondervonden hartproblemen, waaronder een probleem dat QT-verlenging wordt genoemd en dat hartritmestoornissen kan veroorzaken. Ontsteking in de longen, of pneumonitis, een probleem dat werd waargenomen in eerdere onderzoeken met osimertinib, trad op bij slechts enkele patiënten.

in totaal stopte 15% van de patiënten in de osimertinib-groep met het gebruik van het geneesmiddel vanwege bijwerkingen, vergeleken met 18% in de erlotinib / gefitinib-groep.

in de dagelijkse zorg, zei Dr. Horn, tolereren patiënten osimertinib vrij goed en hebben minder kans op bijwerkingen zoals ernstige huiduitslag en diarree die vaak worden gezien met de andere EGFR-gerichte geneesmiddelen.

het belang van moleculaire testen

De verbeterde overleving gezien met osimertinib, in combinatie met de relatieve veiligheid ervan, “is goed nieuws voor patiënten,” zei Dr.Garrido.

zij benadrukte echter dat het gebruik van moleculaire tests door artsen om patiënten te identificeren die in aanmerking komen voor gerichte therapie nog steeds ontbreekt. Dergelijke tests zijn gedeeltelijk gehinderd door wat vaak wordt aangeduid als therapeutisch nihilisme—dat wil zeggen, een geloof dat het testen geen voordeel voor patiënten zal produceren.

hoewel dit nihilisme enigszins is afgenomen onder clinici die longkanker behandelen, zegt Dr.Ramalingam, bestaat het nog steeds. “Slechts een deel van de patiënten wordt getest.”

in gevallen waarin testen wordt uitgevoerd, maar er is een vertraging in het verkrijgen van de resultaten, zullen artsen vaak beginnen met het geven van andere behandelingen, Dr.Horn zei. In toenemende mate, die behandeling is chemotherapie gecombineerd met immuun checkpoint remmers.

hoewel deze geneesmiddelen voor immunotherapie effectief kunnen zijn bij mensen met gevorderde longkanker, voegde ze eraan toe, werken ze zelden bij tumoren met EGFR-mutaties. Checkpoint-remmers verhogen ook sterk het risico op pneumonitis, ze ging door, dus zodra ze worden gegeven, kan de mogelijkheid om osimertinib te gebruiken verloren gaan.

” dus als je het gevoel dat je moet beginnen met de therapie, beginnen met chemo en laat de immunotherapie totdat je de moleculaire status van de patiënt Weet,” zei ze.

een belangrijke boodschap voor artsen die patiënten met gevorderde longkanker behandelen, benadrukt ze, is dat ze moleculaire tests moeten bestellen, “en wachten op het resultaat totdat u met de therapie begint.”