Articles

ospemifeen bij de behandeling van vulvaire en vaginale atrofie: Focus op de beoordeling van de aanvaardbaarheid en het gebruiksgemak van de patiënt

introductie

vulvaire en vaginale atrofie (VVA) is een chronische en progressieve ziekte gekenmerkt door anatomisch-functionele veranderingen veroorzaakt door veroudering en hypoestrogenisme.1

sinds 2014 wordt VVA beschouwd als onderdeel van het urogenitale syndroom van de menopauze (GSM).1 anatomische veranderingen van VVA (d.w.z. dunner worden van vaginale rugae, droogheid van het slijmvlies, bleekheid, kwetsbaarheid en de aanwezigheid van petechiën)2 ontwikkelen zich geleidelijk gedurende jaren en verdwijnen niet spontaan. Hypoestrogenisme leidt tot atrofie van het vaginale, vulvaire, urethrale en blaasepitheel. Bijgevolg verandert de vaginale rijping index (VMI), d.w.z. de verhouding tussen drie verschillende vaginale epitheliale celtypen, parabasale, intermediaire en oppervlakkige, in de richting van een overwicht van parabasale cellen. De glycogeenproductie neemt af, vaginale microbiota-veranderingen, vaginale pH-verhogingen boven 4.5, en het risico van vaginale besmetting neemt toe.3,4 verwante symptomen zijn droogheid, dyspareunie, het jeuken, het branden, en dysurie.

in Europese landen is de prevalentie van postmenopauzale VVA ongeveer 80%.5,6 opmerkelijk is dat 65% van de vrouwen binnen een jaar na de menopauze VVA ervaren. Symptomen en tekenen van VVA komen ook voor bij jongere vrouwen, voorafgaand aan de menopauze. In een Italiaans onderzoek, 7 uitgevoerd in een cohort van vrouwen tussen 40 en 55 jaar, werd een prevalentie van VVA en vaginale droogheid waargenomen van respectievelijk 36,8% en 64%.

vaginale droogheid en dyspareunie zijn de meest hinderlijke symptomen van VVA.8,9 deze symptomen kunnen invloed hebben op seksualiteit, intimiteit, algemeen genot, seksuele bevrediging, relatie met een partner, het zoeken naar een nieuwe relatie en, uiteindelijk, emotionele gezondheid en de kwaliteit van leven van de vrouw.10-13

diagnose van VVA kan eenvoudig zijn: de criteria van een grote multicentrische Italiaanse studie (Agata-studie) wijzen erop dat de gelijktijdige aanwezigheid van een pH>5, gevoel van vaginale droogheid en een objectieve index bij het onderzoek (dunner worden van vaginale rugae, mucosale droogheid, bleekheid, kwetsbaarheid en petechieën) voldoende is om een diagnose te stellen. Hoe dan ook, de diagnose kan nog eenvoudiger, omdat, zoals aangetoond in epidemiologische studies, alle postmenopauzale vrouwen met VVA lijden aan vaginale droogheid en droogheid alleen, zonder VVA, is slechts aanwezig in een klein percentage van de gevallen, variërend van 3 tot 10%.4,6 de enige aanwezigheid van vaginale droogheid kan dus voldoende zijn voor de diagnose van postmenopauzale VVA. Vaginale droogheid is ook de meest hinderlijke symptoom en de aanwezigheid ervan is voldoende om een therapie te starten.

therapeutische opties omvatten lokale en systemische hormonale en niet-hormonale producten, variërend van vrij verkrijgbare smeermiddelen en moisturizers tot geneesmiddelen zoals vaginale oestrogenen (crème, tabletten en ring), systemische hormonen en de innovatieve orale selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM): ospemifeen.14,15

therapeutische opties

eerstelijnsbehandelingen voor vrouwen met symptomatische VVA omvatten geslachtsgemeenschap die geassocieerd kan worden met niet-hormonale smeermiddelen en regelmatig gebruik van langwerkende vaginale moisturizers of vaginaal oestrogeen.De behandeling moet vroeg worden gestart, voordat irreversibele atrofische veranderingen zijn opgetreden, en moet zo lang mogelijk worden voortgezet.Systemische hormonen zijn een effectieve therapie, maar ze worden alleen aanbevolen aan geschikte vrouwen die buiten VVA lijden aan menopauzale klachten (bijvoorbeeld vasomotorische symptomen).3,17

vrij verkrijgbare vaginale smeermiddelen en moisturizers worden vaak voorgeschreven als eerstelijnsbehandeling en zijn geïndiceerd bij vrouwen met een voorgeschiedenis van hormoonafhankelijke kankers. Helaas kunnen ze slechts een tijdelijk voordeel van vaginale symptomen opleveren in vergelijking met lokale oestrogenen.18 Vaginale smeermiddelen zijn bedoeld om te worden gebruikt om wrijving en dyspareunie te verlichten en worden toegepast op de vaginale introitus vóór geslachtsgemeenschap. Glijmiddelen op waterbasis zijn de meest voorkomende, waarschijnlijk vanwege hun brede beschikbaarheid en lage prijs. In tegenstelling tot olie of siliconen smeermiddelen, ze niet vlekken vellen of lingerie. Volgens een recent onderzoek zouden 19 smeermiddelen op waterbasis een zure pH (pH 3,8-4,5) en een osmolariteit van minder dan 380 mOsm/kg moeten hebben. Dit is om de vaginale micro-omgeving te behouden en cytopathische of irriterende effecten op de vaginale mucosa te verminderen. Smeermiddelen op basis van siliconen worden niet geabsorbeerd door vaginale mucosa; daarom blijven ze langer bestaan. Een recente studie meldde dat tijdens geslachtsgemeenschap, siliconen-gebaseerde smeermiddelen kunnen verminderen totale seksuele ongemak effectiever dan op water gebaseerde producten.20

vaginale moisturizers, in plaats van smeermiddelen, worden lokaal geabsorbeerd door oppervlakkige lagen, rehydrateren droog mucosaal weefsel en hebben een langdurige werking. Specifiek, de gunstige effecten van vaginale moisturizers zijn meestal te wijten aan lijm en buffering capaciteiten die leiden tot weefsel waterretentie en vaginale pH vermindering.Moisturizers op basis van Polycarbofielen zijn even effectief als vaginale oestrogeentherapie bij het verminderen van postmenopauzale VVA-symptomen22,23, maar niet bij het verbeteren van de seksuele functie en de kwaliteit van leven in verband met de menopauze.Lage dosis lokale oestrogenen, in de vorm van crème, tablet of ring, zijn allemaal effectief voor VVA-symptomen, met een minimale systemische absorptie. Zo, vaginale oestrogeenproducten lijken veilig te zijn met slechts een paar bijwerkingen.In een overzicht van 44 gepubliceerde studies werd geen enkel geval van trombo-embolie of borstkanker gerapporteerd. Niettemin zijn gegevens over werkzaamheid, risico ‘ s en verdraagbaarheid op lange termijn beperkt omdat de meeste gerapporteerde studies een follow-up periode van slechts 12 weken hebben.

naleving van lokale behandelingen

epidemiologische studies hebben aangetoond dat de meeste vrouwen stoppen met vaginale therapie. De reden voor stopzetting is dat ze ongemakkelijk, moeilijk toe te passen, en vervelend.Bovendien beweren veel vrouwen dat de therapeutische werking niet voldoende is, hetzij voor een overmatige verwachting, hetzij voor een inadequaat doseringsschema.9 de verschillende soorten vaginale behandelingen worden inderdaad voorgeschreven zonder een duidelijke motivering, een duidelijke dosis en schema, en een duidelijke indicatie van de duur. Deze situatie wordt verder veroorzaakt door het ontbreken van duidelijke richtlijnen over therapeutische cycli, doseringen en duur.9 volgens een studie gepubliceerd in 2013, veel vrouwen behandeld met vaginale oestrogenen gemeld ontbrekende doses ten minste eenmaal per maand, vaak als gevolg van rommelige bij het vullen en inbrengen van de applicator, algemene onaangenaamheden van de crème, de noodzaak om de applicator te wassen en lekkage van de crème na het aanbrengen.

ospemifeen een innovatieve optie

onlangs werd ospemifeen, een nieuw niet-hormonaal geneesmiddel, goedgekeurd voor de behandeling van VVA-symptomen. Ospemifene is een derde generatie selectieve oestrogeenreceptormodulator (SERM), die mondeling bij de dosis van 60 mg dagelijks wordt beheerd. Het werd aanvankelijk goedgekeurd door FDA28 en onderschreven door de Noord-Amerikaanse menopauze Society15 voor de behandeling van matige en ernstige dyspareunia geassocieerd met VVA. Na de recente publicatie van een nieuw klinisch onderzoek is ospemifeen 29 goedgekeurd voor de behandeling van matige tot ernstige vaginale droogheid. In Europa heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) ospemifeen goedgekeurd voor de behandeling van alle VVA-symptomen, van matig tot ernstig. Ospemifeen is gericht voor het werken, als agonist, in de vulva en de vagina, zonder belangrijke bijwerkingen in andere organen uit te oefenen. Door stimulatie van oestrogeenreceptoren bevordert ospemifeen proliferatie van de epitheliale voering van het vaginale mucosa.30 ki-67 immunoreactiviteit, een index van celproliferatie, neemt enorm toe in de basale lagen van het slijmvlies, bemonsterd zowel in het bovenste als het onderste derde deel van de vagina.30 het effect is ook merkbaar op vaginaal collageen. Toediening van ospemifeen verhoogt het totale collageen in zowel vaginale mucosa als vestibule. De preferentiële vergroting van type I in plaats van type III collageen, verhoogt de sterkte en weerstand van vaginaal weefsel.De werkzaamheid en veiligheid van ospemifeen zijn vastgesteld in gerandomiseerde, placebogecontroleerde fase II/III-onderzoeken.Na slechts vier weken verhoogt de toediening van ospemifeen de oppervlakkige cellen en verlaagt de parabasale cellen en de vaginale pH.29,32-35 gegevens over de verdraagbaarheid worden bevestigd door een recente post-hoc analyse die een laag uitvalpercentage documenteert (7,6% met ospemifeen en 3,8% met placebo).Op het voorportaal van de vulva en de vaginale hal vermindert ospemifeen de pijnlijke overdracht van zenuwvezels van het C-type die pijnlijke stimuli overbrengen 37 en oefent het trofische effecten uit. Toediening van ospemifeen gedurende 20 weken vermindert urethrale meatus en voorste vaginale wand prominentie, stenose van de introitus, vestibulaire bleekheid en erytheem en verbetert vulvaire vocht.38 wijzigingen worden geassocieerd met verbetering van wattenstaafje testen en seksuele functie.37 pijn bij geslachtsgemeenschap neemt af, terwijl verlangen en opwinding toenemen.39,40

ospemifeen vs Vaginale oestrogenen: Veiligheid

VVA is een chronische en progressieve ziekte en zou langdurige therapie vereisen. Helaas, therapietrouw is zwak en veel vrouwen stoppen vaginale therapie voor waargenomen inefficiëntie, ongelegen toediening of waargenomen risico.

verschillende onderzoeken richtten zich op veiligheid, met name op het endometrium, de borst en de coagulatie. Er is geen directe vergelijking tussen ospemifeen en vaginale oestrogenen, maar uit de analyse van de literatuur kan voorlopig een historische indirecte vergelijking worden uitgevoerd (Tabel 1). De veiligheid van het endometrium van de twee behandelingen lijkt vergelijkbaar te zijn zonder aanwijzingen voor een verhoogd risico op kanker. Simon et al41 beschreven één geval van endometriumcarcinoom en één geval van complexe hyperplasie zonder atypie bij postmenopauzale vrouwen die gedurende 52 weken werden behandeld met een ultra-lage dosis (10 microgram) van 17β-oestradiol in vaginale tabletten. In een multicenter gerandomiseerd, dubbelblind Fase 3-onderzoek werd drie maanden na de laatste toediening van een 12 weken durende behandeling met ospemifeen één geval van eenvoudige hyperplasie zonder atypie en geen geval van endometriumcarcinoom gediagnosticeerd.Uit 35 langetermijnstudies, tot 52 weken toediening, blijkt geen effect van ospemifeen op het endometrium.33,42

Tabel 1 Veiligheid van ospemifeen en vaginale oestrogenen op het risico van hormoonafhankelijke kanker, veneuze trombose (VTE) of hart-en vaatziekten (CVD). Samenvatting van de literatuur

oestrogenen toegediend in de vagina worden gedeeltelijk geabsorbeerd, waardoor de systemische blootstelling enigszins toeneemt. Om deze reden, worden zij beschouwd als potentieel schadelijk voor borstkanker, hoewel er geen bewijs van een verhoogd tarief van borstkanker tijdens of na hun toediening is.

in vitro oefent ospemifeen anti-oestrogene effecten uit in de er+ MCF-7 borstkankercellen door op een dosisafhankelijke manier de oestrogeengereguleerde genexpressie van pS2.44 te remmen dezelfde bevindingen worden in vivo waargenomen bij geovariectomiseerde muizen, waar ospemifeen de groei van MCF-7 kankercellen vermindert. In vergelijking met controle remt toediening van ospemifeen de tumorgroei van MCF-7, met een verschil in volume dat pas na 3 weken behandeling significant wordt.Vergelijkbare gegevens zijn aangetoond in een andere studie na slechts 4 weken toediening van ospemifeen.45

in vitro en bij dieren werden de resultaten herhaald op borstweefsel, verzameld bij 26 gezonde postmenopauzale vrouwen die reductieve mammoplastie ondergingen. In dit model remt ospemifeen significant oestrogeen-geïnduceerde celproliferatie.46 klinische gegevens zijn ook geruststellend.

veiligheid van ospemifeen op de borst werd geëvalueerd in een post – hoc analyse van zes klinische fase 2-en Fase 3-onderzoeken.In totaal werden 2200 postmenopauzale vrouwen gerandomiseerd naar ospemifeen of placebo voor een mediane behandelingsduur van respectievelijk 86 en 84 dagen. De veiligheid van de borst werd beoordeeld aan de hand van zowel mammografie voorafgaand aan de behandeling als na 12 maanden, en borstklopaties voorafgaand aan de behandeling na 12 weken, 6 maanden en 12 maanden. Er werd geen geval van borstkanker waargenomen. Prevalentie van bijwerkingen zoals borstspanning (0,9% vs 0,6% voor placebo), pijn (0,6% vs 0.3%) en borstverdikking (0,6% vs 0,4%) waren vergelijkbaar in de ospemifeen-en placebogroep (2,5% vs 2,2% voor placebo).De borstdichtheid werd niet bepaald. Er werden echter geen andere abnormale klinisch significante mammogrambevindingen gemeld en de prevalentie van abnormale niet klinisch significante bevindingen was vergelijkbaar tussen ospemifeen en placebo.Op basis van deze preklinische en klinische gegevens is ospemifeen de enige VVA-therapie die oestrogeenreceptoren in de vagina stimuleert, die na beëindiging van de adjuvante behandeling kan worden voorgeschreven aan vrouwen met een voorgeschiedenis van borstkanker.Systemische oestrogenen 48 en SERMS,zoals raloxifeen of tamoxifen 49-51 verhogen het risico op veneuze trombo-embolie (VTE). VTE wordt niet verhoogd door vaginale oestrogenen.Ook verhoogt ospemifeen het risico op VTE niet. In een post-hoc analyse van 6 Fase II-en Fase III-onderzoeken bleek de incidentie van cardiovasculaire voorvallen (d.w.z. specifiek diepveneuze trombose, cerebrovasculaire accidenten en cerebrale bloedingen) zeer laag te zijn, zowel in de ospemifeen-groep (0,3%) als in de placebo-groep (0,1%).In deze laatste analyse meldden slechts twee hoogrisicopatiënten VTE tijdens ospemifeen, zonder geval van longembolie of retinale veneuze trombose. Een recente post-hoc analyse van vijf placebogecontroleerde klinische studies toonde aan dat ospemifeen, in vergelijking met placebo, tot 12 maanden gebruik, fibrinogeen verlaagt, een bekende risicofactor voor coronaire hartziekte en VTE en, net als orale oestrogenen, HDL verhoogt en LDL verlaagt.Anders dan orale oestrogenen,verhoogt ospemifeen de triglyceriden niet.In een postmarketing observationele analyse van de twee jaar durende tussentijdse gegevens van het postmarketing veiligheidsonderzoek (PASS) is de incidentie van VTE in de groep vrouwen die ospemifeen kregen (0,12%) lager dan die van vrouwen die andere SERM ‘ s kregen om niet-neoplastische redenen (0,64%), of van vrouwen met AVV die geen enkele behandeling kregen (1,23%).Er wordt ook geen verhoogd risico op hart-en vaatziekten, borsttumoren, endometriumhyperplasie of gynaecologische pathologieën van welke aard dan ook waargenomen.54

ospemifeen vs Vaginale oestrogenen: Bijwerkingen

bijwerkingen werden gemeld voor beide soorten behandeling, waaronder opvliegers, vaginale afscheiding, spierspasmen en hoofdpijn (Tabel 2). Bij vrouwen die werden behandeld met ospemifeen waren opvliegers de meest gemelde bijwerking (7,5% Versus 2,6% voor placebo) en, hoewel laag, de meest voorkomende reden voor stopzetting (1,0%).De frequentie en intensiteit van opvliegers was hoger tijdens de eerste vier weken van de behandeling en nam vervolgens af bij continu gebruik.Deze symptomen werden ook waargenomen bij vaginaal oestradiol, maar met een incidentie van minder dan 1%.56

Tabel 2 ospemifeen of vaginale oestrogenen. Samenvatting van de literatuur

vaginale afscheiding of ongemak werden gemeld bij maximaal 10% van de patiënten behandeld met vaginaal oestradiol.43,56 Simon et al meldden dat een van de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen tijdens ospemifeen vaginale afscheiding was (3,8% Versus 0,3% voor placebo), maar dit leidde slechts bij 0,5% van de patiënten tot stopzetting van de behandeling.36

zoals opgemerkt bij andere SERM ‘ s, worden spierspasmen vaak gemeld bij vrouwen die ospemifeen gebruiken (3,2% vs 0,9%)36 en worden over het algemeen beschreven als lichte of matige beenkrampen. Deze bijwerking werd nooit gemeld met lokaal oestrogeen.Hoofdpijn werd met dezelfde frequentie gemeld tijdens placebo of ospemifeen (2,4% vs.2.4%) 36 terwijl de incidentie hoger was, variërend van 1 tot 10% tijdens het gebruik van vaginale oestrogenen.Daarom lijken ospemifeen en lokale oestrogenen een vergelijkbare verdraagbaarheid te hebben, maar de aanvaardbaarheid, therapietrouw en stopzetting kunnen verschillen als gevolg van de verschillende farmaceutische formulering en toedieningsweg (Tabel 2).

ospemifeen vs Vaginale oestrogenen: Therapietrouw en tevredenheid

in een studie waarin de therapietrouw met vaginale oestrogenen werd geëvalueerd, werd gemeld dat gebruikers van deze formuleringen ten minste eenmaal per maand een dosis missen, vaak als gevolg van rommeligheid, algemene onaangenaamheden van de crème, de noodzaak om de applicator te wassen en lekkage van de crème na het aanbrengen.Therapietrouw, d.w.z. het aantal door de behandeling bestreken dagen van het totale aantal beschouwde dagen, is onlangs geëvalueerd in een 12 maanden durend onderzoek waarin ospemifeen en vaginale oestrogenen werden vergeleken. Het onderzoek werd uitgevoerd bij 86.946 patiënten met meer dan één apotheekclaim voor aan dyspareunie gerelateerde medicatie.De hoogste therapietrouw werd waargenomen voor ospemifeen in vergelijking met niet-ringvormige lokale hormonale therapie, bijv. geconjugeerde oestrogeencrème, vaginale oestradiol-insert en oestradiolcrème (40% vs 21%; p<0,0001). Alleen de ring vertoonde een hogere therapietrouw (52%). Persistentie (dat wil zeggen het juiste tijdstip van het opnieuw vullen van het geneesmiddel) was ook hoger voor ospemifeen dan voor vaginale crèmes (23% Versus 4-16% van de vaginale crèmes; p<0,0001). De ring had de hoogste behandeling (44%) persistentie. Het percentage stopzetting van ospemifeen was 77,1% en het was significant lager (P<0,0001) dan dat van vaginale oestradiol-insert (83,6%), geconjugeerde oestrogeencrème (95,0%) en oestradiolcrème (93,7%). De vaginale ring had de laagste discontinueringsgraad (56,4%). Op deze bases kan ospemifeen als superieur aan vaginale oestrogenen worden beschouwd, maar niet aan de vaginale ring, in termen van therapietrouw, persistentie en voortzetting van de behandeling. De ring heeft echter niet de indicatie voor de behandeling van dyspareunie, die ospemifeen heeft.58 Bovendien zijn de kosten van de gezondheidszorg, waarbij rekening wordt gehouden met de kosten van het product en van medische consulten over een periode van 12 maanden, hoger voor de ring en vaginale oestrogenen dan voor ospemifeen. De kosten van ospemifeen zijn hoger dan die van lokale hormonale therapieën, maar medische consulten zijn minder voor vrouwen die ospemifeen gebruiken dan andere therapieën. Dit ondersteunt indirect een hogere werkzaamheid en verdraagbaarheid van ospemifeen Versus elke vorm van vaginale behandeling, waarschijnlijk ook als gevolg van een grotere hechting en persistentie van de behandeling.

ten slotte maken vrouwen zich zorgen over het inbrengen of verwijderen van de ring, over vaginale infecties, hygiëne en netheid, over de toegediende oestrogeendosis en over het gevoel ervan.27 een recent onderzoek evalueerde de perceptie van vrouwen van VVA en haar therapeutische opties.59 symptomatische vrouwen boven de 45 jaar werden uitgenodigd om een enquête in te vullen met 63 vragen met betrekking tot VVA-symptomen, menopauzale status, therapeutische opties, wijze van voorschrijven, werkzaamheid en aanvaardbaarheid. Van de 1858 vrouwen die het onderzoek voltooiden, was 7% ” huidige gebruikers “van een farmaceutische therapie voor VVA (inclusief vaginale oestrogenen of orale SERMS), 18%” voormalige gebruikers”van die therapie, 25% waren huidige of voormalige gebruikers van over-the-counter (OTC) producten zoals vaginale smeermiddelen of moisturizers, en 50% had nooit een therapie gebruikt (“nooit gebruikers”). De meest aanbevolen behandeling bij huidige of voormalige gebruikers waren vaginale oestrogenen en orale hormonen, maar van degenen die nooit een behandeling hadden gebruikt, verklaarde 35% dat niets hen zou overtuigen om hormonen te gebruiken. Angst voor het gebruik van hormonen en ongemak met de toepassing maken lokale hormonale behandelingen nauwelijks geaccepteerd door vrouwen.Angst voor systemische absorptie en ongemakkelijke toediening van lokale crèmes, verminderde therapietrouw. Slechts weinig vrouwen (33-42%) gebruikten meer dan één keer per week vaginale oestrogenen die “continu” werden voorgeschreven, en 75% van de vrouwen gebruikten moisturizers en smeermiddelen “indien nodig”, in plaats van enkele keren per week. De hoogste therapietrouw werd waargenomen bij vrouwen die de dagelijkse dosis ospemifeen kregen (59%). De tevredenheid was ook het hoogst met ospemifeen, waarbij 67% van de gebruikers werd bereikt. De tevredenheid met smeermiddelen en moisturizers die “naar behoefte” werden gebruikt, bedroeg slechts 15% en die met vaginale oestrogenen voor crèmes, tabletten of de ring varieerde tussen 33-35%.Concluderend is de therapietrouw, persistentie en tevredenheid van vrouwen met langdurige behandeling voor ospemifeen hoger dan voor andere producten.59 waarschijnlijk is dit het gevolg van een combinatie van effectiviteit en gebruiksgemak. In tegenstelling tot andere lokale therapieën, heeft ospemifeen geen schema van behandeling nodig, alleen het nemen van een pil per dag. Therapietrouw wordt bevorderd door de orale toediening van een niet-hormonaal medicijn dat het ongemak van de lokale toepassing van therapieën en de angst voor hormonen vermijdt.59,60

conclusie

ospemifeen is de eerste orale behandeling voor VVA die een alternatieve behandeling biedt voor patiënten die niet geschikt zijn voor vaginale producten of voor oestrogeen. De klinische kenmerken geven de mogelijkheid om langdurige therapieën voor VVA voor te stellen die gevolgd kunnen worden. Ospemifeen vergroot niet alleen het aantal vrouwen dat behandeld kan worden voor VVA, maar verhoogt ook de therapietrouw en persistentie.

dienovereenkomstig vertegenwoordigt ospemifeen op het gebied van de VVA-therapie een innovatieve evolutie, die kan helpen om de last van symptomen en de gevolgen van postmenopauzale VVA te verminderen.