resistentie tegen palbociclibEdit

FDA – en EMA-goedkeuring voor palbociclib hangt af van de resultaten van de klinische onderzoeken met betrekking tot progressievrije overleving (PFS). Hoewel de gegevens veelbelovend zijn gebleken (een studie had p-waarden die zeer dicht bij de significantiedrempel liggen en met verdere klinische studies statistische significantie zouden moeten kunnen aantonen), is er momenteel nog steeds geen significante verbetering van de totale overleving (OS) bij het gebruik van palbociclib aangetoond. In het PALOMA – 2-onderzoek vorderde bijvoorbeeld meer dan 70% van de patiënten die werden behandeld met palbociclib en letrozol 40 maanden. Dit heeft uiteindelijk de algemene opname van de drug wereldwijd belemmerd aangezien gezondheidseconomische analyses palbociclib om een kosteneffectieve drug niet hebben gevonden.

de novo resistancedit

onderzoek heeft aangetoond dat de novo resistentie tegen palbociclib een verscheidenheid aan doelwitten impliceert, zowel upstream als downstream van de CDK4 / 6-naar-Rb-route. Studies hebben aangetoond dat overexpressie van de transcriptiefactor E2F2 resistentie tegen CDK4/6-remming meer kan bevorderen dan alleen verlies van Rb alleen (het directe downstreamdoel van CDK4/6). Men heeft ook opgemerkt dat palbociclib minder efficiënt in patiënten is wiens de cellen van de borstkanker cyclin E1 of E2, en Brk (borsttumor-verwant kinase) overexpresseren. Brk is een intracellular kinase dat in 60% van borstkanker overexpressed is en waarvan de versterking tot verhoogde phosphorylation van Y88 van de proteã ne p27 leidt, evenals de activiteit van cyclin D en CDK4 verhoogt, waardoor de kankercellen resistenter tegen palbociclib worden gemaakt.

een recente studie heeft ook aangetoond dat mutaties in een pathway die volledig geen verband houdt met de CDK4/6-Rb-as ook betrokken zijn bij resistentie tegen palbociclib. Het verlies van de FAT1 tumorontstoringsapparaat werd gevonden om weerstand tegen CDK4/6 inhibitors door de hippoweg te bevorderen, een signalerende die weg om als tumorontstoringsapparaat wordt gekend te functioneren. Eerder, FAT1 is genoteerd als een veronderstelde tumorontstoringsapparaat en oncogene, hoewel nooit eerder expliciet gekoppeld aan weerstand. Het team vond dat FAT1 onderdrukte cellen beduidend hogere dosissen CDK4 / 6 inhibitors vereisten om proliferatie van cellen van borstkanker in vivo te blokkeren.

resistentie als gevolg van endocriene therapiedit

Palbociclib is momenteel geïndiceerd in HR+, HER2 – gemetastaseerde borstkanker cellen. Aangezien de CDK4 / 6-remming direct stroomafwaarts van de endocriene therapiedoelen werkt, is het reden om te beweren dat er misschien kruistherapieresistentie zou kunnen zijn als gevolg van progressie van de patiënt op hormoontherapie. In het algemeen, echter, heeft het onderzoek aangetoond dat endocriene-resistente tumors gevoeligheid voor CDK4/6-remming kunnen handhaven, met bijzonder succes getuigd met patiënten gegeven combinatietherapie van palbociclib met endocriene therapie. Bijvoorbeeld, de PALOMA-3 studie die het voordeel van palbociclib en fulvestrant vs. fulvestrant alleen bestudeerde, vond dat het vorige behandelingsregime PFS verbeterde bij zowel patiënten met een ESR 1 mutatie als patiënten met ESR 1 wildtype ctDNA. Dergelijke resultaten wijzen erop dat CDK4/6-remmers effectief zijn ongeacht de ESR 1-mutatiestatus, een marker die een patiënt anders als endocriene resistent zou markeren.

bovendien wordt in feite gesuggereerd dat bepaalde manifestaties van endocriene therapieresistentie de borstkanker daadwerkelijk verder sensibiliseren voor CDK4/6-remmers. Bijvoorbeeld, deficiënties in mismatch reparatie veroorzaakt door de MutL mutatie in er+ borstkanker ontwijkt chk2-gemedieerde remming van CDK4, wat leidt tot endocriene resistentie. Er is echter aangetoond dat CDK4/6-remmers zeer effectief zijn bij Mutl-defecte ER+ – borstkankercellen en MutL heeft potentieel als biomarker voor het identificeren van patiënten die zeer geschikt zijn voor behandeling met CDK4/6-remmers.

andere resistentiemechanismen

interessant genoeg vonden onderzoekers van het Dana Farber Institute dat borstkankercellen die resistentie ontwikkelden tegen palbociclib resensibiliseerden voor het geneesmiddel na een zevendaagse “behandelvakantie”. De wetenschappers koppelden de aanvankelijke ontwikkeling van weerstand aan een verhoging van uitdrukking van CDK6 (maar niet CDK4, het andere doel van palbociclib), met het specifieke mechanisme van CDK6 upregulation die van afschaffing van de weg TGF-β via mir-432-5p microRNA voortkomt. Wetenschappers deden deze ontdekking na te merken dat, in het lab, alle borstkankercellen in de schotel werden gevonden om resistentie te verwerven op een vergelijkbaar moment, een fenomeen in tegenstelling tot de klassieke modellen van het verwerven van resistentie waarbij een of twee cellen resistent worden en vervolgens uit te breiden om meer van de tumor te omvatten als ze delen. Deze palbociclib-resistentiecellen werden ook genoteerd om geen bepaalde verandering te bevatten, maar eerder resistent via en bleven deze weerstand tegen naburige cellen via exosomes verspreiden. Terwijl het specifieke mechanisme achter deze weerstand nog niet is opgehelderd, opent het een weg voor verder onderzoek naar een volledig nieuwe methode waardoor kankercellen weerstand verwerven. Aan de andere kant, dit suggereert ook dan dat misschien patiënten die schijnbaar vooruitgang op palbociclib misschien zou kunnen profiteren van behandeling op langere termijn na een kortere behandeling vakantie waarin hun tumoren worden “reset”.

Er zijn verschillende manieren waarop kankercellen resistent worden tegen palbociclib, waarbij deze resistentiemechanismen meerdere targets en processen omvatten gedurende de gehele route waarop palbociclib opereert. Eerder onderzoek schat dat borstkanker cellen vertonen aanpassing tegen palbociclib al 72 uur na de behandeling. Het bewijsmateriaal voor dit werd “getoond om door niet-canonical activering van cyclin D1/CDK2 complexen worden bemiddeld, die beurtelings een terugwinning van de uitdrukking van cyclin E2 en s-faseingang ondanks remming van CDK4/6” stroomopwaarts van deze twee doelstellingen veroorzaakte. Verder wordt geschat dat ongeveer 10% van de patiënten primaire resistentie zal hebben tegen CDK4/6-remmers (resistent vóór elke behandeling met deze geneesmiddelen). Bijvoorbeeld, zullen de patiënten die bewijsmateriaal van functioneel verlies Rb bij baseline tonen waarschijnlijk niet van CDK4/6-remming profiteren, noch zijn patiënten die basislijnbewijs van verhoogde uitdrukking cyclin E1, of een hoge ccne1/RB verhouding tonen.