in de 9 maanden sinds paliperidon extended-release werd goedgekeurd door de FDA voor schizofrenie, zijn de 3 acute pivotal trials gepubliceerd die de goedkeuring ervan ondersteunen.1-3 zij nemen deel aan een handvol post hoc analyses van deze tweede generatie antipsychotica (SGA) in schizofrenie-subgroepen, waaronder patiënten ouder dan 65 jaar, recent gediagnosticeerde patiënten en patiënten met overheersende negatieve symptomen.

Dit artikel bespreekt de waarschijnlijke klinische voordelen en bijwerkingen van paliperidon, met de nadruk op:

• farmacodynamiek en farmacokinetiek
• potentiële werkzaamheid bij schizofrenie en voor specifieke patiënten en symptomen
• veiligheid en verdraagbaarheid.

Hoe werkt paliperidon?

paliperidon er werd goedgekeurd voor de behandeling met schizofrenie in December 2006 op basis van drie 6 weken durende, gerandomiseerde, placebogecontroleerde onderzoeken. Paliperidon ER is de actieve metaboliet van risperidon (9-OH risperidon), toegediend in een eenmaal daagse, door de tijd vrijgegeven formulering (Tabel 1).

farmacodynamiek. Net als risperidon heeft paliperidon er een hoge bindingsaffiniteit voor dopamine (D2) en serotonine (5-HT2A)-receptoren, met extra affiniteit voor histaminische (H1) en adrenerge receptoren (alfa1 en alfa2), maar niet voor muscarine-cholinerge receptoren.

farmacokinetiek. Na orale toediening wordt het medicijn breed en snel gedistribueerd. De terminale halfwaardetijd van het geneesmiddel is ongeveer 23 uur en de steady-state-concentratie wordt bereikt in 4 tot 5 dagen.4,5

ongeveer 60% van de medicatie wordt renaal geëlimineerd en 11% wordt onveranderd uitgescheiden in de feces, met een zeer beperkt levermetabolisme.6 dientengevolge, lijkt paliperidon ER enzym-veroorzakende of remmende eigenschappen te missen en beïnvloedt drugs die cytochroom P-450 metabolisme in de lever ondergaan niet wezenlijk.in vergelijking met risperidon en andere antipsychotica die voornamelijk in de lever worden gemetaboliseerd, is het dus minder waarschijnlijk dat paliperidon ER betrokken is bij interacties tussen geneesmiddelen of geneesmiddelen aan de lever. Sommige geneesmiddelen die CYP-450-enzymen kunnen induceren—zoals carbamazepine-kunnen echter het metabolisme van paliperidon beïnvloeden.Paliperidon heeft een osmotisch oraal toedieningssysteem met gecontroleerde afgifte (OROS®) voor een constante medicatie-afgifte gedurende 24 uur8 (Tabel 2).1-3 de tablet bestaat uit een osmotisch actieve drielaagkern omgeven door een semipermeabel membraan. Wanneer de tablet wordt ingeslikt, controleert het membraan de snelheid van water die de tabletkern bereikt, die de snelheid van druglevering bepaalt.6 het resultaat is minder variatie tussen piek-en dalconcentraties van het geneesmiddel, vergeleken met formuleringen met onmiddellijke afgifte.

Table 1

How paliperidone ER compares with risperidone

Tabel 2

Paliperidone ER klinische kenmerken

de Tweede generatie antipsychoticum-goedgekeurd voor schizofrenie

9-OH actieve metaboliet van risperidon

Osmotische controlled-release systeem biedt steady-state drug delivery meer dan 24 uur

Terminal halfwaardetijd (de tijd voor 50% van de drug te worden geëlimineerd uit het lichaam) ~23 uur

Verkrijgbaar in 3-mg, 6 mg, en 9-mg tabletten; aanbevolen startdosering is 6 mg/d en gelabeld dosis varieert van 3 tot 12 mg/d

voornamelijk Uitgescheiden door de nieren; de maximale aanbevolen dosis voor patiënten met oderate tot ernstige nierfunctiestoornis is 3 mg/d

Bron: Referenties 1-3

Klinisch gebruik

Paliperidone ER biedt potentiële therapeutische eigenschappen bij de behandeling van schizofrenie patiënten, hoewel niet zonder risico op bijwerkingen zoals extrapiramidale symptomen (EPS) (Tabel 3).1-3

Patiëntselectie. Vanwege de formulering met langzame afgifte en de relatief stabiele plasmaconcentraties kan paliperidon er nuttig zijn voor patiënten die zeer gevoelig zijn voor bijwerkingen van antipsychotica. In het bijzonder kan paliperidon er ideaal zijn voor patiënten die op risperidon reageren maar mogelijk niet verdragen.

paliperidon er lijkt veilig te zijn bij patiënten met een leveraandoening. De primaire renale excretie moet het risico op levergerelateerde geneesmiddelinteracties bij patiënten die meerdere geneesmiddelen gebruiken, minimaliseren.

dosering en titratie. Voor de behandeling van schizofrenie is de aanbevolen aanvangsdosis paliperidon ER 6 mg/dag ‘ s ochtends. In de drie centrale onderzoeken was 6 mg de laagste dosis die een brede werkzaamheid met minimale bijwerkingen vertoonde.

voor veel patiënten is de startdosis van 6 mg de therapeutische dosis. Indien nodig kan de dosis om de 1 tot 2 weken in stappen van 3 mg worden verhoogd tot maximaal 12 mg/dag (in klinische studies werd een dosis van 15 mg gebruikt, maar de bijwerkingen overwegen de voordelen). Lagere maximale doses worden aanbevolen voor patiënten met een nierfunctiestoornis:

• 6 mg/dag voor degenen met een creatinineklaring ≥50 tot
• 3 mg/dag voor degenen met een creatinineklaring 10 tot 10

In de pivotale onderzoeken waren de verschillen in de terminale eliminatiehalfwaardetijd tussen patiënten met een leverfunctiestoornis en gezonde patiënten minimaal (respectievelijk 26,5 uur vs 23,6 uur). De ongebonden paliperidonspiegels waren iets lager bij patiënten met een leverfunctiestoornis 11, maar niet laag genoeg om dosisaanpassing aan te bevelen.

veiligheid en verdraagbaarheid. Gepoolde gegevens uit de 3 onderzoeken wijzen erop dat bijwerkingen optraden tijdens de behandeling bij 66% tot 77% van de patiënten die paliperidon ER kregen Versus 66% in de placebogroepen. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn (11% tot 18%), slapeloosheid (4% tot 12%) en angst (6% tot 9%).9