Pathofysiologie/International osteoporose Foundation
hormonen zijn mogelijk de meest cruciale modulatoren van botvorming. Het is duidelijk dat oestrogeen Lindsay, R., preventie en behandeling van osteoporose. Lancet, 1993. 341 (8848): p. 801-5.
. parathyroïd hormoon lippen, P., vitamine D fysiologie. Prog Biophys Mol Biol, 2006. 92(1): blz. 4-8. en in mindere mate testosteron direct of indirect via de omzetting in oestrogeen Seeman, E., de structurele basis van bot fragiliteit bij mannen. Bone, 1999. 25 (1): blz. 143-7.van Pottelbergh, I., et al., Verstoord geslacht steroïde status bij mannen met idiopathische osteoporose en hun zonen. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (10): p. 4949-53.
. zijn essentieel voor een optimale botontwikkeling en-onderhoud. Van deze, wordt oestrogeen nu verondersteld om het meest directe effect op botcellen te hebben, die met specifieke proteã nen, of receptoren, op het oppervlak van osteoblasten en osteoclasten Zallone, A., directe en indirecte oestrogeenacties op osteoblasten en osteoclasten in wisselwerking staan. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: blz. 173-9.
deze interactie leidt tot een complexe keten van gebeurtenissen binnen de cellen, die de osteoblastactiviteit verhogen en tegelijkertijd de osteoblast-osteoclastcommunicatie verstoren – een van de ironieën van botremodellering is dat de osteoblastafgiftefactoren die osteoclasten stimuleren en botresorptie stimuleren, zoals we hieronder zullen zien.
Oestrogeeneffecten worden gemedieerd via één specifiek type celoppervlakreceptor, de oestrogeenreceptor Alfa (ERa), die het hormoon bindt en naar de celkern transporteert, waar het receptorhormooncomplex als schakelaar fungeert om specifieke genen aan te zetten. ERa-receptoren worden gevonden op het oppervlak van osteoblasten, net als oestrogeenreceptor-gerelateerde receptor Alfa (Erra), die een ondersteunende rol kan spelen bij het reguleren van botcellen Bonnelye, E. en J. E. Aubin, oestrogeenreceptor-gerelateerde receptor alfa: een mediator van oestrogeenrespons in bot. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90 (5): blz. 3115-21.
. Recente studies suggereren ook dat geslachtshormoonbindend globuline (SHBG), dat de binnenkomst van oestrogeen in cellen vergemakkelijkt, ook een ondersteunende rol kan spelen Goderie-Plomp, H. W., et al. Endogene geslachtshormonen, geslachtshormoonbindende globuline en het risico op incidentele wervelfracturen bij oudere mannen en vrouwen: de Rotterdamse studie. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89 (7): p. 3261-9.
.
oestrogeen wordt natuurlijk op enige afstand van het bot aangemaakt en uitgescheiden in de bloedbaan en heeft ook diepgaande effecten op andere weefsels, zoals de baarmoeder en de borst. Maar er zijn andere, lokaal geproduceerde signaalmoleculen die diepgaande effecten hebben op de botfysiologie.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. PGE2 is een lipide dat wordt gevormd in verschillende botcellen van een voorloper genaamd arachidonzuur. De eerste stap op PGE2 synthese wordt uitgevoerd door een enzym genaamd cyclo-oxygenase 2 (COX2) en remmers van dit enzym kan botvorming voorkomen als reactie op mechanische stress bij dieren Forwood, M. R., Inducible cyclo-oxygenase (COX-2) bemiddelt de inductie van botvorming door mechanische belasting in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11 (11): blz. 1688-93.
. PGE2 kan nodig zijn voor inspanningsgeïnduceerde botvorming.
Er zijn aanwijzingen dat het risico op fracturen verhoogd is bij mensen die niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruiken die COX-2 Carbone, L. D., et al remmen., Verband tussen botmineraaldichtheid en het gebruik van niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen en aspirine: impact van cyclo-oxygenase selectiviteit. J Bone Miner Res, 2003. 18 (10): blz. 1795-802
kan ook toenemen. Een andere reeks lipidemoleculen die botremodellering lijken te regelen zijn de leukotriënen. Ook afgeleid van arachidonzuur, zijn deze gevonden om botdichtheid te verminderen in muizen Traianedes, K., et al., 5-Lipoxygenase metabolieten remmen botvorming in vitro. Endocrinologie, 1998. 139 (7): blz. 3178-84.
.
De invloed van een van deze hormonen op de botremodellering hangt af van de manier waarop ze de osteoclasten en/of de osteoblastenactiviteit beïnvloeden. De specifieke receptoren van de celoppervlakte helpen om signalen van buiten beencellen in de celkern over te brengen, waar verschillende genen die celactiviteit regelen kunnen worden in-of uitgeschakeld. Deze omvatten receptoren voor botmorfogenetische eiwitten (BMP ‘ s), een familie van eiwitten die krachtige inductoren van botvorming zijn.
BMP-receptoren zijn gevonden op het oppervlak van osteoblasten-precursorcellen Mbalaviele, G., et al. Bèta-catenine en BMP-2 synergeteren om osteoblastdifferentiatie en nieuwe botvorming te bevorderen. J Cell Biochem, 2005. 94 (2): p. 403-18.
. Een andere celoppervlak receptor genaamd de low-density lipoproteïne (LDL)-gerelateerde protein 5 receptor (LRP5), een WNT receptor, kan ook belangrijk zijn voor botvorming omdat verlies van LRP5 bij dieren leidt tot ernstige osteoporose Gong, Y., et al., LDL receptor-related protein 5 (LRP5) beïnvloedt botopbouw en oogontwikkeling. Cel, 2001. 107 (4): blz. 513-23.
. BMP-receptoren en LRP5 kunnen samenwerken om osteoblasten in actie te stimuleren, maar hoe dit precies zou kunnen gebeuren is niet verduidelijkt.
Sclerostine, product van het Sost-gen en tot expressie gebracht door de osteocyten, bindt aan de lrp5/6-receptor op osteoblasten en remt de WNT-signalering, wat leidt tot een afname van botvorming Botewald, L. F., De verbazingwekkende osteocyt. J Bone Miner Res, 2011. 26 (2): blz. 229-38.Li, X., et al., Sclerostin bindt aan LRP5 / 6 en antagoniseert canonical WNT signalerend. J Biol Chem, 2005. 280 (20): blz. 19883-7.
. Parathyroïd hormoon (PTH) en mechanische belasting verminderen de secretie van sclerostine door de oesteocyten Bellido, T., et al. Chronische verhoging van bijschildklierhormoon bij muizen vermindert de expressie van sclerostine door osteocyten: een nieuw mechanisme voor hormonale controle van osteoblastogenese.Endocrinologie, 2005. 146 (11): blz. 4577-83.Robling, A. G., et al. Mechanische stimulatie van Bot in vivo vermindert osteocyte expressie van Sost / sclerostine. J Biol Chem, 2008. 283 (9): blz. 5866-75.
. Een antilichaam tegen sclerostin is ontwikkeld als potentiële drug met machtige eigenschappen op beensterkte. Read more on anabolics as treatments.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
a cell surface receptor called RANK (for receptor activator of NFkB) prods osteoclasten precursor cells to develop into fully Differential osteoclasten when RANK is activated by its Cogne partner RANKL ligand (RANKL) Yasuda, H., et al., Osteoclastdifferentiatiefactor is een ligand voor osteoprotegerine / osteoclastogenese-remmende factor en is identiek aan TRANCE/RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95 (7): p. 3597-602.Lacey, D. L., et al., Osteprotegerin ligand is een cytokine dat osteoclastdifferentiatie en activering regelt. Cel, 1998. 93 (2): blz. 165-76.
.
RANKL, in feite, wordt geproduceerd door osteoblasten en is een van misschien wel vele signaalmoleculen die cross-talk tussen de osteoblasten en osteoclasten faciliteren en helpen bij het coördineren van bothermodellering Theill, L. E., W. J. Boyle, en J. M. Penninger, RANK-L en RANK: T cellen, botverlies en zoogdierevolutie. Annu Rev Immunol, 2002. 20: p. 795-823.
. Osteprotegerin, een ander eiwit vrijgegeven door osteoblasten Suda, T., et al., Modulatie van osteoclastdifferentiatie en functie door de nieuwe leden van de tumornecrosefactorreceptor en ligandfamilies. Endocr Rev, 1999. 20 (3): blz. 345-57.
, kan ook binden aan RANKL, als afleiding om te voorkomen dat RANK en RANKL in contact komen. De balans van RANKL/osteprotegerine kan cruciaal zijn bij osteoporose. In feite, dierstudies toonden aan dat verhoogde productie van osteprotegerine leidt tot een toename van de botmassa, terwijl verlies van het eiwit leidt tot osteoporose en verhoogde fracturen Bucay, N., et al. osteprotegerine-deficiënte muizen ontwikkelen vroeg beginnende osteoporose en arteriële calcificatie. Genes Dev, 1998. 12 (9): blz. 1260-8.
. De Inhibitors van RANKL hebben ook belofte getoond als potentiële behandeling voor osteoporose bij mensen.
Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.
Een tweede, complementair celsignaalsysteem dat de vorming en activering van osteoclasten helpt, werd ook ontdekt in de afgelopen jaren. In de afwezigheid van DNAX-activerende eiwit 12 (DAP12) en Fc Receptor gemeenschappelijke γ keten (FcRy), twee celoppervlak receptoren, muizen ontwikkelen ernstige osteoporose – precies het tegenovergestelde van osteoporose – gekenmerkt door een dramatische toename van de botdichtheid Mocsai, A., et al., Regelen de immunomodulatory adapterproteã nen DAP12 en Fc receptor gamma-chain (FcRgamma) ontwikkeling van functionele osteoclasten door het Syk tyrosinekinase. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101 (16): p. 6158-63.Koga, T., et al. Costimulerende signalen gemedieerd door het Itam-motief werken samen met RANKL voor both homeostase. Natuur, 2004. 428 (6984): p. 758-63.
. Deze twee receptoren voor het celoppervlak interageren met een groep eiwitten in de cel genaamd ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) adaptereiwitten om een toename van intracellulair calcium te veroorzaken.
Studies suggereren dat de RANK/RANKL en de door ITAM gemedieerde routes samenwerkten om volledige osteoclastenactiviteit te induceren. Deze twee wegen kunnen samenkomen om een proteã ne te activeren genoemd de nucleaire factor van geactiveerde cellen van T (NFAT) c1. NFATc1 dient als hoofdschakelaar voor beenresorptie omdat het de genen aanzet die de cellen van de osteoclastenvoorlopercellen moeten volledig actieve osteoclasten Takayanagi, H., mechanistisch inzicht in osteoclastdifferentiatie in osteoimmunologie worden. J Mol Med (Berl), 2005. 83 (3): p. 170-9.
.