studiepatiënten

in totaal 243 patiënten werden opgenomen in de initiële behandelingsfase (92 met lichte hyperkaliëmie en 151 met matige tot ernstige hyperkaliëmie) op locaties in Oost-Europa (24 locaties), De Europese Unie (21) en de Verenigde Staten (14). Alle patiënten kregen ten minste één dosis patiromer; 24 patiënten (10%) stopten deze fase voortijdig (Fig. S1 in het aanvullende aanhangsel).

van de 219 patiënten die de initiële behandelingsfase voltooiden, kwamen er 109 niet in aanmerking voor de gerandomiseerde onttrekkings fase, en 3 weigerden verdere deelname aan het onderzoek. De meest voorkomende reden om niet in aanmerking te komen was een baseline kaliumspiegel van minder dan 5,5 mmol per liter, zoals gemeten in een centraal laboratorium (97 patiënten ). Acht patiënten (3 met milde hyperkaliëmie en 5 met matige tot ernstige hyperkaliëmie) kwamen niet in aanmerking voor randomisatie in de gerandomiseerde ontwenningsfase, uitsluitend op basis van een serumkaliumspiegel die in week 4 niet in het controlebereik lag (Fig. S1 in het aanvullende aanhangsel). Een totaal van 107 patiënten werd na willekeurige selectie toegewezen aan voortzetting van de behandeling met de patiromer (55 patiënten) of aan overschakeling op placebo (52 patiënten). Al deze patiënten kregen ten minste één dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Tien patiënten (18%) in de Patiëntengroep en 22 (42%) in de placebogroep stopten voortijdig met de gerandomiseerde onttrekkingsfase; de meest voorkomende redenen voor het staken van de behandeling waren verhoogde kaliumspiegels die voldeden aan de vooraf gespecificeerde onttrekkingscriteria (2 patiënten in de Patiëntengroep en 16 in de placebogroep) en kaliumspiegels van minder dan 3.8 mmol per liter (3 patiënten in de Patiëntengroep en 1 in de placebogroep).

Tabel 1.Tabel 1. Demografische en klinische kenmerken bij aanvang.

de meerderheid van de patiënten in de onderzoekspopulatie was mannen en de meeste waren blank; De gemiddelde (±SD) leeftijd bij aanvang was 64,2±10,5 jaar (Tabel 1). In totaal had 46% van de patiënten chronische nierziekte in stadium 3 en ongeveer 45% had ziekte in stadium 4; 9% van de patiënten had stadium 2 chronische nierziekte op basis van metingen verkregen in het centrale laboratorium, maar was in de studie opgenomen omdat zij aan de toelatingscriteria hadden voldaan op basis van metingen verkregen in lokale laboratoria. In totaal had 97% van de patiënten hypertensie; 57% had type 2 diabetes, 42% had hartfalen en 25% had een myocardinfarct. Alle patiënten kregen bij aanvang ten minste één raas-remmer. Het gebruik van diuretica zonder raas–remmer werd gemeld bij 54% van de patiënten. De gemiddelde serumkaliumspiegel bij aanvang was 5,6±0.5 mmol per liter (5,3±0,6 mmol per liter bij patiënten met lichte hyperkaliëmie en 5,7±0,4 mmol per liter bij patiënten met matige tot ernstige hyperkaliëmie). De baseline kenmerken waren vergelijkbaar in de twee dosisgroepen in de initiële behandelingsfase (tabel S4 in de aanvullende Appendix), en de kenmerken van de patiënten in de Patiëntengroep en de placebogroep in de gerandomiseerde onttrekkings fase waren evenwichtig bij baseline (Tabel 1, en tabel S5 in de aanvullende Appendix).

werkzaamheidsresultaten voor de initiële behandelingsfase

figuur 1.figuur 1. Serumkaliumspiegels gedurende de eerste behandelingsfase.

waarden zijn de waargenomen gemiddelde waarden zoals gemeten in een centraal laboratorium. Tijdens de initiële behandelingsfase van 4 weken kregen alle patiënten een behandeling met patiromer; patiënten met een kaliumspiegel van 5,1 tot minder dan 5,5 mmol per liter (lichte hyperkaliëmie) kregen tweemaal daags 4,2 g patiromer en patiënten met een kaliumspiegel van 5,5 tot minder dan 6,5 mmol per liter (matige tot ernstige hyperkaliëmie) kregen tweemaal daags 8,4 g patiromer. I-balken geven standaardfouten aan. Datapunten worden gespreid om ze leesbaarder te maken.

De gemiddelde (±SE) verandering in serumkaliumspiegels vanaf baseline tot week 4 (bij de 237 patiënten met ten minste één serumkaliummeting tijdens een gepland bezoek na dag 3) was -1,01±0,03 mmol per liter (95% betrouwbaarheidsinterval , -1,07 tot -0,95; P<0,001). De verandering bij patiënten met lichte hyperkaliëmie was -0,65±0,05 mmol per liter (95% BI, -0,74 tot -0,55), en de verandering bij patiënten met matige tot ernstige hyperkaliëmie was -1,23±0,04 mmol per liter (95% BI, -1,31 tot -1,16). Figuur 1 toont de waargenomen gemiddelde serumkaliumspiegels in de loop van de tijd. De resultaten van subgroepanalyses van het primaire eindpunt voor de werkzaamheid zijn weergegeven in Fig. S2 in het aanvullende aanhangsel en de resultaten van gevoeligheidsanalyses zijn weergegeven in Tabel S6 in het aanvullende aanhangsel.

het Geschatte aantal patiënten met serumkaliumspiegels in het streefbereik (3,8 tot <5,1 mmol per liter) in week 4 was 76% (95% BI, 70 tot 81), met vergelijkbare resultaten bij patiënten met lichte hyperkaliëmie (74% ) en patiënten met matige tot ernstige hyperkaliëmie (77% ). In totaal hadden 59 patiënten (24%) in week 4 geen serumkaliumspiegels binnen het streefbereik. Van deze 59 patiënten trokken 24 zich vroeg terug uit de studie en voltooiden week 4 niet, 8 hadden een serumkaliumspiegel van minder dan 3,8 mmol per liter in week 4 en 27 voltooiden de fase met serumkaliumspiegels van 5,1 mmol per liter of hoger. Van deze 27 patiënten hadden slechts 3 (1%) nooit een serumkaliumwaarde die lager was dan 5,1 mmol per liter tijdens de initiële behandelingsfase (Fig. S3 in het aanvullende aanhangsel).

De gemiddelde dagelijkse dosis van patiromer tijdens de initiële behandelingsfase was 12,8 g bij patiënten met lichte hyperkaliëmie en 21,4 g bij patiënten met matige tot ernstige hyperkaliëmie, met een vergelijkbaar gemiddeld aantal dosisaanpassingen in de twee groepen (respectievelijk 0,8 en 0,9). Van de 147 patiënten die een dosisaanpassing nodig hadden, vereisten 91 (62%) slechts één aanpassing. Dosisaanpassingen werden het vaakst gedaan bij het bezoek op dag 3 (voor 33% van de patiënten die een dosisaanpassing nodig hadden) en het bezoek op week 1 (voor 25%).

Werkzaamheid voor de Gerandomiseerde Intrekking Fase

Aan het begin van de gerandomiseerde intrekking fase, waarin opgenomen patiënten, bij wie de serum kalium niveau was goed geregeld, terwijl zij ontvangen patiromer in de eerste behandelfase, de gemiddelde kalium was 4.45 mmol per liter in de groep die werd willekeurig toegewezen aan een placebo (52 patiënten) en 4.49 mmol per liter in de groep die werd willekeurig toegewezen om verder te gaan patiromer behandeling (55 patiënten). De geschatte mediane verandering in de kaliumspiegel vanaf het begin van de gerandomiseerde onttrekkingsfase tot week 4 van de fase was 0,72 mmol per liter in de placebogroep en 0 mmol per liter in de Patiëntengroep, voor een verschil tussen de groepen van 0,72 mmol per liter (95% BI, 0,46 tot 0,99; P<0,001).

Figuur 2.Figuur 2. Tijd tot eerste herhaling van hyperkaliëmie tijdens de gerandomiseerde Ontwenningsfase.

is de tijd tot het eerste optreden van een serumkaliumspiegel van 5,5 mmol per liter of hoger (Panel A) en van 5.1 mmol per liter of hoger (Panel B) bij patiënten die na willekeurige selectie werden toegewezen om de behandeling met een patiromer voort te zetten en bij patiënten die werden toegewezen om over te schakelen op placebo voor de gerandomiseerde onthoudings fase. Baseline verwijst naar week 0 van de gerandomiseerde onttrekkings fase (week 4 van de studie). De dosis van het onderzoeksgeneesmiddel was bedoeld om stabiel te blijven (d.w.z. niet aangepast) en de doses van renine–angiotensine–aldosteronsysteem-remmers (RAAS-remmers) mochten gedurende de eerste 4 weken van de gerandomiseerde ontwenningsfase niet worden gewijzigd om de interpretatie van het primaire eindpunt in deze fase te vergemakkelijken. Na week 4 van de gerandomiseerde onttrekkingsfase werd een verhoging van de dosis van de patiromer toegestaan bij het eerste optreden van een serumkaliumspiegel van 5,1 mmol per liter of hoger.

Figuur 3.Figuur 3. Primair eindpunt voor werkzaamheid in de gerandomiseerde Ontwenningsfase, volgens de subgroep.

is het verschil tussen de placebogroep en de Patiëntengroep in de mediane verandering in serumkaliumspiegels vanaf het begin van de gerandomiseerde onttrekkings fase tot week 4 van die fase. De p-waarden voor interactie werden berekend met behulp van tweezijdige t-tests voor de vergelijking van de verschillen tussen placebo en patiromer in de mediane verandering binnen elke subgroep. EU betekent Europese Unie.

in totaal had 60% (95% BI, 47 tot 74) van de patiënten in de placebogroep in vergelijking met 15% (95% BI, 6 tot 24) in de Patiëntengroep ten minste één kaliumwaarde van 5,5 mmol per liter of hoger Tot en met week 8 van de onthoudings fase (P<0,001 voor het verschil tussen de groepen). Van de acht patiënten in de patiromer groep die minimaal een kalium-waarde van 5,5 mmol per liter of hoger, slechts twee ontmoetten protocol vastgestelde intrekking criteria voor hoge serum kalium niveaus; een beëindigde de RAAS-remmer en beta-blokker medicatie, en de serum kalium niveau bleven 5,5 mmol per liter of hoger; in de andere, co-medicatie waren niet veranderd en de twee daaropvolgende serum kalium waarden waren lager dan 5,5 mmol per liter (zie de Aanvullende Bijlage). Een totaal van 91% (95% BI, 83 tot 99) van de patiënten in de placebogroep in vergelijking met 43% (95% BI, 30 tot 56) in de Patiëntengroep had ten minste één kaliumwaarde van 5,1 mmol per liter of hoger (P<0,001). Figuur 2 toont de tijd tot de herhaling van hyperkaliëmie. De resultaten van het primaire werkzaamheidseindpunt in vooraf gespecificeerde subgroepen waren consistent met die in de totale populatie (Figuur 3). De Analyses per geografische regio zijn opgenomen in de aanvullende bijlage.

in verkennende analyses hadden 32 patiënten (62%) in de placebogroep in vergelijking met 9 (16%) in de Patiëntengroep een interventie nodig om een recidief van hyperkaliëmie te behandelen; aan het einde van de gerandomiseerde ontwenningsfase kreeg 44% in de placebogroep in vergelijking met 94% in de Patiëntengroep nog steeds raas-remmers. Fig. S4 in de aanvullende bijlage toont de tijd tot het staken van RAAS-remmers.

veiligheid

Tabel 2.Tabel 2. Bijwerkingen tijdens de initiële behandelingsfase en tijdens de Follow-up periode voor de veiligheid van die fase.

tijdens de initiële behandelingsfase en tijdens de follow-upperiode was het percentage patiënten met ten minste één bijwerking vergelijkbaar bij patiënten met lichte hyperkaliëmie en bij patiënten met matige tot ernstige hyperkaliëmie (tabel S7 in de aanvullende bijlage), waarbij bijwerkingen werden gemeld bij 47% van de patiënten in totaal. De meest voorkomende bijwerkingen worden weergegeven in Tabel 2; lichte tot matige constipatie was de meest voorkomende bijwerking (optredend bij 11% van de patiënten). Het merendeel van de gastro-intestinale bijwerkingen trad op bij minder dan 2% van de patiënten. In deze fase traden geen ernstige gastro-intestinale bijwerkingen op. Bij 15 patiënten (6%) traden bijwerkingen op die leidden tot het staken van de behandeling met de patiromer. Drie patiënten (1%) hadden in totaal zes ernstige bijwerkingen (tabel S7 in de aanvullende bijlage). Geen enkele was fataal en alle werden door de onderzoekers beschouwd als zijnde niet gerelateerd aan de behandeling met patiromers.

Tabel 3.Tabel 3. Bijwerkingen tijdens de gerandomiseerde onttrekkings fase en tijdens de follow-upperiode voor de veiligheid van die fase.

tijdens de gerandomiseerde ontwenningsfase en tijdens de follow-upperiode was het percentage patiënten met één of meer bijwerkingen vergelijkbaar in de placebogroep en de patiromergroep (respectievelijk 50% en 47%). Lichte tot matige constipatie, diarree en misselijkheid waren de meest voorkomende gastro-intestinale bijwerkingen die werden gemeld bij patiënten met patiromer (elk bij 4% van de patiënten); deze bijwerkingen kwamen voor bij geen van de patiënten in de placebogroep (Tabel 3). Eén patiënt (2%) in elke studiegroep stopte met het onderzoeksmiddel vanwege bijwerkingen. Eén ernstig voorval (mesenterische vaattrombose leidend tot de dood) deed zich voor bij een patiënt in de placebogroep; de onderzoeker beoordeelde dit als niet gerelateerd aan de behandeling met een patiromer (zie de aanvullende bijlage voor aanvullende details).

tijdens de initiële behandelingsfase en tijdens de follow-upperiode was de incidentie van hypokaliëmie (serumkaliumspiegel <3,5 mmol per liter) 3,0%. Kaliumspiegels die hypokaliëmie aangeven varieerden van 3,2 tot 3,4 mmol per liter; de hypokaliëmie was het vaakst van voorbijgaande aard na aanpassing van de dosis van de patiromer. Tijdens de gerandomiseerde onttrekkingsfase was terugtrekking uit de studie noodzakelijk als de serumkaliumspiegel lager was dan 3,8 mmol per liter; 5% van de patiënten in de Patiëntengroep en 2% in de placebogroep voldeden aan dit criterium.

De gemiddelde serummagnesiumspiegel bleef binnen het normale bereik gedurende beide fasen; een kleine gemiddelde daling ten opzichte van baseline (-0,1 tot -0,2 mg per deciliter ), zonder duidelijk dosiseffect, werd waargenomen met patiromer in de initiële behandelingsfase, en een kleine gemiddelde toename (0.1 mg per deciliter) werd waargenomen met placebo in de gerandomiseerde ontwenningsfase (Fig. S5 in het aanvullende aanhangsel). Een serummagnesiumspiegel van minder dan 1,4 mg per deciliter (0,58 mmol per liter) trad alleen op bij acht patiënten (3%) tijdens de initiële behandelingsfase en tijdens de follow-upperiode; geen van deze patiënten had een serummagnesiumspiegel van minder dan 1,2 mg per deciliter (0,49 mmol per liter) tijdens beide fasen. Magnesium-substitutietherapie werd gestart bij negen patiënten (4%) in de Patiëntengroep tijdens de initiële behandelingsfase. Geen klinisch relevante veranderingen in de nierfunctie of in calcium-en fluoridespiegels (Fig. S6 tot S9 in het aanvullende aanhangsel), of andere elektrolyten (bijv. bicarbonaat) werden in beide fasen waargenomen.

twee patiënten tijdens de initiële behandelingsfase en één patiënt in de Patiëntengroep tijdens de gerandomiseerde onttrekkings fase hadden elektrocardiografische veranderingen die consistent waren met hyperkaliëmie, en geen enkele had veranderingen die consistent waren met hypokaliëmie, zoals beoordeeld door de safety review board (zie de aanvullende Appendix).