studiepopulatie

figuur 1.figuur 1. Randomisatie en Follow-up.

patiënten werden in een verhouding van 2:1 ingedeeld in de Patiëntengroep of de placebogroep. De gemodificeerde intention-to-treat-populatie, die alle patiënten omvat die randomisatie ondergingen en ten minste één dosis patisiraan of placebo kregen, is weergegeven. Patiënten die het onderzoeksregime stopten stopten permanent met het behandelingsregime vóór de laatste geplande dosis (bezoek in week 78). Patiënten die het onderzoeksregime stopten vanwege progressieve ziekte hadden een gemodificeerde neuropathie insufficiëntie Score+7 (bereik 0 tot 304, met hogere scores die wijzen op meer insufficiëntie) die met ten minste 24 punten toenam ten opzichte van baseline (op basis van een gemiddelde van twee metingen) en een verslechtering in het stadium van familiaire amyloidotische polyneuropathie ten opzichte van baseline na 9 maanden.

Tabel 1.Tabel 1. Demografische en klinische kenmerken van de patiënten bij aanvang.

van December 2013 tot en met januari 2016 werden in totaal 225 patiënten willekeurig toegewezen in een:1 verhouding tot de behandeling met patisiraan (148 patiënten) of placebo (77) (figuur 1). De twee groepen waren over het algemeen in evenwicht met betrekking tot demografische en klinische kenmerken bij aanvang (Tabel 1). De v30m-mutatie was aanwezig bij 38% van de patiënten in de Patiëntengroep en 52% van de patiënten in de placebogroep, waarbij de overige patiënten 1 van de 38 andere pathogene varianten hadden (tabel S1 in de aanvullende bijlage). In totaal werden 126 patiënten (56%) opgenomen in de vooraf gedefinieerde cardiale subpopulatie, met een hoger percentage in de patižntengroep (61%, vergeleken met 47% in de placebogroep). In totaal voltooiden 138 patiënten in de Patiëntengroep (93%) en 55 in de placebogroep (71%) het onderzoek (figuur 1).

farmacodynamiek

Figuur 2.Figuur 2. Vergelijkingen van veranderingen tussen de Patiëntengroep en de placebogroep in de loop van de tijd.

Panel A toont de procentuele verandering in serum transthyretinespiegels ten opzichte van baseline in de loop van de tijd in de patižntengroep en de placebogroep. De nadirs in transthyretine reductie na 9 en 18 maanden komen overeen met de predose en postdose beoordelingen. Panel B toont de kleinste-kwadraten gemiddelde verandering in de gemodificeerde Neuropathy Impairment Score+7 (mn ‘ s+7). Bij baseline was de gemiddelde mni ‘ s+7 80,9 (bereik, 8,0 tot 165,0) in de patižntengroep en 74,6 (bereik, 11,0 tot 153,5) in de placebogroep. Panel C toont de kleinste kwadraten gemiddelde verandering in Norfolk Quality of Life–diabetische neuropathie (QOL-DN) scores (bereik, -4 tot 136; met hogere scores die wijzen op een slechtere kwaliteit van leven). Bij aanvang was de gemiddelde Norfolk QOL-DN-score 59,6 (bereik 5,0 tot 119,0) in de patižntengroep en 55,5 (bereik 8,0 tot 111,0) in de placebogroep. In panelen A tot en met C, bars bars geven standaard fouten. Panel D toont het percentage patiënten met een verbetering (afname ten opzichte van baseline) in de mni ‘ s+7 of de Norfolk QOL-DN score ten opzichte van baseline na 18 maanden. Een post hoc analyse werd gebruikt om de odds ratio voor verbetering in de Norfolk QOL-DN score te berekenen.

in de Patiëntengroep was de verlaging van de serum transthyretinespiegels snel en hield deze aan over een periode van 18 maanden (figuur 2A). De mediane verlaging van de serum transthyretinespiegel gedurende de 18 maanden was 81% (spreiding -38 tot 95) en was vergelijkbaar tussen leeftijd, geslacht of genotype.

werkzaamheid

primair eindpunt

de verandering ten opzichte van baseline in de mni ‘ s+7 was significant lager met patiënteniraan dan met placebo na 18 maanden, wat wijst op een voordeel met betrekking tot polyneuropathie. De gemiddelde (±SD) mni ‘ s+7 bij baseline was 80,9±41,5 in de Patiëntengroep en 74,6±37,0 in de placebogroep. Na 18 maanden was de kleinste-kwadraten gemiddelde (±SE) verandering in mni ‘ s+7 ten opzichte van baseline -6,0±1.7 met patiëntenran, vergeleken met 28,0±2,6 met placebo (kleinste-kwadraten gemiddelde verschil, -34,0 punten; 95% betrouwbaarheidsinterval , -39,9 tot -28,1; P<0,001) (figuur 2B). Het effect van patisiraan op mni ‘ s+7 werd al na 9 maanden waargenomen.

Figuur 3.Figuur 3. Correlatie van reductie in Transthyretinespiegels met verandering in mni’s + 7 ten opzichte van Baseline na 18 maanden.

de analyse omvatte 188 patiënten met niet-mengmni ‘ s+7 beoordelingen op maand 18.

de respons op de behandeling werd over het algemeen waargenomen in de Patiëntengroep, met 74% van de patiënten met een toename van minder dan 10 punten ten opzichte van de uitgangswaarde in de mni ‘ s+7 na 18 maanden, vergeleken met 14% van de patiënten in de placebogroep. Het behandelingseffect was significant voor alle subgroepen en componenten van de mni ‘s+7 (Fig’ s. S2 en S3 in de aanvullende Appendix) en was consistent in alle testlocaties. Er werd een correlatie waargenomen tussen de mate van verlaging van de transthyretinespiegels ten opzichte van de uitgangswaarde en de verandering in de mni ‘ s+7 na 18 maanden (Figuur 3).

na 18 maanden vertoonde 56% van de patiënten die patisiran kregen een verbetering (afname ten opzichte van baseline na 18 maanden) in de mni ‘ s+7, vergeleken met 4% van de patiënten die placebo kregen (figuur 2D). Bij patiënten die patisiran kregen en geen verbetering hadden in de mni’s+7 (54 van de 137 patiënten met beschikbare gegevens), was de mediane verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de mni’ s + 7 na 18 maanden lager dan die waargenomen bij alle 51 patiënten die placebo kregen en over beschikbare gegevens beschikten (respectievelijk een toename met 9,9 punten en een toename met 26,5 punten).

secundaire eindpunten

de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in de Norfolk QOL-DN-score was significant lager met patižnt dan met placebo na 18 maanden, wat wijst op een betere kwaliteit van leven met patižnt. Bij aanvang was de gemiddelde (±SD) Norfolk QOL-DN-score 59,6±28,2 in de Patiëntengroep en 55,5±24,3 in de placebogroep. Na 18 maanden was de kleinste-kwadraten gemiddelde (±SE) verandering in de Norfolk QOL-DN-score ten opzichte van baseline -6,7±1,8 bij patiëntenran, vergeleken met 14,4±2,7 bij placebo (kleinste-kwadraten gemiddelde verschil, -21,1 punten; 95% BI, -27,2 tot -15,0; P<0,001) (figuur 2C). Consistente effecten ten gunste van patisiran werden waargenomen in Norfolk QOL-DN-scores voor alle subgroepen (Fig. S4 in het aanvullende aanhangsel). Na 18 maanden vertoonde 51% van de patiënten die patisiran kregen een verbetering (afname ten opzichte van baseline na 18 maanden) in de Norfolk QOL-DN-score, vergeleken met 10% van degenen die placebo kregen (figuur 2D).

Tabel 2.Tabel 2. Secundaire en verkennende eindpunten.

voor alle andere secundaire eindpunten werden significante verschillen tussen de groepen in het voordeel van de behandeling met patisiraan waargenomen (Tabel 2). Verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde werd ook gezien in de loopsnelheid in de 10-m-looptest (53% van de patiënten die patisiran kregen vs.13% van degenen die placebo kregen) en in de motorische sterkte (40% vs. 1%), zoals bepaald door de nis-zwakte test na 18 maanden. Voor alle secundaire eindpunten waren er duidelijke verschillen tussen de groepen in het voordeel van patisiraan op het eerste tijdstip van beoordeling van de werkzaamheid (3 maanden voor gemodificeerde BMI en 9 maanden voor alle andere).

Selecteer Verkennende eindpunt

de Maatregelen van neuropathie stadium ook de voorkeur patisiran, met de polyneuropathie handicap score stabiel (96 patiënten ) of verbeterd (12 patiënten ) van de nulmeting in 108 van 148 patiënten (73%); in de placebo-groep, stabilisatie opgetreden in 23 van 77 patiënten (30%) en geen van allen had de verbetering van 18 maanden. Bij patiënten bij wie de invaliditeitsscore voor polyneuropathie na 18 maanden verslechterde, werd een verslechtering met meer dan één niveau waargenomen bij 5 van de 30 patiënten (17%) in de Patiëntengroep, vergeleken met 16 van de 32 (50%) in de placebogroep.

in de cardiale subpopulatie was het geometrisch gemiddelde baseline niveau van NT-proBNP, een maat voor cardiale stress die een onafhankelijke voorspeller is van overlijden bij patiënten met transthyretine cardiale amyloïdose, 726,9 pg per milliliter (variatiecoëfficiënt, 220,3%) in de Patiëntengroep en 711,1 pg per milliliter (variatiecoëfficiënt, 190,8%) in de placebogroep. Na 18 maanden was de gecorrigeerde geometrische gemiddelde ratio ten opzichte van de uitgangswaarde 0,89 bij patižnt en 1,97 bij placebo (ratio 0,45; P<0,001), wat neerkomt op een verschil van 55% in het voordeel van patižnt. De behandeling met patisiraan werd ook geassocieerd met een betere cardiale structuur en functie dan placebo, waaronder significante verschillen in gemiddelde wanddikte van de linker ventriculaire wand (P=0,02) en longitudinale stam (P=0,02) na 18 maanden (Tabel 2).

veiligheid

Tabel 3.Tabel 3. Veiligheid en bijwerkingen.

in totaal meldde 97% van de patiënten in elke studiegroep bijwerkingen (Tabel 3), waarvan de meeste licht of matig van ernst waren. De frequentie van ernstige bijwerkingen (28% in de Patiëntengroep en 36% in de placebogroep) en ernstige bijwerkingen (respectievelijk 36% en 40%) was vergelijkbaar in de twee groepen (Tabel 3 en tabel S2 in de aanvullende Appendix). Bijwerkingen die leidden tot het staken van het onderzoeksregime kwamen vaker voor bij placebo (14%) dan bij patiënten (5%); bijwerkingen die leidden tot het staken van het onderzoeksregime bij twee of meer patiënten waren hartfalen (twee patiënten in de Patiëntengroep) en acuut nierletsel (twee patiënten in de placebogroep). Overlijden trad op bij zeven patiënten (5%) in de Patiëntengroep en bij zes patiënten (8%) in de placebogroep. De doodsoorzaken waren voornamelijk cardiovasculair van aard en consistent met de verwachte doodsoorzaken bij patiënten met erfelijke transthyretineamyloïdose (tabel S4 in de aanvullende Appendix). De incidentie van cardiale bijwerkingen (28% in de Patiëntengroep en 36% in de placebogroep), cardiale ernstige bijwerkingen (respectievelijk 14% en 13%) en hartfalen (respectievelijk 9% en 10%) was vergelijkbaar in de twee groepen. De incidentie van hartritmestoornissen was lager bij patiëntenran (19%) dan bij placebo (29%).

vaak voorkomende bijwerkingen die vaker voorkwamen bij patiëntenran dan bij placebo waren perifeer oedeem (30% vs.22%) en infusiegerelateerde reacties (19% VS. 9%) (Tabel 3 en tabel S3 in de aanvullende Appendix). Deze waren allen licht of matig van ernst. Eén patiënt trok zich terug vanwege een matige infusiegerelateerde reactie van flushing. Symptomen van infusiegerelateerde reacties die werden gemeld bij ten minste 3% van de patiënten in beide groepen waren rugpijn, blozen, buikpijn en misselijkheid (tabel S3 in de aanvullende bijlage); er werden geen ernstige of ernstige infusiegerelateerde reacties gemeld en de frequentie van infusiegerelateerde reacties nam in de loop van de tijd af. Tijdens het onderzoek werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in laboratoriumwaarden gerelateerd aan patiëntenran, waaronder het aantal bloedplaatjes en indicatoren voor de lever-of nierfunctie. Van de 187 patiënten die in aanmerking kwamen voor deelname aan een open-label extensiestudie, waren er 186 (99%) betrokken.