amfetamine-achtige stimulerende middelen

psychomotorische stimulerende middelen (dextroamfetamine, methamfetamine, pemoline, cocaïne, bupropion, efedrine / pseudo-efedrine en methylfenidaat) zijn geneesmiddelen die gedragsactivering veroorzaken die gewoonlijk gepaard gaan met verhoogde alertheid, sterkte en uithoudingsvermogen. Een van de meest bekende psychostimulantia, cocaïne, is afkomstig van de coca-plant (Erythroxylon coca) en heeft een lange geschiedenis van gebruik als stimulerend middel. Het wordt al eeuwenlang gebruikt in tonics en andere preparaten om vermoeidheid te verminderen. Amfetaminen werden oorspronkelijk gesynthetiseerd als mogelijke drugalternatieven voor de behandeling van astma en waren de belangrijkste component van de originele Benzedrine astma-inhalator geproduceerd in de vroege jaren 1930. sinds 1935, amfetaminen zijn uitgebreid gebruikt om vermoeidheid te bestrijden en de alertheid te verhogen, met name bij soldaten. Na tientallen jaren van gemeld misbruik, zijn amfetaminen gereguleerde stoffen geworden, en ze zijn momenteel wettelijk beschikbaar voor medisch gebruik als aanvulling op korte termijn gewichtsbeheersing, aandacht-tekort hyperactiviteit stoornis, en bij narcolepsie. Die typisch worden gebruikt om overmatige slaperigheid te behandelen zijn dextroamfetamine (d-amfetamine; Dexedrine) en methylfenidaat (Ritalin). Ondanks hun hoge effectiviteit bij het bevorderen van waakzaamheid, presenteren ze aanzienlijke onaangename bijwerkingen die hun nut te beperken. Orale en intraveneuze doses amfetaminen verhogen de systolische en diastolische bloeddruk en stimuleren de hartslag, hoewel hoge doses een reflexieve vertraging van de hartslag kunnen veroorzaken. Amfetaminen veroorzaken ook bronchiale en pupillaire dilatatie en afname van de klierafscheiding. Amfetaminen en cocaïne hebben een hoog misbruikpotentieel en zijn nu goed gedocumenteerd om verslaving (verslaving) te veroorzaken volgens de meeste moderne definities. De meeste gebruikers (85%) raken echter niet verslaafd aan de drug. Inderdaad, schattingen van misbruik van stimulerende middelen bij patiënten behandeld voor slaapstoornissen zijn laag. Niettemin, na een binge, is het abstinentiesyndroom gekenmerkt door een overdrijving van het dysforie Stadium en bestaat uit belangrijke dalingen in stemming en motivatie, met inbegrip van beperkte interesse in het milieu en een beperkt vermogen om plezier te ervaren. Verder vertonen amfetaminegebruikers stereotiepe gedragingen, waarbij ze urenlang in repetitieve gedachten of handelingen volharden (bijvoorbeeld herhaaldelijk het huis schoonmaken of voorwerpen zoals een auto, de hele dag in een bad baden, eindeloos kleine voorwerpen zoals klokken of radio ‘ s ontmantelen of weer in elkaar zetten, enzovoort). Amfetaminen zijn ook goed gedocumenteerd om paranoïde psychotische episodes te veroorzaken bij chronisch misbruik van personen of door het nemen van grote doses acuut. In een onderzoek onder verder gezonde vrijwilligers veroorzaakte herhaalde orale toediening van 5-10 mg d-amfetamine paranoïde wanen, vaak met een afgestompt effect bij alle proefpersonen wanneer een cumulatieve dosis van 55-75 mg werd bereikt. Deze paranoïde psychose veroorzaakt door stimulerende middelen, in zijn zwaarste vorm, kan fysieke toxiciteit veroorzaken waarbij proefpersonen geloven dat insecten onder hun huid moeten worden uitgehold (‘crank bugs’). Dit stereotiepe gedrag en psychose geassocieerd met hoog-dosis stimulerende middelen kan ook bijdragen aan de cyclus van misbruik geassocieerd met deze drugs. Ook hier zijn psychose en hallucinaties zeldzaam bij narcolepsie-patiënten die met stimulerende middelen worden behandeld, en de gerapporteerde frequentie van stimulerende bijwerkingen in de klinische praktijk en klinische studies, hoewel zeer variabel, vertoonde beperkte verstoringen, waaronder met name hoofdpijn, prikkelbaarheid, nervositeit of tremoren, anorexia, slapeloosheid, gastro-intestinale klachten en hartkloppingen.

de gunstige effecten van psychostimulantia omvatten verhoogde alertheid, verbeterde coördinatie, verhoogde kracht en uithoudingsvermogen, verhoogde mentale en fysieke activering, en stemmingswisselingen, waaronder stoutmoedigheid, opgetogenheid en vriendelijkheid. De aard van de stimulerende effecten van cocaïne en amfetaminen hangt af van de toedieningsroute. Intraveneus (8-16 mg cocaïne, 10 mg d-amfetamine) of inhalatiepreparaten op freebase (30-50 mg) produceren uitgesproken, intense en plezierige sensaties die worden gekarakteriseerd als een ‘rush’ die is gekoppeld aan seksueel orgasme en wordt beschouwd als een krachtige motivatie voor misbruik van deze drugs. Intranasale doses van 20-30 mg cocaïne produceren ook euforie, verhoogd vertrouwen, spraakverstaan, een gevoel van welzijn en vermindering van vermoeidheid gedurende ongeveer 30 minuten. Cocaïne heeft minder krachtige effecten bij orale toediening, vermoedelijk als gevolg van een aanzienlijk tragere absorptie. Intranasale of orale toediening van d–amfetamine in het dosisbereik van 2,5-15 mg leidt tot stimulerende effecten die vergelijkbaar zijn met die van cocaïne. Intranasale absorptie is sneller met intensievere effecten dan orale toediening, en de stimulerende effecten van amfetaminen duren aanzienlijk langer dan die van cocaïne (tot 4-6 uur). Amfetamine heeft een relatief lange halfwaardetijd, tussen 8 en 16 uur. cocaïne wordt snel gemetaboliseerd; de halfwaardetijd varieert van 48 tot 75 minuten. Methylfenidaat, een indirect sympathicomimetisch middel dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van narcolepsie, vermindert vermoeidheid, maar niet zozeer de eetlust als d-amfetamine en heeft een halfwaardetijd van 2-4 uur. Zo veroorzaakt cocaïne (6 mg kg−1, oraal en intraperitoneaal) een significante toename van de slaaplatentie en een vermindering van de totale slaaptijd, waaronder een afname van zowel de slow-wave slaap als de rapid eye movement (REM) slaap bij ratten. Bij mensen verminderen cocaïne, amfetaminen en methylfenidaat ook slaperigheid, verhogen de latentie om in slaap te vallen, en drastisch verminderen REM slaap geassocieerd met een verhoogde latentie aan het begin van deze bijzondere waakzaamheid staat. Wanneer amfetamine chronisch wordt toegediend (elke dag gedurende 7 dagen), vermindert amfetamine de slaap in de langzame golf op de eerste dag drastisch, maar deze daling wordt in de daaropvolgende dagen afgezwakt, wat wijst op de ontwikkeling van tolerantie voor de wake-bevorderende effecten. Belangrijk is dat toediening van amfetaminen meestal resulteert in rebound hypersomnolence en sedatie overdag wanneer het individu wordt toegestaan om te slapen.van amfetamine, methylfenidaat en cocaïne is bekend dat ze neurofarmacologisch werken door de hoeveelheid monoaminen die beschikbaar is in de synaptische spleet van monoamines in het centrale zenuwstelsel (CZS) te verhogen. Ze blokkeren de heropname en verbeteren de afgifte van noradrenaline, dopamine en serotonine. Hoewel de exacte mechanismen waarmee amfetamine-achtige stimulerende middelen hun wake-promoting effect induceren nog niet zijn opgehelderd, zijn er aanzienlijke aanwijzingen dat zowel dopaminerge als noradrenerge neurotransmissie betrokken kan zijn bij stimulerend effect. Ten eerste hebben farmacologische studies robuuste wake-bevorderende effecten van α1 – en β-adrenerge receptoragonisten aan het licht gebracht, en omgekeerd leidt blokkade van adrenerge receptoren tot sedatie (effecten die voornamelijk lijken te worden gemedieerd door antagonisme van α1-adrenerge receptoren, ondanks synergistische effecten in combinatie met β-adrenerge receptorantagonisten). Ten tweede, β-hydroxylase knockout muizen (muizen die niet in staat zijn om dopamine om te zetten in noradrenaline, wat leidt tot een gebrek aan activering bij adrenerge receptoren) vertonen veranderde slaap en opwinding patronen. Ze vertonen een verminderde latentie om te slapen na stress, zijn moeilijk op te wekken na slaaptekort, en hebben een verhoogde totale slaap. Vandaar dat de deelname van noradrenerge mechanismen is gesuggereerd om de effecten van amfetamine op de slaap te verklaren; niettemin blijft het wake-bevorderende effect van amfetamine behouden na een ernstige vermindering van de noradrenaline in de hersenen. Met betrekking tot het dopamine-systeem, dopamine transporter (dat) knockout muizen zijn totaal ongevoelig voor de wake-bevorderende eigenschappen van klassieke stimulerende middelen, wat suggereert dat amfetamine-achtige drugs waakzaamheid kunnen bevorderen voornamelijk door het verhogen van dopaminerge tonus. Dienovereenkomstig induceerde intracerebroventriculaire infusie van D1-en D2-dopaminereceptoragonisten bij slapende ratten een dosisafhankelijke toename van de wakkere tijd, gemeten aan de hand van elektro-encefalografische en elektromyografische indices van opwinding. Tot slot heeft aanzienlijk bewijs aangetoond dat acute toediening van psychostimulantia stress-achtige activering van de hypothalamus–hypofyse–bijnierschorsas veroorzaakt, wat leidt tot verhoogde plasmacorticon bij ratten en plasmacortisol bij mensen, beide bekend om waakzaamheid te bevorderen.

concluderend kan worden gesteld dat amfetamine-achtige stimulerende middelen de waakzaamheid bevorderen door de hoeveelheid dopamine die beschikbaar is in de synaptische spleet van dopaminesynapsen in het CZS te verhogen. Een uitgebreid gebied van de mediale basale voorhersenen, afgebakend voorin door het voorste gedeelte van het mediale septumgebied en achterin door het achterste gedeelte van het preoptische gebied van de hypothalamus, wordt verondersteld een mogelijke kandidaat te zijn om de werking van amfetaminen om alertheid te initiëren en te handhaven te verklaren. Al dan niet andere systemen (bijv., noradrenaline, serotonine, of de hypothalamus-hypofyse-bijnier as) kunnen deelnemen aan deze wake-bevorderende effecten is nog steeds een kwestie van debat, maar duidelijk amfetamine-achtige verbindingen vereisen De DAT voor hun wake-bevorderende effecten.