cukrzyca typu 2 (T2DM) i nadciśnienie tętnicze są ustalonymi czynnikami ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego (CVD), a osoby z T2DM i nadciśnieniem tętniczym mają zwiększone ryzyko śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych (CV) w porównaniu z osobami z każdym z tych schorzeń . Sugeruje się, że to nadmierne ryzyko wynika z synergistycznego działania na duże i małe naczynia krwionośne jednocześnie, zmniejszając w ten sposób potencjał kompensacyjnego zabezpieczenia chroniącego narządy przed niekorzystnymi skutkami uszkodzenia obu łóżek naczyniowych. Główną rolą naczyń krwionośnych jest dostarczanie tlenu i składników odżywczych do tkanek—czy to serca, mózgu, czy nerek. Zmiany czynnościowe zachodzące w T2DM i warunkach nadciśnienia znacząco zmieniają obciążenie hemodynamiczne serca i innych narządów. Jednak różne fizjologia, mechanizmy i zmiany na poziomie mikronaczyniowym różnią się od tych na poziomie makronaczyniowym w T2DM i nadciśnieniu tętniczym, co z kolei ma znaczące implikacje w odniesieniu do przyszłego ryzyka sercowo-naczyniowego.

anatomia naczyniowa w chorobach sercowo-naczyniowych

Chociaż istnieje coraz więcej dowodów na to, że drzewo żylne reguluje pojemność minutową serca i całkowity płyn krążący w ciele, większość patologii występuje w krążeniu tętniczym. Ogólnie rzecz biorąc, drzewo tętnicze rozciągające się od dużej tętnicy wieńcowej do drobnych naczyń włosowatych składa się z czterech elementów—tętnic elastycznych (przewodowych), tętnic przewodowych mięśni, tętnic opornych mięśni i naczyń włosowatych—z których każdy reprezentuje odrębny system naczyń (Fig. 1) z wyraźną rolą do odegrania w obiegu . Elastyna i kolagen, główne białka strukturalne elastycznych i mięśniowych tętnic przewodowych, odpowiednio, zapewniają wytrzymałość mechaniczną do ściany naczynia do przewodzenia krwi z serca do narządów obwodowych . Ich liczebność wzdłuż podłużnej osi aorty jest w dużej mierze określana na etapie rozwoju i pozostaje dość stabilna po tym, ze względu na wyjątkowo niski obrót . Podstawowa Architektura drzewa tętniczego wykazuje postępującą zmianę z komórek gładkich głównie elastyny i naczyń na łuku aorty, stopniowo ustępując miejsca pożywce bogatej w kolagen przez dystalną aortę (Tabela 1). W ciągu ostatnich pięciu centymetrów aorty piersiowej i gałęzi aorty dochodzi do szybkiego przejścia do tętnicy mięśniowej gładko-naczyniowej. W tętnicach oporowych i naczyniach włosowatych komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych (VSM) stają się coraz rzadsze, dopóki nie są one więcej niż jedną warstwą komórkową w końcowych gałęziach. Komórki VSM mają różne pochodzenie embrionalne w łóżkach naczyń, z proksymalnymi elastycznymi i mięśniowymi naczyniami pochodzącymi z tkanki ektodermalnej, podczas gdy małe łóżka mięśniowe i tętniczki mają pochodzenie mezodermalne. W ten sposób powstawanie mikrokrążenia jest wynikiem złożonego procesu angiogenezy z tych tkanek mezodermalnych, który ma miejsce w trakcie rozwoju embrionalnego, a także w wieku dorosłym (np. w warunkach niedotlenienia). Te różnice w embriologii mają potencjalne konsekwencje farmakologiczne i kliniczne w późniejszym okresie życia, ponieważ uważa się, że wywołują one zróżnicowane efekty niektórych klas leków rozszerzających naczynia krwionośne, takich jak blokery kanału wapniowego lub antagoniści receptora α-adrenergicznego na bliższe i dalsze komórki VSM.

strukturalna hierarchia drzewa tętnic w warunkach zdrowotnych i chorobowych

nadciśnieniowe uszkodzenie narządów docelowych u osób z cukrzycą

jedną z cech charakterystycznych nadciśnieniowego uszkodzenia naczyń jest zwiększona sztywność tętnic w dużych tętnicach elastycznych . Sztywność tętnic przyczynia się do patogenezy miażdżycy i niezależnie przewiduje śmierć sercowo-naczyniową po dostosowaniu do nadciśnienia, wieku i płci u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek , samoistnym nadciśnieniem tętniczym i T2DM . U pacjentów z T2DM obserwowano większą sztywność tętnic i dysfunkcję komórek śródbłonka naczyniowego. Jednoczesne leczenie T2DM i nadciśnieniem tętniczym wiąże się również z większą sztywnością tętniczą niż w przypadku obu tych schorzeń, niezależnie od konwencjonalnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak płeć, historia palenia tytoniu i pochodzenie etniczne . Ponadto u osób z cukrzycą typy komórek, które utrzymują integralność ściany naczyniowej w makrocyrkulacji, są bardziej podatne na uszkodzenia, szczególnie w obecności czynników ryzyka CV . Te zmiany makroangiograficzne są jednak widoczne w stadium przedcukrzycowym i przednadciśnieniowym, zwiększając możliwość etiologii naczyniowej w patogenezie cukrzycy i nadciśnienia.

zaproponowano kilka mechanizmów odpowiedzialnych za większą sztywność tętnic u pacjentów z T2DM i nadciśnieniem tętniczym. Podwyższona glikemia jest głównym wyznacznikiem zarówno sztywności tętnic, jak i grubości nośników tętnic szyjnych (IMT), z których druga jest inną ugruntowaną miarą uszkodzeń związanych z ciśnieniem krwi (BP) niezależnie od zdarzeń sercowo-naczyniowych . Przewlekła hiperglikemia jest związana z nagromadzeniem zaawansowanych produktów końcowych glikacji (AGEs), które prowadzą do miażdżycy . Może to tłumaczyć wpływ glikemii na czynność śródbłonka. Metaanaliza wykazała, że zwiększenie IMT tętnicy szyjnej o 0.13 mm wiąże się ze zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego o prawie 40% u pacjentów z T2DM w porównaniu z osobami kontrolnymi .

stres oksydacyjny jest alternatywnym mechanizmem, który sugerowano, aby nasilać uszkodzenia makroangiograficzne u pacjentów z cukrzycą. Reaktywne formy tlenu (ROS) mogą być indukowane przez wiele szlaków biochemicznych, w tym aktywację szlaku poliolowego i nieenzymatyczne tworzenie się grup wiekowych, z których każdy może uszkodzić system śródbłonka. Dowody potwierdzające obejmują obserwację, że leki przeciwutleniające hamują patologiczną neowaskularyzację komórek śródbłonka poprzez hamowanie produkcji tych ROS w Warunkach hiperglikemii . Alternatywnym, ewentualnie uzupełniającym, mechanizmem uszkodzenia naczyń jest inaktywacja lub tłumienie tlenku azotu (NO) przez wolne rodniki pochodzące z tlenu; co ciekawe, jest to związane ze zmiennością glikemii, a nie z samą glikemią . Obserwację tę potwierdza związek między zmiennością glikemiczną mierzoną średnią amplitudą przesunięcia glikemicznego (MAGE) a klinicznie istotnymi wynikami . Wykazano, że zmienność glikemii jest silnym czynnikiem prognostycznym dla słabszych wyników kardiologicznych u pacjentów z T2DM po ostrym zawale mięśnia sercowego, zastępując inne ustalone wskaźniki glikemii, w tym hemoglobinę glikowaną (HbA1c), glukozę w osoczu na czczo lub samą glukozę poposiłkową . Stosowanie inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4) w celu zmniejszenia dobowych wahań stężenia glukozy było związane ze zmniejszeniem stresu oksydacyjnego i stanu zapalnego : w ciągu 3 miesięcy zmniejszenie zmienności glikemii spowodowało proporcjonalne i proporcjonalne zmniejszenie IMT szyjki macicy, co sugeruje , że zmienność glikemii może być potencjalnie odwracalnym wczesnym celem terapeutycznym, aby częściowo zaradzić zwiększonemu ryzyku CVD u osób z T2DM.

ponadto, w przewlekłych warunkach naczyniowych, częstości występowania zdarzeń makrowaczyniowych zwykle towarzyszą znaczące i postępujące mikrowaczyniowe patologiczne przeszkody i dysfunkcje. Wpływ zwiększającego się ryzyka chorób naczyń obwodowych (PVD) na wskaźniki dysfunkcji mikronaczyniowych potwierdza obecność wielu czynników predykcyjnych mikrowaskulopatii i zdrowotnych skutków zdarzeń makronaczyniowych: badania mikrokrążenia mięśni szkieletowych w modelach szczura wskazują na większą heterogeniczność w dystrybucji perfuzji i zmniejszoną elastyczność w sieci mikronaczyniowej, postępujący spadek dostępności biologicznej, metabolizm kwasu arachidonowego, a także aktywację miogenną i zwężenie adrenergiczne .

rola mikrokrążenia jest uniwersalna

nacisk na choroby dużych naczyń, takie jak zwiększona sztywność tętnic i IMT tętnicy, ignoruje udział mikrokrążenia w CVD. Chociaż związek między chorobą przewodu lub tętnic oporowych a CVD został zbadany i dobrze scharakteryzowany, znaczna część różnic w zwiększonej częstości, ale także klinicznych objawów CVD w cukrzycy pozostaje niewyjaśniona. Na przykład u pacjentów z niewydolnością serca (HF) obecność cukrzycy zwiększa ryzyko dłuższych pobytów w szpitalu, nawracających hospitalizacji i śmiertelności w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy . Brak związku między hiperinsulinemią a insulinoopornością w dysfunkcjach mikronaczyniowych był kwestionowany w przeszłości, ale obecnie ustalono, że dysfunkcja śródbłonka pochodzenia mikronaczyniowego, przy braku obturacyjnej choroby wieńcowej epikardialnej, takiej jak niedokrwienie mięśnia sercowego z powodu zwężenia naczyń wieńcowych, może prowadzić do klinicznych objawów i objawów wskazujących na dławicę mikronaczyniową nawet w spoczynku . Jednakże rola ogólnej, ocenianej konwencjonalnie poprawy kontroli glikemii w czynnościach mikronaczyniowych jest niejasna . Dlatego też , chociaż spekuluje się, że wiek lub uporczywa insulinooporność powodują postępującą dysfunkcję hemodynamiczną i zwiększone zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z cukrzycą, dokładne mechanizmy związane z nadciśnieniem i miażdżycą w tle cukrzycy nie są dokładnie poznane. Jednak aspekt funkcji mikrokrążenia po rozłożeniu może prowadzić do opracowania przyszłych nowych celów terapeutycznych, zwłaszcza u pacjentów z cukrzycą.

mikrokrążenie jest siecią naczyń krwionośnych< o średnicy 150 µm, składającą się z tętniczek, naczyń włosowatych i żylaków. Sieć ta jest odpowiedzialna za podstawową funkcję drzewa naczyniowego i regulację perfuzji tkankowej w celu optymalnej wymiany gazów i usuwania odpadów metabolicznych i może przyczyniać się do niewyjaśnionej rozbieżności w związku między T2DM a nadciśnieniem tętniczym. Istnieją znaczne różnice w sposobie przebudowy małych tętnic w odpowiedzi na nadciśnienie tętnicze u osób z T2DM lub bez niego. U pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym stosunek nośnika do światła małych tętnic zwiększa się ze względu na zmniejszoną średnicę światła i zewnętrzną oraz większą grubość nośnika, przy minimalnych zmianach całkowitej ilości tkanki ściany (ryc. 1) . Te zmiany strukturalne w małych tętnicach spowodowane wewnętrzną przebudową eutroficzną bez wzrostu komórek netto powodują zmniejszenie rezerw rozszerzających naczynia i zmiany w rozciągliwości tętnic . Przeciwnie, u pacjentów z T2DM zwiększa się powierzchnia przekrojowa małych naczyń, co sugeruje przerostową przebudowę . Mechanizmy leżące u podstaw przerostowej przebudowy mogą obejmować zwiększony stres ściany z powodu upośledzonej odpowiedzi miogenicznej małych tętnic w T2DM . Manifestacja dysfunkcji śródbłonka w T2DM może być związana ze zwiększoną przepuszczalnością mikronaczyniową dla dużych cząsteczek, takich jak albumina . Ponadto w T2DM dysfunkcja naczyń w sieci naczyń włosowatych może zmienić dostarczanie insuliny, a tym samym upośledzoną wrażliwość na insulinę . Łącząc te obserwacje, zaburzona mikronaczyniowa autoregulacyjna odpowiedź miogenna w populacjach z T2DM przewiduje wydalanie albumin z moczem (uaer) i odpowiada za jego związek z niepożądaną przebudową serca . Wreszcie, zmiany w naczyniowej macierzy zewnątrzkomórkowej (zwiększony stosunek kolagenu do elastyny) obserwuje się w ścianie naczynia u osób z T2DM , prawdopodobnie z powodu zmian zapalnych i pro-fibrotycznych. W niedawnym badaniu populacyjnym nie stwierdzono różnic w grubości ścianek i powierzchni przekroju tętniczek siatkówki pomiędzy zdrowymi, T2DM i osobami z nadciśnieniem we wczesnych stadiach choroby, ale większa grubość ścianek u osób z cukrzycą trwającą > 60 miesięcy w porównaniu z innymi grupami, co sugeruje przerostową przebudowę w T2DM z postępującym czasem trwania choroby .

Małe tętniczki i naczynia włosowate również wykazują różnicową przebudowę naczyń w odpowiedzi na nadciśnienie tętnicze i T2DM. Liczba naczyń przepływających w łożu naczyniowym i średnica tętnicy określają obwodowy opór naczyniowy. Mikronaczyniowe rozrzedzenie może być spowodowane obecnością zmniejszonej liczby naczyń perfusowanych w łóżku naczyniowym (czynnościowe rozrzedzenie) lub zmniejszonej liczby naczyń w tkance (strukturalne rozrzedzenie) . W większości łóżek naczyniowych, w danym czasie, tylko ułamek mikrowessel są perfuzowane, a nie perfuzowane/zarezerwowane naczynia są wywoływane podczas wysokiego zapotrzebowania metabolicznego. Strukturalna utrata naczyń może następować po postępującym braku perfuzji. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i T2DM konsekwentnie donoszono o rozrzedzeniu w mikrowesselach mięśnia sercowego, co skutkuje zmniejszoną rezerwą przepływu wieńcowego. Ponadto maksymalny przepływ krwi zmniejsza się z powodu nieprawidłowości strukturalnych w mikrokrążeniu wieńcowym i / lub czynnościowych czynników, takich jak dysfunkcja śródbłonka lub zapalenie ogólnoustrojowe . Chociaż nie jest to związane z miażdżycą, przewiduje objawy sercowe i może wyjaśniać wysoką częstość występowania opornej i mikronaczyniowej dławicy piersiowej, zwłaszcza u osób z cukrzycą , pomimo normalnych lub tylko lekko chorych tętnic wieńcowych.

dysfunkcja mikrokrążenia: przyczyna czy skutek?

zmiany w mikrokrążeniu obserwowane w siatkówce i nerkach zostały szeroko zbadane w celu zrozumienia prognostycznej roli zmian glikemii we wczesnym stadium cukrzycy . Retinopatia cukrzycowa, która jest główną przyczyną przedwczesnej ślepoty u pacjentów z T2DM, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych . Zmiany w mikrowaskulaturze siatkówki u zdrowych osób są niezależnie związane z przyszłym ryzykiem T2DM , a także zastoinową śmiertelnością HF i CV, co sugeruje etiologię mikrowaskularną w patogenezie T2DM. Odwrotnie, u pacjentów z T2DM, przed wystąpieniem retinopatii, odnotowano regionalne różnice w zmianach metabolicznych siatkówki, bez związanej z tym regionalnej zmienności hemodynamiki mikronaczyniowej . Badania te potwierdzają związek między rozwojem i progresją choroby mikronaczyniowej a chorobą makronaczyniową-nie ustalono jednak charakteru związku i kierunku działania przyczynowego. Badania oceniające nefropatię, miażdżycę i zespół metaboliczny mogą dostarczyć dodatkowych dowodów na poparcie tego faktu.

wpływ leków przeciwcukrzycowych na mikrokrążenie

bezpośredni wpływ leków przeciwcukrzycowych na strukturę i funkcję naczyń krwionośnych badano przy użyciu różnych modeli mikronaczyniowych w badaniach krótkoterminowych . Wpływ terapii opartych na glukagonopodobnym peptydzie-1 (GLP-1) na mikrowaskulaturę jest niejednorodny. Dodanie liraglutydu u pacjentów z T2DM wykazało albo poprawę w odpowiedzi na przekrwienie mikronaczyniowe, albo brak wpływu na czynność śródbłonka obwodowego . Leczenie inhibitorem DPP-4 poprawiło czynność mikronaczyniową ze zwiększonym przekrwieniem oraz spoczynkowym i szczytowym przepływem krwi na czczo . U pacjentów z T2DM leczenie saksagliptyną znormalizowało przepływ naczyń włosowatych w siatkówce, podczas gdy wildagliptyna wykazywała poprawę przepływu mikronaczyniowego w siatkówce poza kontrolą glukozy . Ogólnie rzecz biorąc, chociaż badania eksperymentalne ujawniają wczesny korzystny wpływ inhibitorów DPP – 4 i agonistów GLP-1 na powikłania mikronaczyniowe cukrzycy, dane kliniczne dotyczące bezpośredniego wpływu tych klas leków na mikroangiopatię, niezależnie od kontroli glukozy, są niewystarczające i uzasadniają dodatkowe badania w celu potwierdzenia. Ostatnie 12-tygodniowe, randomizowane, kontrolowane badanie z udziałem pacjentów z T2DM wykazało , że korzystny wpływ terapii opartych na GLP-1 na kontrolę glikemii i BP nie jest zależny od zmian mikronaczyniowych, co sugeruje dalsze badania wpływu agonistów GLP-1 na mikrokrążenie. Badanie LEADER z zastosowaniem liraglutydu wiązało się z poprawą funkcji mikronaczyniowych wykraczającą poza oczekiwane korzyści wynikające z modeli epidemiologicznych .

w świetle obaw dotyczących bezpieczeństwa CV w przypadku niektórych leków przeciwcukrzycowych , Stowarzyszenie żywności i Leków (FDA) i Europejska Agencja Leków (EMA) upoważniły do demonstracji bezpieczeństwa CV nowych leków przeciwcukrzycowych w ramach procesu zatwierdzania . Ze względu na dużą włączoną populację i dłuższy czas obserwacji, dowody z tych badań lub kwalifikowane metaanalizy mogą być wykorzystane do oceny wpływu leków przeciwcukrzycowych na mikrokrążenie. Co ciekawe, w badaniach SUSTAIN-6 i LEADER, agoniści GLP-1, odpowiednio, semaglutyd i liraglutyd, zmniejszyli częstość występowania nefropatii —tych korzyści nie obserwowano w przypadku liksysenatydu opartego na eksendinie-4 i eksenatydu w ich odpowiednich badaniach z wynikiem CV. Obserwowana heterogeniczna odpowiedź może reprezentować różnice w działaniu leków lub wybranej populacji; do badania ELIXA włączono pacjentów z T2DM, u których wystąpił ostry zespół wieńcowy, a do wszystkich badań włączono osoby z długotrwałym T2DM z rozpoznanym CVD. Jednak jednym z potencjalnych wyjaśnień może być niezależny od receptora GLP-1 efekt analogu GLP-1, który nie jest odzwierciedlany z pochodnymi exendin-4 . Paradoksalnie, badania LEADER i SUSTAIN-6 wykazały również zwiększoną częstość występowania zdarzeń związanych z retinopatią-sugerowaną jako wynik dramatycznego zmniejszenia HbA1c we wczesnych fazach tych badań z przesunięciami osmotycznymi, które zostały dobrze scharakteryzowane w badaniach z innymi lekami, w tym pochodnymi sulfonylomocznika i insulinami. Ponadto wyniki są ograniczone przez wynik binarny retinopatii, podczas gdy wiemy, że retinopatia sama w sobie jest procesem dynamicznym, który zmienia się wraz z kontrolą glikemii.

dane z badań EMPA-REG i CANVAS z inhibitorami cotransporter 2 sodu i glukozy (SGLT–2), odpowiednio empagliflozyny i kanagliflozyny, ujawniły niespójne wyniki mikronaczyniowe u pacjentów z T2DM i wysokim ryzykiem CVD . Chociaż oba leki wykazywały korzystny wpływ na wybrane czynności nerek, u pacjentów leczonych kanagliflozyną obserwowano większe ryzyko amputacji palców stóp, stóp lub nóg . Może to być prawdopodobnie spowodowane upośledzeniem perfuzji sieci naczyń włosowatych w kończynach dolnych u tych pacjentów z ustalonymi powikłaniami mikronaczyniowymi. Jednakże, w przeciwieństwie do empagliflozyny i kanagliflozyny, krótkotrwałe leczenie dapagliflozyną zmniejszało przepływ naczyń włosowatych siatkówki i stabilizowało wczesną przebudowę strukturalną (w obszarze przekroju ściany tętnicy i stosunku ściany do światła) u pacjentów z T2DM . Zrozumienie mechanizmu działania inhibitorów SGLT-2 na zmiany mikrokrążeniowe i makroangiograficzne jest ograniczone i uzasadnione są dalsze badania w celu zbadania powyższych ustaleń. Te różne odpowiedzi w wynikach mikronaczyniowych w różnych łóżkach naczyniowych sugerują bezpośredni wpływ leków przeciwcukrzycowych na narządy docelowe.

oprócz leków przeciwcukrzycowych, stwierdzono, że statyny poprawiają dysfunkcję śródbłonka i reaktywność mikronaczyniową u pacjentów z T2DM i dyslipidemią, co sugeruje pozytywne wyniki w zakresie zachorowalności na choroby układu sercowo-naczyniowego i śmiertelności tych leków .

naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka i mikrokrążenie

naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF) stymuluje angiogenezę i może wpływać na strukturę i funkcję mikronaczyniową u pacjentów z T2DM i nadciśnieniem tętniczym . U pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki żółtej terapia anty-VEGF łagodzi postęp angiogenezy w mikrowaskulaturze siatkówki poprzez działanie na komórki śródbłonka, co wpływa również na układowe mikrokrążenie. Leczenie bewacyzumabem przez 6 miesięcy u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego powodowało zmniejszenie dysfunkcji śródbłonka i rozrzedzenia naczyń włosowatych, co oceniano na podstawie zmniejszenia średniej gęstości naczyń włosowatych skóry i rozszerzenia naczyń w grzbiecie palców . Dlatego, podobnie jak u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym, bewacyzumab może powodować zwiększenie ogólnoustrojowego oporu naczyniowego w wyniku rozrzedzenia mikronaczyniowego. Podobnie, wstrzyknięcie ranibizumabu do ciała szklistego poprawiło widzenie u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej z powodu niedrożności gałęzi żył siatkówki poprzez zmniejszenie szerokości i względnej objętości przepływu w tętnicach i żyłach siatkówki .

mikroalbuminuria: od epidemiologii do praktyki klinicznej i z powrotem

Clifford Wilson i Paul Kimmelstiel po raz pierwszy w 1936 opisali UAER jako cechę stwardnienia kłębuszków nerkowych ze złym rokowaniem. Od tego czasu rola UAER ewoluowała od markera mikrokrążenia nerek do predyktora wielu wad krążenia. W kilku badaniach epidemiologicznych stwierdzono podwyższony UAER jako czynnik predykcyjny przyszłych zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności w cukrzycy, niewydolności nerek, nadciśnieniu tętniczym i populacji ogólnej . UAER przewiduje również przeżycie po zawale mięśnia sercowego i udarze mózgu . Dlatego UAER lub jego biochemiczny odpowiednik, stosunek albumin do kreatyniny (ACR), był szeroko stosowany jako zastępczy marker do oceny uszkodzenia mikrocyrkulacyjnego narządu docelowego u pacjentów z T2DM. Jednak minimalny poziom progowy albuminurii jako wskaźnika prognostycznego defektów mikrokrążenia jest nadal dyskutowany, ponieważ zaobserwowano również skojarzenie nawet poniżej poziomu fizjologicznego, który można zmierzyć za pomocą zestawów komercyjnych . Związek między poziomem albuminurii a zwiększonym ryzykiem wystąpienia wad mikrokrążenia/zdarzeń sercowo–naczyniowych (iloraz szans 1,20, 95% przedział ufności 1,08-1.U pacjentów z T2DM zgłaszano wartości ≥ 10, 5 mg/24 h .

zwiększony stres hemodynamiczny i przepuszczalność naczyń do makrocząsteczek w cukrzycy może prowadzić do niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych . Jednak w przypadku braku wyraźnego mechanistycznego Szlaku łączącego mikroalbuminurię z niekorzystnymi skutkami CV, wielu klinicystów uważa go za marker ekspozycji na ciśnienie krwi. Niemniej jednak ostatnie badania mechanistyczne sugerują, że ogólnoustrojowe zaburzenia mikronaczyniowe, które odpowiadają za związek między mikroalbuminurią a uszkodzeniem narządów docelowych serca, są niezależne od ostrego lub długotrwałego działania BP .

czynność mikronaczyniowa jako etap etiopatogenny u pacjentów z cukrzycą i CVD

pacjenci z samym T2DM są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych i śmiertelności sercowo-naczyniowej w porównaniu z pacjentami bez cukrzycy . Obecność T2DM ma podobny wpływ na zachorowalność i śmiertelność jak w historii zdarzenia CV . Strukturalne uszkodzenie mikronaczyniowe poprzedza rozwój zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z T2DM, natomiast zmiany czynności mikronaczyniowych występują przed mikroangiopatią . U pacjentów z cukrzycą typu 1 (T1DM) wady mikronaczyniowe rozwijają się kilka lat po rozpoznaniu, prawdopodobnie w związku z kontrolą glikemii . Z drugiej strony, u kobiet z cukrzycą ciążową w wywiadzie oraz u osób zagrożonych rozwojem T2DM , wady mikronaczyniowe przejawiają się na etapie diagnozy. Dlatego fakt, że wzrost liczby chorób mikronaczyniowych (retinopatia cukrzycowa) definiuje wartość odcięcia diagnostycznego dla HbA1c, wskazuje na obecność wczesnych i postępujących defektów patofizjologicznych nawet przed rozpoznaniem potwierdzającym opartym na glikemii.

związek między mikroangiopatią a czynnościowymi zmianami mikronaczyniowymi w T2DM oraz ich związek z dobrą kontrolą glikemii został wzmocniony w badaniach nad reakcją na hiperemię mikronaczyniową skóry . Stopień kontroli glikemii (procentowe zmniejszenie HbA1c w okresie 12 miesięcy) był silnie związany z procentową poprawą maksymalnej odpowiedzi hiperemicznej (r2 = 0, 53, P = 0, 004), co sugeruje, że wczesne zmiany mikronaczyniowe T2DM są potencjalnie odwracalne wraz z kontrolą glikemii . Ostatnie wyniki sugerują, że wczesna dobra kontrola glikemii jest związana z poprawą czynności mikronaczyniowych u pacjentów z T2DM i CVD, ale utracona u pacjentów z przewlekłą chorobą, co sugeruje wczesną, początkową agresywną kontrolę glikemii w celu opóźnienia/zapobiegania powikłaniom mikronaczyniowym, nawet u pacjentów z współistniejącymi chorobami (CVD) . Jednakże związek pomiędzy dobrą kontrolą glikemii a czynnością mikronaczyniową może nie korelować z poprawą częstości występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Rozyglitazon, antagonista receptora gamma aktywowanego przez proliferatory peroksysomów, poprawiał niezależną odpowiedź naczyniową w mikro naczyniach skóry u pacjentów z T2DM niezależnie od zmian glikemii, ale jednocześnie zwiększał częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych . Co ciekawe, dodatkowe badania z rozyglitazonem wykazały zwiększenie ryzyka zawału mięśnia sercowego, jednocześnie zmniejszając ryzyko udaru mózgu.

związek między ryzykiem sercowo-naczyniowym a funkcją mikrokrążenia został zbadany przez badanie reaktywności mikrokrążenia skóry. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (CHD) obserwowano silny związek między czynnościami mikronaczyniowymi skóry (Rekrutacja naczyń włosowatych i upośledzenie rozszerzenia naczyń zależnych od śródbłonka) a 10-letnią oceną ryzyka CHD (obliczoną na podstawie oceny ryzyka Framingham), niezależnie od płci i wskaźnika masy ciała . Dodatkowe badania oceniające związek między czynnością mikronaczyniową skóry a ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych potwierdziły związek między zaburzoną układową odpowiedzią mikronaczyniową u pacjentów z potwierdzoną angiograficznie miażdżycową chorobą wieńcową (CAD) . Pomimo wyraźnego osłabienia w odpowiedzi mikronaczyniowej u pacjentów z CAD w porównaniu ze zdrowymi kontrolami, nie można było ustalić bezpośredniego związku między obciążeniem miażdżycowym a upośledzonym mikrokrążeniem układowym, co sugeruje, że związek między CVD a funkcją mikrokrążenia jest bardziej złożony niż zakładano. Podobne wyniki potwierdzają badania, w których wykazano, że intensywne leczenie insuliną osób z T1DM było związane z poprawą mikrokrążenia skóry w porównaniu ze standardowym leczeniem insuliną, co prowadziło do mniejszej częstości występowania niedokrwiennych owrzodzeń stóp . Wpływ przewlekłej hiperglikemii u osób insulinozależnych na związek między zależnym od śródbłonka rozszerzeniem naczyń krwionośnych skóry był związany wyłącznie z HbA1c i wykazał brak bezpośredniego wpływu istniejących wcześniej ciężkich mikro-lub makrowaczyniowych czynników ryzyka lub powikłań związanych z indukcją mikrokrążenia skóry i przepływu krwi.

różnice etniczne w funkcji mikrokrążenia zgłaszane w badaniach z populacjami Europejskimi i afrykańsko-karaibskimi dodatkowo podkreślają złożony związek między funkcją mikronaczyniową a chorobą układu krążenia. Oczekuje się, że osoby z Afryki i Karaibów z T2DM, które mają niskie ryzyko chorób serca pomimo zwiększonego występowania nadciśnienia wrażliwego na sól , cukrzycy i insulinooporności w porównaniu do ich europejskich odpowiedników, będą miały lepsze ogólnoustrojowe reakcje mikrokrążenia. Przeciwnie, badanie dotyczące różnic etnicznych w mikrowaskulaturze wykazało zaburzenia struktury i funkcji mikrowaskulatury w ogólnej populacji Afryki i Karaibów w porównaniu z Europejczykami, co było dodatkowo zaburzone u pacjentów z T2DM i było niewyjaśnione przez konwencjonalne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego . Tłumienie czynności mikronaczyniowych ponownie potwierdza zwiększone ryzyko chorób nerek i retinopatii u osób z Afryki i Karaibów w innych badaniach populacyjnych. Ponadto, nasze obecne zrozumienie, że zaburzenia funkcji makrowaczyniowych w różnych łóżkach naczyniowych podąża za tym samym mechanizmem, jest kwestionowane przez kontrastowe obserwacje; istnieje większa częstość występowania udaru i HF oraz względna ochrona przed miażdżycą u pacjentów z Afryki i Karaibów w porównaniu z Europejczykami. Wspiera również rolę dysfunkcji mikrokrążenia w etiopatogenezie udaru mózgu. Potwierdzają to również dane z badania ryzyka miażdżycy w społecznościach (ARIC), w którym uszkodzenia mikronaczyniowe oceniane na podstawie zmian retinopatii i mózgowej istoty białej przewidywały ryzyko przyszłych zaburzeń makronaczyniowych (udaru) . Podobnie podwyższony UAER, marker ogólnoustrojowej dysfunkcji mikrokrążenia, przewiduje ryzyko wystąpienia udaru i przeżycia po udarze .

mikrokrążenie i praktyka kliniczna

pacjenci z niskim lub umiarkowanym bezwzględnym ryzykiem zgłaszają prognozowaną wysoką częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych i dlatego wymagają interwencji klinicznej. Decyzje te opierają się jednak przede wszystkim na prawdopodobieństwie wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego, a nie na pełnej ocenie indywidualnego ryzyka wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego. Wiedza dotycząca zmian strukturalnych i funkcjonalnych w różnych łóżkach mikronaczyniowych u pacjentów ze współistniejącym T2DM i nadciśnieniem tętniczym oraz ich związek z chorobami makronaczyniowymi może być wykorzystana do podejmowania decyzji klinicznych. Mikrowaskulatura siatkówki jest prostym modelem do zbadania u osób z T2DM i może być wykorzystana na dużą skalę do przełożenia na praktykę kliniczną. Mikrowaskulatura skóry jest kolejnym dostępnym modelem do badania powikłań mikrowaskularnych związanych z cukrzycą .

podobnie, łatwość pomiaru ACR przy użyciu pojedynczej próbki moczu kwalifikuje UAER jako narzędzie do szacowania przyszłego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, które można przełożyć na praktykę kliniczną . Z tego względu, nawrót choroby lub wczesne zapobieganie progresji wydalania albumin z moczem należy uznać za cel kliniczny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych. Jednak do weryfikacji szeroko zakrojonych badań klinicznych wymagane są badania na dużą skalę oceniające długoterminową opłacalność stosowania UAER jako przesiewowego i terapeutycznego pomiaru wyników leczenia chorób sercowo-naczyniowych u pacjentów wysokiego ryzyka (tj. z nadciśnieniem tętniczym, udarem mózgu w wywiadzie, przemijającym napadem niedokrwiennym, zawałem mięśnia sercowego i cukrzycą).