słyszałem, że jeśli aspiryna musi przejść dzisiejszy proces zatwierdzania przez FDA nigdy nie zostałby zatwierdzony do użytku bez recepty, ponieważ robi tak wiele rzeczy. Ostatnio trudno jest objąć badania biomedyczne u dzieci bez potykania się o inny lek, który jest również zatwierdzony przez FDA i wydaje się mieć wiele zastosowań: rapamycyna.

jest to lek, który jest ukierunkowany na ścieżkę podstawową dla prawie każdej komórki w organizmie, ale pozornie jest dobry na prawie wszystko. Ale jak jeden lek może dotykać tak wielu komórek, tkanek i narządów i nadal być skuteczny i bezpieczny?

Po raz pierwszy znaleziony w 1960 roku w bakteriach glebowych zebranych na Wyspie Wielkanocnej (nazwa leku pochodzi od rodzimej nazwy wyspy, Rapa Nui), rapamycyna jest naturalnie pochodzącym antybiotykiem, lekiem przeciwgrzybiczym i immunosupresyjnym. Jest powszechnie stosowany w celu zapobiegania odrzuceniu przeszczepu u pacjentów po przeszczepieniu narządów lub szpiku kostnego. Posiada również rozróżnienie, że był jednym z pierwszych leków, których cel został zidentyfikowany biochemicznie: trafnie nazwane białko „celem ssaków rapamycyny” lub mTOR.

od czasu odkrycia naukowcy odkryli, że mTOR odgrywa centralną rolę w życiu komórki: działa jak rodzaj routera komórkowego, kierując sygnały z zewnątrz komórki do mechanizmów, które napędzają procesy związane z wzrostem komórki, produkcją białek i metabolizmem. Wpływa również na wzrost naczyń krwionośnych lub angiogenezę i ma do odegrania rolę w pomaganiu komórkom macierzystym zachować ich „stem-ness” – dwie ważne funkcje, które wpływają na wzrost nowotworów.

chociaż wzrost i metabolizm są rodzajem wspólnego wątku, uderzyło mnie to szeroki zakres chorób, w których rapamycyna i jej potomkowie są badani jako możliwe metody leczenia, od wad naczyniowych do zaburzeń neurokognitywnych, przedwczesnego starzenia się do chorób nerek, genetycznych kardiomiopatii do wielu rodzajów raka.

„szlak mTOR jest zaangażowany w tak wiele procesów komórkowych, dlatego okazuje się, że jest zaangażowany w tak wiele różnych ustawień”, mówi Joyce Bischoff, biolog naczyniowy badający mTOR w kontekście krwiaków, grupy anomalii naczyniowych charakteryzujących się przerostem mas naczyń krwionośnych. „Jest również wysoce regulowany, więc istnieje wiele możliwości, aby stał się rozregulowany.”

oprócz preferencji dla wszechobecnego celu, rapamycyna ma długą listę atrakcji jako potencjalna terapia w pediatrii, na szczycie której jest jej długowieczność: Jest używany od prawie dwóch dekad. „Istnieje długa historia stosowania rapamycyny u dzieci. Wiemy, jakie są skutki uboczne i są one stosunkowo łagodne”, wskazuje Amy Roberts, genetyk układu sercowo-naczyniowego, który przygotowuje badanie rapamycyny w kardiomiopatiach spowodowanych mutacjami w genach wpływających na mTOR. „Fakt, że jest już zatwierdzony przez FDA, dobrze rozumiany biochemicznie i ma dobry profil bezpieczeństwa, oznacza, że stosunkowo łatwo jest go wprowadzić do kliniki w innych warunkach.”

” jedną z rzeczy, które wiemy o szlaku mTOR, jest to, że potrzebujesz odpowiedniej ilości sygnalizacji, aby uniknąć choroby.”

powołując się na profil bezpieczeństwa rapamycyny, Roberts podnosi interesujący punkt: jeśli mTOR jest skrzynką przyłączeniową dla tak wielu podstawowych funkcji w tak wielu komórkach i tkankach, dlaczego rapamycyna nie jest szalenie toksyczna? Jedna odpowiedź może być taka, że jak większość leków hamujących, rapamycyna nie jest w 100% skuteczna. Raczej, pozwala niektóre sygnalizacji wyciek przez, co sugeruje, że jego prawdziwym mechanizmem działania we wszystkich tych chorobach jest doprowadzenie niekontrolowanego sygnalizacji do zdrowszego poziomu. „Jedną z rzeczy, które wiemy o szlaku mTOR, jest to, że potrzebujesz odpowiedniej ilości sygnalizacji, aby uniknąć choroby”, mówi Bischoff. „Problemy pojawiają się wtedy, gdy komórki mają zbyt dużą lub zbyt małą aktywność mTOR.”

Scott Armstrong – hematolog z Dana-Farber/Children 's Hospital Cancer Center (DF/CHCC), który wraz z Lewisem Silvermanem prowadzi badanie mające na celu blokowanie mTOR w białaczkach dziecięcych – oferuje drugą teorię, która dotyka również różnych ról i efektów mTOR w różnych tkankach:” czym jest i robi komórka, zależy od tego, który z jej genów jest włączony i wyłączony. mTOR będzie miał różne efekty w komórkach krwi, komórkach serca i neuronach, ponieważ podczas gdy pomaga wszystkim tym komórkom przetwarzać sygnały z zewnątrz, to jak te sygnały są odbierane przez komórki zależy od genów, które są dostępne do „usłyszenia” sygnału.”

rapamycyna wyjdzie z patentu za kilka lat, otwierając rynek produkcji generyków i potencjalnie obniżając koszty leku. I na tym nie koniec: firmy takie jak Pfizer i Novartis pracują nad blokerami mTOR nowej generacji, takimi jak RAD001 (Lek Novartis), które obiecują większą specyficzność i skuteczność. „Istnieje wiele inhibitorów mTOR w rurociągu”, według neurologa Mustafa Sahin, który uważa, że ten potomek rapamycyny może pomóc dzieciom ze stwardnieniem guzowatym, stanem neurokognitywnym spowodowanym błędnym połączeniem w mózgu. „A wraz z rosnącym zainteresowaniem rzadkimi chorobami jestem przekonany, że firmy będą nadal inwestować w tę ścieżkę.”