Farmakologia kliniczna

istnieje kilka metod analitycznych stosowanych do szacowania stężeń octanu megestrolu w osoczu, w tym chromatografia gazowa-fragmentografia masowa (GC-MF), wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) i test radioimmunologiczny (Ria). Metody GC-MF i HPLC są specyficzne dla octanu megestrolu i dają równoważne stężenia. Metoda RIA reaguje z metabolitami octanu megestrolu i dlatego jest niespecyficzna i wskazuje na wyższe stężenia niż metody GC-MF i HPLC. Stężenia w osoczu są zależne nie tylko od zastosowanej metody, ale także od inaktywacji jelit i wątroby leku, na które mogą mieć wpływ takie czynniki, jak ruchliwość przewodu pokarmowego, bakterie jelitowe, podawane antybiotyki, masa ciała, dieta i czynność wątroby.

mechanizm działania

kilku badaczy zgłosiło właściwości zwiększające apetyt octanu megestrolu i jego możliwe zastosowanie w wyniszczeniu. Dokładny mechanizm, dzięki któremu octan megestrolu wywołuje efekty w anoreksji i wyniszczeniu, jest obecnie nieznany.

Właściwości farmakokinetyczne:

stężenia octanu megestrolu w osoczu po podaniu 625 mg (125 mg/mL) zawiesiny doustnej Megace® ES są równoważne w Warunkach karmienia 800 mg (40 mg/mL) zawiesiny doustnej octanu megestrolu (patrz rysunek poniżej).

aby scharakteryzować proporcjonalność dawki produktu Megace® ES, przeprowadzono badania farmakokinetyczne w zakresie dawek podawanych na czczo i po posiłku. Farmakokinetyka megestrolu była liniowa w zakresie dawek od 150 mg do 675 mg po podaniu Megace® ES, niezależnie od stanu posiłku. Wartości Cmax i AUC podczas posiłku wysokotłuszczowego były zwiększone odpowiednio o 48% i 36% w porównaniu do wartości Cmax i AUC podczas posiłku na czczo po podaniu produktu Megace® ES w dawce 625 mg (Tabela 1). Jednak posiłek o dużej zawartości tłuszczu znacznie zwiększył AUC i Cmax megestrolu odpowiednio do 2-krotnie i 7-krotnie w porównaniu z posiłkami na czczo po podaniu 800 mg w pierwotnej postaci. Nie było różnicy w bezpieczeństwie po podaniu w stanie karmienia, dlatego Megace ® ES można było przyjmować bez względu na posiłki.

farmakokinetykę octanu megestrolu w stanie stacjonarnym oceniano u 10 dorosłych, wyniszczonych mężczyzn z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) i mimowolną utratą masy ciała większą niż 10% wartości wyjściowej. Pacjenci otrzymywali pojedyncze doustne dawki 800 mg/dobę octanu megestrolu w postaci zawiesiny doustnej przez 21 dni. Dane dotyczące stężenia w osoczu uzyskane w 21. dniu były oceniane przez okres do 48 godzin po podaniu ostatniej dawki.

średnie (±1SD) maksymalne stężenie octanu megestrolu w osoczu (Cmax) wynosiło 753 (±539) ng / mL. Średnia powierzchnia pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosiła 10476 (±7788) ng x h / mL. Mediana Tmax wynosiła 5 godzin. Siedem z dziesięciu pacjentów przybrało na wadze w ciągu trzech tygodni.

dodatkowo, 24 dorosłych, bezobjawowych, seropozytywnych mężczyzn z HIV otrzymywało raz na dobę 750 mg octanu megestrolu w postaci zawiesiny doustnej. Leczenie prowadzono przez 14 dni. Średnie wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 490 (±238) ng/mL i 6779 (±3048) hr x ng/mL. Mediana Tmax wynosiła trzy godziny. Średnia wartość Cmax wynosiła 202 (±101) ng / mL. Średnia % wartości wahań wynosiła 107 (±40).

metabolizm

metabolity octanu megestrolu, które zidentyfikowano w moczu, stanowiły od 5% do 8% podanej dawki. Wydalanie z dróg oddechowych jako oznakowany dwutlenek węgla i magazynowanie tłuszczu może stanowić przynajmniej część radioaktywności, której nie stwierdzono w moczu i Kale.

wydalanie

główną drogą eliminacji leku u ludzi jest mocz. Po podaniu ludziom znakowanego radioizotopem octanu megestrolu w dawkach od 4 do 90 mg, wydalanie z moczem w ciągu 10 dni wahało się od 56,5% do 78,4% (średnio 66,4%), a wydalanie z kałem wahało się od 7,7% do 30,3% (średnio 19,8%). Całkowita odzyskana radioaktywność wahała się między 83,1% a 94,7% (średnio 86,2%).

szczególne populacje

farmakokinetyka octanu megestrolu nie była badana w żadnych szczególnych populacjach.

farmakologia zwierząt i/lub toksykologia

długotrwałe leczenie Megace ® ES (octanem megestrolu) może zwiększać ryzyko infekcji dróg oddechowych. W dwuletnim badaniu toksyczności przewlekłej/rakotwórczości octanu megestrolu przeprowadzonym na szczurach zaobserwowano tendencję do zwiększonej częstości zakażeń układu oddechowego, zmniejszonej liczby limfocytów i zwiększonej liczby neutrofilów.

opis badań klinicznych

octan megestrolu zawiesina doustna w dawce 800 mg/20 mL odpowiada 625 mg/5 mL preparatu Megace ® ES. Skuteczność kliniczną octanu megestrolu w postaci zawiesiny doustnej oceniano w dwóch badaniach klinicznych. Jednym z nich było wieloośrodkowe, randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie porównujące octan megestrolu (MA) w dawkach 100 mg, 400 mg i 800 mg na dobę w porównaniu z placebo u pacjentów z AIDS z anoreksją/wyniszczeniem i znaczną utratą masy ciała. Spośród 270 pacjentów włączonych do badania, 195 spełniło wszystkie kryteria włączenia/wykluczenia, miało co najmniej dwa dodatkowe pomiary masy ciała po rozpoczęciu badania w okresie 12 tygodni lub jeden pomiar masy ciała po rozpoczęciu badania, ale odpadło z powodu niepowodzenia terapeutycznego. Odsetek pacjentów przy maksymalnym przyroście masy ciała w 12 tygodniach badania był statystycznie znamiennie większy dla grup leczonych MA w dawce 800 mg (64%) i 400 mg (57%) niż dla grupy placebo (24%). Średnie zwiększenie masy ciała od wartości wyjściowej do ostatniej oceny w ciągu 12 tygodni badania w grupie otrzymującej dawkę MA 800 mg o 7.8 funtów, Grupa 400 mg MA o 4.2 funtów, Grupa 100 mg MA o 1.9 funtów i zmniejszyła się w grupie placebo o 1.6 funtów. Średnie zmiany masy ciała po 4, 8 i 12 tygodniach u pacjentów ocenianych pod kątem skuteczności w dwóch badaniach klinicznych przedstawiono graficznie. Zmiany w składzie ciała w ciągu 12 tygodni badania, mierzone za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej, wykazały wzrost masy ciała bez wody w grupach leczonych MA (patrz tabela badań klinicznych). Ponadto obrzęk rozwinął się lub pogorszył tylko u 3 pacjentów.

większy odsetek pacjentów leczonych MA w grupie otrzymującej 800 mg (89%), 400 mg (68%) i 100 mg (72%), niż w grupie placebo (50%), wykazał poprawę apetytu w ostatniej ocenie w ciągu 12 tygodni badania. Zaobserwowano statystycznie istotną różnicę pomiędzy grupą otrzymującą MA w dawce 800 mg a grupą placebo w zmianie spożycia kalorii od wartości wyjściowej do czasu maksymalnej zmiany masy ciała. Pacjenci zostali poproszeni o ocenę zmiany masy ciała, apetytu, wyglądu i ogólnego postrzegania dobrego samopoczucia w badaniu 9 pytań. Przy maksymalnej zmianie masy ciała tylko grupa otrzymująca MA w dawce 800 mg dawała odpowiedzi, które były statystycznie istotnie korzystniejsze dla wszystkich pytań w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. W badaniu odnotowano odpowiedź na dawkę z pozytywnymi odpowiedziami korelującymi z wyższą dawką dla wszystkich pytań.

drugie badanie było wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem porównującym octan megestrolu w dawce 800 mg/dobę z placebo u pacjentów z AIDS z anoreksją/wyniszczeniem i znaczną utratą masy ciała. Spośród 100 pacjentów włączonych do badania, 65 spełniło wszystkie kryteria włączenia/wykluczenia, miało co najmniej dwa dodatkowe pomiary masy ciała po rozpoczęciu badania w okresie 12 tygodni lub miało jeden pomiar masy ciała po rozpoczęciu badania, ale odpadło z powodu niepowodzenia terapeutycznego. U pacjentów w grupie otrzymującej MA w dawce 800 mg obserwowano statystycznie znamiennie większy wzrost średniej maksymalnej zmiany masy ciała niż u pacjentów w grupie placebo. Od początku badania do 12.tygodnia badania średnia masa ciała zwiększyła się o 11,2 funta w grupie leczonej MA i zmniejszyła się o 2,1 funta w grupie placebo. Zmiany w składzie ciała mierzone za pomocą analizy impedancji bioelektrycznej wykazały wzrost masy ciała bez wody w grupie leczonej MA (patrz tabela badań klinicznych). W grupie leczonej MA nie odnotowano obrzęków. Większy odsetek pacjentów leczonych MA (67%) niż pacjentów otrzymujących placebo (38%) wykazał poprawę apetytu w ostatniej ocenie podczas 12 tygodni badania; różnica ta była statystycznie istotna. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami leczonymi w średniej zmianie kalorycznej lub w dziennym spożyciu kalorii w czasie do maksymalnej zmiany masy ciała. W tym samym badaniu 9 pytań, do którego odwołano się w pierwszym badaniu, oceny pacjentów dotyczące zmiany masy ciała, apetytu, wyglądu i ogólnego postrzegania samopoczucia wykazały wzrost średniej punktacji u pacjentów leczonych MA w porównaniu z grupą placebo.

w obu badaniach pacjenci dobrze tolerowali lek i nie stwierdzono znamiennych statystycznie różnic w wynikach badań laboratoryjnych, nowych zakażeń oportunistycznych, liczby limfocytów, liczby T4, liczby T8 lub testów reaktywności skóry (patrz punkt ADVERSEREACTIONS).

Presented below are the results of mean weight changes for patients evaluable for efficacy in trials 1 and 2.