IMR-687 zmniejsza LZO, kryzysy bólowe u pacjentów z SCD w badaniu fazy 2A
sześć miesięcy leczenia doustnym IMR-687 bezpiecznie i skutecznie zmniejszało liczbę kryzysów naczyniowo-okluzyjnych (VOCs) i innych kryzysów bólowych związanych z chorobą u dorosłych z niedokrwistością sierpowatokrwinkową (SCD), zaktualizowane dane z badania klinicznego fazy 2A.
większość korzyści zaobserwowano, gdy pacjentom podawano najwyższe dawki, zauważyli naukowcy, a połączenie terapii z hydroksymocznikiem nie wydaje się zapewniać dodatkowych korzyści.
„zachęcają mnie przyrostowe dane z tego odczytu, zwłaszcza w świetle wyzwań związanych z pandemią COVID-19”, powiedział w komunikacie prasowym Biree Andemariam, MD, główny badacz badania. Andemariam jest dyrektorem New England Sickle Cell Institute w UConn Health i profesorem stowarzyszonym na University of Connecticut School Of Medicine.
„obejmuje to korzystny profil bezpieczeństwa IMR-687, niższy odsetek LZO/SCPC i hospitalizacji związanych z LZO w grupie populacji A1 w monoterapii oraz poprawę kilku wyników biomarkerów zarówno w grupie monoterapii, jak i w grupie skojarzonej”, dodała.
andemariam zauważył również, że spadek „klinicznie wykorzystanych biomarkerów stanu zapalnego i stresu sercowego” obserwowany w grupie monoterapii sugeruje, że „wyższe dawki IMR-687 mogą mieć nowe korzyści przeciwzapalne i sercowo-naczyniowe w chorobie sierpowatokrwinkowej.”
Rahul Ballal, PhD, prezes i dyrektor generalny Imara, rozwijający terapię, powiedział, że te wyniki” rozpoczynają ważny rok odczytów danych ” dla jego firmy.
Imara planuje do końca czerwca zgłosić aktualizacje dotyczące oddzielnego, ale otwartego rozszerzenia badania fazy 2A (Nct04053803) oraz Przedstawić Szczegółowe dane z badania głównego (NCT03401112) na nadchodzącym spotkaniu medycznym.
oczekuje się również tymczasowych danych z Ardent, badania fazy 2b (Nct04474314) testującego wyższe dawki IMR-687, do końca roku.
IMR-687 działa poprzez blokowanie fosfodiesterazy 9 (PDE9), enzymu występującego w krwinkach czerwonych, który normalnie niszczy cząsteczkę sygnalizacyjną zwaną cyklicznym monofosforanem guanozyny (cGMP), którego poziomy są zwykle niższe u osób z SCD.
poprzez tłumienie PDE9 i zwiększenie poziomu cGMP, uważa się, że IMR-687 reaktywuje produkcję hemoglobiny płodu w krwinkach czerwonych, ostatecznie łagodząc objawy SCD i zmniejszając powikłania. Hemoglobina płodu jest formą hemoglobiny, głównie u noworodków, która transportuje tlen skuteczniej niż jego dorosły odpowiednik.
IMR-687 otrzymał oznaczenie leku sierocego, szybkiej ścieżki i rzadkich chorób dziecięcych od Amerykańskiej Agencji ds. żywności i leków, a także status leku sierocego od Komisji Europejskiej jako potencjalnego leczenia SCD. Mają one przyspieszyć rozwój i przegląd terapii.
w badaniu klinicznym fazy 2A oceniano bezpieczeństwo, tolerancję, farmakokinetykę IMR-687 (jego przemieszczanie do organizmu, przez niego i poza niego), farmakodynamikę (jego wpływ na organizm) i jego skuteczność w stosunku do placebo u 93 osób dorosłych w wieku od 18 do 55 lat z SCD.
badanie podzielono na cztery pod-badania: dwa badające sam IMR-687 (Grupa A I A1) i dwa pozostałe (grupa B i B1) oceniające leczenie w skojarzeniu z hydroksymocznikiem — zatwierdzonym leczeniem w celu zmniejszenia częstości kryzysów bólowych i konieczności transfuzji krwi u pacjentów z SCD.
uczestnicy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej 50 mg lub 100 mg IMR-687 lub placebo, raz na dobę przez cztery lub 12 tygodni, po czym pacjentom przyjmującym IMR-687 podawano dwukrotnie dawki do 16 lub 24 tygodnia.
wcześniejsze tymczasowe dane z grupy A wykazały, że terapia była ogólnie bezpieczna i powodowała wzrost poziomu hemoglobiny płodu i liczby czerwonych krwinek zawierających hemoglobinę płodu lub komórki F, gdy podawano je w najwyższych dawkach (100 mg i 200 mg).
nowo ogłoszone wyniki skupiały się na danych od wszystkich 18 pacjentów z grupy A1 i 14 z grupy B1.
uczestnicy obu grup otrzymywali placebo przez 24 tygodnie lub 50 mg (Grupa B1) lub 100 mg (Grupa A1) IMR-687 przez cztery tygodnie, po czym dawkę podwajano do 24 tygodnia (około sześciu miesięcy). Grupa B1 była również leczona hydroksymocznikiem.
wyniki wykazały, że profil bezpieczeństwa IMR-687 był zgodny z profilem opisanym w poprzednich analizach, z najczęstszymi działaniami niepożądanymi (działaniami niepożądanymi), w tym SCD z kryzysem, nudnościami i bólem głowy.
w grupie A1 mniejszy odsetek pacjentów leczonych IMR-687 doświadczył LZO/SCPC niż w grupie placebo (58% vs.83%)-co odzwierciedla spadek o 25%. Odsetek hospitalizacji związanych z LZO był również dwukrotnie niższy w grupie IMR-687 niż w grupie placebo (33% vs. 66%).
w szczególności nie zaobserwowano znaczących zmian w poziomie hemoglobiny i hemoglobiny płodu oraz w liczbie komórek F po sześciu miesiącach leczenia IMR-687, nawet jeśli zaobserwowano wzrost poziomu hemoglobiny płodu, gdy dawka została podwojona po czterech tygodniach.
rozpoczęcie stosowania największej dawki (200 mg) wiązało się również z większym zmniejszeniem poziomu biomarkerów hemolizy (niszczenia krwinek czerwonych), stanu zapalnego i stresu sercowego.
zaobserwowano również zależne od dawki zmniejszenie markerów hemolizy u uczestników grupy B1 otrzymujących terapię skojarzoną, ale poziom stanu zapalnego i biomarkerów stresu sercowego nieznacznie wzrósł w porównaniu z wartościami przed leczeniem.
ponadto, pomimo ogólnego wzrostu stężenia hemoglobiny u płodu i komórek F u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną, ich częstość występowania LZO / SCPC i hospitalizacji związanych z LZO była podobna do tych, które stosowano w grupie otrzymującej hydroksymocznik i placebo.
ogólne dane z badań wykazały, że IMR-687 był na ogół dobrze tolerowany w pojedynczej terapii, a w połączeniu z hydroksymocznikiem we wszystkich poziomach dawek również odnotowano uwalnianie i że dwa schematy leczenia wykazały podobny profil farmakokinetyczny.
- szczegóły autora
