inhibitory punktów kontroli immunologicznej stały się integralną częścią wielu schematów terapii nowotworowych, a ich znaczenie stale rośnie, ponieważ liczne środki immunoterapeutyczne są wprowadzane do aktywnego rozwoju przedklinicznego i badań klinicznych. Większość zatwierdzonych klinicznie środków immunoterapeutycznych opiera się na modulacji aktywacji limfocytów T poprzez terapeutyczną blokadę cytotoksycznego antygenu limfocytów T 4 (CTLA-4), receptora programowanej śmierci 1 (PD-1) lub programowanego ligandu śmierci 1 (PD-L1) .

wykazano pozytywne efekty terapeutyczne immunoterapii w leczeniu czerniaka złośliwego, raka nerkowokomórkowego, chłoniaka Hodgkina, niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC), płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka okrężnicy, raka jajnika i raka urotelialnego, częściowo skutkując znaczną poprawą przeżycia pacjentów . Pomimo silnego i pozytywnego efektu terapeutycznego, inhibitory punktów kontroli immunologicznej mogą wykazywać nietypowe wzorce odpowiedzi, takie jak opóźnione zmniejszenie rozmiaru guza, mieszana odpowiedź lub początkowy wzrost obciążenia guza z powodu zwiększenia rozmiaru zmiany i/lub wystąpienia nowo wykrywalnych zmian nowotworowych z późniejszym zmniejszeniem obciążenia guza, tzw. pseudoprogresja . Dodatkowo, hiperprogresja po inicjalizacji immunoterapii została opisana jako ≥ dwukrotne zwiększenie kinetyki wzrostu guza w porównaniu do stanu przedterapeutycznego . Ponadto, działania niepożądane związane z immunoterapią, takie jak związane z immunoterapią zapalenie płuc, zapalenie okrężnicy, hipohysitis, zapalenie tarczycy, zapalenie trzustki i zapalenie stawów, mogą być obserwowane podczas różnych immunoterapii .

częstość występowania pseudoprogresji, jak również działań niepożądanych związanych z odpornością są dość zmienne, w zależności od miejsca choroby podstawowej, specyficznego środka immunoterapii i stosowania kombinacji leków. W artykule Wolchok et al., wykazano, że pseudoprogresja w czerniaku złośliwym pod wpływem Ipilimumabu (anty-CTLA-4) z późniejszymi odpowiedziami terapeutycznymi występującymi u około 13% pacjentów z progresją . Hodi i in. zgłaszano pseudoprogresję po leczeniu Nivolumabem (anty-PD-1) u około 8% badanych pacjentów . W odniesieniu do Pembrolizumabu (anty-PD-1), Hodi i wsp. wykazano, że pacjenci z zaawansowanym czerniakiem złośliwym wykazywali wczesną pseudoprogresję (≥25% wzrost obciążenia nowotworem w 12.tygodniu, nie potwierdzony jako postępująca choroba w późniejszym okresie obserwacji) u około 5% i późną pseudoprogresję u około 3% przypadków (≥25% wzrost obciążenia nowotworem w jakimkolwiek badaniu obrazowym po 12. tygodniu, nie potwierdzony jako postępująca choroba w późniejszym okresie obserwacji), co odpowiada całkowitemu wskaźnikowi pseudoprogresji wynoszącemu około 7%. W porównaniu do czerniaka dane dotyczące pseudoprogresji dla innych jednostek nowotworowych są rzadkie, ale wskazują na niższe wskaźniki pseudoprogresji, np. w przypadku niedrobnokomórkowego raka płuc (NSCLC) częstość występowania pseudoprogresji wynosiła 0-3 , 2% progresji, podczas gdy w przypadku raka nerkowokomórkowego i raka pęcherza moczowego wynosiły one odpowiednio tylko około 1, 8 i 1, 5%. Podobnie, częstość pseudoprogresji raka płaskonabłonkowego głowy i szyi wynosiła około 2% . Jednak wszystkie te dane pokazują, że wzrost wielkości guza, jest bardziej prawdopodobne, aby być prawdziwym progresji guza, a nie pseudoprogresji. Jednak niektórzy pacjenci z prawdziwą pseudoprogresją będą mieli ogólną korzyść wynik poprzez kontynuowanie immunoterapii (rys. 1).

ys. 1

przykład pseudoprogresji u pacjenta z przerzutowym rakiem płuc. Zmiana docelowa: po początkowym wzroście raka płuc zmiana wykazała późniejszy skurcz. Zmiana niedocelowa: początkowe zwiększenie węzła chłonnego przytardziowego. Nowa zmiana mierzalna: w pierwszej obserwacji nowe uszkodzenie tkanek miękkich okołoodbytniczych (17 mm), które zmniejszyło się w kolejnych badaniach. Nowe, nieoznaczalne uszkodzenie: kolejne małe nowe uszkodzenie okołobiegunowe (9 mm), które całkowicie zniknęło po 4 miesiącach

ocena odpowiedzi radiologicznej klasycznych cytostatycznych i cytotoksycznych terapii nowotworów z zastosowaniem „kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych” (RECIST 1.1) została pomyślnie potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, a zatem RECIST 1.1 stanowią najczęściej stosowane obecnie kryteria odpowiedzi w guzach litych . W odniesieniu do oceny odpowiedzi na leczenie w ramach immunoterapii wykazano jednak, że nietypowe wzorce odpowiedzi w niektórych przypadkach mogą prowadzić do nieprawidłowego określenia statusu odpowiedzi. W przypadku mierzalnego wzrostu zmiany lub wykrycia wcześniej utajonej zmiany nowotworowej RECIST 1.1 nie rozpoznałby potencjalnej pseudoprogresji i długoterminowej skuteczności immunoterapii. Ponieważ znaczny wzrost guza i / lub nowo wykrywalne zmiany nowotworowe będą na ogół klasyfikowane jako choroba postępująca (PD) na podstawie RECIST 1.1, może to spowodować błędne zakończenie leczenia i nieuzasadnione wykluczenie pacjenta z badań klinicznych.

kryteria iRECIST

aby rozwiązać to ograniczenie RECIST 1.1 w przypadkach pseudoprogresji w ramach immunoterapii, Wolchok et al. po raz pierwszy w 2009 r .opracowano zmodyfikowane kryteria odpowiedzi immunologicznej (irRC) oparte na kryteriach WHO. W 2013 i 2014 r. dwuwymiarowe irRC zostały dostosowane do kryteriów Uni-dimensional irRECIST (immune-related RECIST). Według irRC i irRECIST nowe mierzalne zmiany nowotworowe należy dodać do sumy docelowych zmian, podczas gdy tylko znaczny wzrost (irRC ≥25%; irRECIST ≥20%) skutkuje określeniem progresji nowotworu (iPD = „postępująca choroba związana z odpornością”). Jednym z punktów krytyki w odniesieniu do tych kryteriów, w szczególności irRC, było to, że niewymierne zmiany nowotworowe (tj. zmiany Niedocelowe) nie przyczyniły się do progresji nowotworu. Ponadto, w przypadku stabilnego lub tylko niewielkiego zmniejszenia wielkości po pseudoprogresji, iPD potwierdzono zgodnie z irRC i irRECIST. W następnych latach zaproponowano różne interpretacje irRC i irRECIST, co prowadziło do dużej niespójności między różnymi badaniami w zależności od tego, który protokół oceny odpowiedzi został wykorzystany. Aby rozwiązać ten problem, oficjalna grupa robocza RECIST (http://www.eortc.org/recist) opublikowała nowe wytyczne iRECIST w 2017 r.dotyczące oceny odpowiedzi na immunoterapię w badaniach klinicznych.

iRECIST – jak to zrobić

podstawowe zasady definiowania zmian nowotworowych jako mierzalnych lub niewymiernych oraz oceny odpowiedzi nowotworowych stosowane w IRECIST pozostają niezmienione od RECIST 1.1. Najważniejszą zmianą jest wprowadzenie dodatkowej obserwacji w celu potwierdzenia lub wycofania „niepotwierdzonej” progresji guza po początkowym wzroście wielkości. Podobnie jak RECIST 1.1, iRECIST opiera się głównie na zastosowaniu tomografii komputerowej (CT) i rezonansu magnetycznego (MRI), podczas gdy możliwe jest również włączenie klinicznie widocznych zmian powierzchniowych w czerniaku złośliwym . W celu uzyskania wysokiego stopnia odtwarzalności preferowane są badania CT lub MRI ze wzmocnieniem kontrastowym o grubości plastra ≤5 mm. Orientacja poprzeczna (osiowa) może być preferowana ze względu na większą odtwarzalność podczas kolejnych badań kontrolnych, ale orientacja strzałkowa lub koronalna może być preferowana dla niektórych lokalizacji nowotworów, np. przerzutów w rdzeniu kręgowym. Jednak identyczna orientacja plastra musi być zachowana podczas kolejnych obserwacji. Ogólnie rzecz biorąc, zmiany w tkankach miękkich powinny być preferowane w badaniu tkanek miękkich, a zmiany w płucach w badaniu tkanek płucnych. Jednak w niektórych przypadkach pomiar zmian płucnych w oknie tkanek miękkich może być preferencyjny, np. w obecności sąsiednich naczyń płucnych lub niedrożności. Zabrania się stosowania wyłącznie sonografii lub „niskiej dawki” FDG-PET/CT bez akwizycji wzmocnionych kontrastem. Funkcjonalne informacje obrazowe, takie jak pozytywność FDG zmian, można dodatkowo rozważyć w RECIST 1.1 w celu wsparcia określenia całkowitej odpowiedzi (iCR) lub postępującej choroby (iPD), ale klasyfikacja odpowiedzi metabolicznej nie jest prowadzona .

ocena wyjściowa

badanie wyjściowe powinno być wykonane możliwie jak najbliżej rozpoczęcia immunoterapii; w większości badań najdłuższy dopuszczalny odstęp między rozpoczęciem badania wyjściowego a rozpoczęciem leczenia wynosi 4 tygodnie. Na początku badania lek IRECIST stosuje się podobnie jak lek RECIST 1.1 w celu określenia całkowitego obciążenia guza poprzez określenie zmian docelowych i niedocelowych. W tym celu rozróżnia się mierzalne i niewymierne zmiany docelowe (TL) i zmiany Niedocelowe (Non-TL) (rys. 2) .

ys. 2

schematyczny przegląd oceny wyjściowej i następczej zgodnie z iRECIST

zasadniczo wszystkie mierzalne objawy guzów litych o minimalnej średnicy osi długiej (LAD) ≥ 10 mm (lub co najmniej podwójnej grubości plastra), zmiany węzłowe o średnicy krótkiej osi (sad) ≥ 15 mm i pomiary kliniczne powierzchniowo zlokalizowanych zmian nowotworowych ≥10 mm (udokumentowane fotograficznie za pomocą taśmy mierniczej) można zdefiniować jako zmiany docelowe. Spośród tych potencjalnych zmian docelowych, analogicznych do RECIST 1.1, można określić do 5 zmian na pacjenta w obrębie iRECIST, z czego maksymalnie 2 zmiany na narząd można zdefiniować jako zmiany docelowe. Sparowane narządy, takie jak płuca lub nerki, i układy narządów, takie jak układy szkieletowe lub limfonodalne, są rozumiane jako grupa narządów, dla której można zdefiniować maksymalnie 2 docelowe zmiany chorobowe. Indywidualne wyniki pomiaru ilościowego wybranych zmian docelowych są odnotowywane i dokumentowane jako wyjściowa suma docelowa. Te podstawowe średnice sum są używane jako odniesienie do dalszego scharakteryzowania obiektywnej regresji lub progresji guza w mierzalnym wymiarze choroby.

zmiany Niedocelowe to zmiany, które nie mogą być mierzone z wystarczającą powtarzalnością, np. zmiany w guzach litych < 10 mm, przerzuty do węzłów chłonnych o SAD w zakresie od 10 do 14 mm oraz objawy nowotworowe bez wyraźnych granic, takie jak przerzuty narządowe naciekowe, rakotwórcze zapalenie naczyń chłonnych lub zmiany o bardzo zmiennych wzorcach dystrybucji, takie jak złośliwy wysięk opłucnowy i osierdziowy lub wodobrzusze. Oprócz tych innych niż TL, wszystkie inne potencjalne mierzalne zmiany docelowe, które nie zostały wybrane do kategorii TL, są również dodawane do kategorii innych niż TL. Kilka zmian nowotworowych jednego narządu można połączyć w jedną grupę narządów, np. „przerzuty mnogie do płuc” lub „rozproszone przerzuty do wątroby”. Inne niż TL są jakościowo udokumentowane jako „obecne” i nie wymagają szczególnego wskazania wielkości ilościowej lub liczby bezwzględnej. Procedura ta ma na celu zapewnienie pełnej dokumentacji zmian w przypadku niezliczonych przerzutów.

zgodnie z RECIST 1.1 istnieją szczególne zalecenia dotyczące zmian kostnych, zmian torbielowych i zmian wcześniej leczonych miejscowo. Po pierwsze, osteolityczne zmiany kostne lub mieszane zmiany lityczno-blastyczne z mierzalnym składnikiem tkanki miękkiej ≥10 mm można uznać za TL. Jednak zmiany kostne osteoblastyczne nie są związane z TL. Po drugie, torbielowate zmiany przerzutowe ≥10 mm można uznać za TL. Jednakże, jeśli u tego samego pacjenta występuje noncystyczna TL, powinny one być preferowane. Wreszcie, zmiany po uprzednim miejscowym leczeniu, np. radioterapia lub biopsja, zwykle nie powinny być uważane za zmiany docelowe, chyba że wykazano wyraźną progresję nowotworu po zakończeniu leczenia.

obserwacja

W przypadku produktu iRECIST zalecana jest regularna ocena odpowiedzi co 6-12 tygodni. Podczas monitorowania kontrolnego iRECIST, zgodnie z RECIST 1.1, Wszystkie TL zdefiniowane na początku badania muszą zostać ponownie zmierzone ilościowo, a wszystkie inne niż TL muszą zostać ponownie ocenione jakościowo (ryc. 2). Pomiar maksymalnej średnicy TL w nowej obserwacji jest niezależny od poprzedniego kierunku pomiaru w obrębie zmiany lub położenia plastra, ale zawsze w identycznej orientacji plastra. W przypadku zgłoszenia zmiany docelowej jako zbyt małej do zmierzenia, ale nadal widocznej, można zastosować domyślną wartość 5 mm. W rzadkich przypadkach, gdy zmiana docelowa dzieli się na dwie oddzielne zmiany, należy dodać oddzielne pomiary zmian dla sumy zmiany docelowej. W przypadku, gdy zmiany docelowe łączą się i radiologicznie nie są już rozdzielne, należy podać maksymalną najdłuższą średnicę zmiany połączonej, a drugą zmianę należy odnotować za pomocą 0 mm. przerzuty do węzłów chłonnych są specjalnie obsługiwane. Nawet przy bardzo skutecznym leczeniu w większości przypadków nigdy nie znikną w pełni i zmniejszą się tylko do ich fizjologicznych rozmiarów. Węzły chłonne są uważane za wolne od guza, gdy ich SAD wynosi < 10 mm, ale pomiary powinny być rejestrowane we wszystkich kolejnych badaniach kontrolnych, aby nie przesadzić progresji w przypadku niewielkiego wzrostu, np. z 9 mm do 11 mm. oznacza to, że gdy przerzuty do węzłów chłonnych są TL, obciążenie guza w większości nie stanie się „zerowe”, nawet w przypadku całkowitej odpowiedzi. Należy zauważyć, że TL zdefiniowana w ocenie wyjściowej zawsze pozostaje TL, nawet jeśli wykazuje zmniejszenie rozmiaru do mniej niż 10 mm. podobnie, inne niż TL dające zwiększenie rozmiaru o więcej niż 10 mm w okresie obserwacji pozostaje Nie TL, ale może kwalifikować się do „jednoznacznej progresji” w przypadku ogólnego poziomu znacznego pogorszenia choroby innej niż docelowa.

w odniesieniu do mierzalnego TL, proporcjonalną zmianę sumy docelowych zmian można obliczyć za pomocą wzoru: zmiana w = ((∑Follow-up – ∑Baseline/ ∑Nadir)/ ∑Baseline/ ∑Nadir) * 100. Biorąc jako punkt odniesienia najmniejszą sumę docelową w badaniu, tak zwaną Nadir, która może być podstawową sumą docelową, jeśli jest to najmniejsza Suma w badaniu.

inne niż TL są oceniane jakościowo, tj. wizualnie, jako „obecne”, „zniknęły” lub „jednoznaczny postęp”. Rozważając określenie „jednoznacznej progresji” choroby niezwiązanej z TL, całkowite obciążenie guza należy zawsze brać pod uwagę proporcjonalnie i starannie zważyć, ponieważ musiałoby to oznaczać klasyfikację „choroby postępującej”, nawet jeśli wszystkie inne zmiany zareagowały silnie lub nawet całkowicie. W przypadku wątpliwości należy skonsultować się z odpowiedzialnym onkologiem.

w przeciwieństwie do RECIST 1.1, w przypadku gdy nowe zmiany nowotworowe są uważane za jakościowe i bezpośrednio oznaczają „postępującą chorobę”, a koniec badania, w ramach iRECIST są one różnicowane na nowe mierzalne i niewymierne zmiany. Chociaż nowe zmiany nowotworowe w obrębie iRECIST będą również klasyfikowane jako progresja nowotworu, progresja ta początkowo liczy się jako „niepotwierdzona choroba postępująca” (iupd), która może zostać ponownie oceniona w specjalnej wcześniejszej obserwacji po 4-8 tygodniach. W przypadku klasyfikacji jako nowe mierzalne lub niewymierne zmiany nowotworowe stosowane kryteria są takie same jak w przypadku badania wyjściowego z maksymalnie 5 mierzalnymi nowymi zmianami docelowymi na pacjenta i 2 na narząd, które są mierzone jako oddzielna grupa w momencie pierwszego wystąpienia, podczas gdy określa się iloczyn sumaryczny wszystkich nowych mierzalnych zmian TL. Nowe, niewymierne zmiany są udokumentowane jakościowo podobnie do wyjściowych zmian niezwiązanych z TL. Zmiany nowotworowe zdiagnozowane po raz pierwszy w niewybadanym wcześniej obszarze ciała są również klasyfikowane jako „nowe zmiany” zgodnie z RECIST 1.1. Uzasadnieniem tej procedury jest to, że rozszerzenie obrazowania do wcześniej nie zbadanego obszaru, co prowadzi do wykrycia nowych zmian nowotworowych, jest zwykle wywoływane przez pojawienie się nowych objawów klinicznych.

W przypadku nowej niejasnej zmiany, np. ze względu na niewielkie rozmiary zmiany te należy uznać za „odkrycie”, kontynuować leczenie, a następnie ocenić, czy są one rzeczywiście nową chorobą. Jeśli powtórne badanie potwierdzi nową zmianę nowotworową, progresję należy zadeklarować za pomocą daty wstępnego skanowania, kiedy zmiana została po raz pierwszy wykryta.

odpowiedź na leczenie

ogólna odpowiedź według iRECIST wynika z połączenia Zmian w TL i innych niż TL, a także możliwego wykrycia i zmiany nowych mierzalnych i niewymiernych zmian nowotworowych. Obiektywna odpowiedź w kontekście immunoterapii (z przedrostkiem ” i ” dla immunologicznego) jest zróżnicowana na:

• pełna odpowiedź (iCR), która opisuje całkowite zanik TL i Non-TL. Wszystkie węzły chłonne muszą mieć rozmiar nie patologiczny (< 10 mm w SAD).

• częściowa odpowiedź (iPR), która występuje, gdy obciążenie nowotworu TL jest zmniejszone o ≤30% w porównaniu do wartości wyjściowej, lub w przypadku całkowitej remisji TL, gdy można jeszcze rozróżnić jedną lub więcej nie-TL.

• stabilna choroba (iSD), która ma być określona, jeśli kryteria iCR lub iPR nie są spełnione i nie ma progresji nowotworu.

w przypadku progresji guza i w celu ułatwienia różnicowania rzeczywistej progresji guza od pseudoprogresji u pacjentów stabilnych klinicznie, iRECIST proponuje najpierw ustalić:

• niepotwierdzona postępująca choroba (iupd) spowodowana wzrostem sumy wszystkich TL o co najmniej ≥20% (ale co najmniej ≥5 mm) w porównaniu do punktu czasowego z najniższą sumą TL (Nadir) lub jednoznacznym postępem Nie-TL lub występowaniem nowych mierzalnych i / lub niewymiernych zmian nowotworowych.

ta początkowo niepotwierdzona progresja nowotworu może zostać potwierdzona przez późniejszą obserwację, w której:

• potwierdzona postępująca choroba (iCPD) występuje, jeśli dalszy postęp sumy docelowej (≥ 5 mm) lub jakikolwiek dalszy postęp nie-TL i / lub postęp nowych mierzalnych i nie mierzalnych zmian zarówno pod względem liczby, jak i wielkości (suma ≥5 mm).

w przypadku iUPD obserwację w celu ponownej oceny i rozpoznania potencjalnej pseudoprogresji należy przeprowadzić wcześniej po 4-8 tygodniach, w przeciwieństwie do regularnie zalecanego odstępu czasu wynoszącego 6-12 tygodni. W przypadku, gdy progresja nowotworu nie zostanie potwierdzona, a zmiany TL, inne niż TL i nowe pozostają niezmienione, należy zachować status „iUPD”, a następnie należy przeprowadzić obserwację zgodnie z regularnym schematem, np. po 8, 16 i 24 tygodniach. Ponadto, jeśli obciążenie nowotworu zmniejsza się o więcej niż 20%, należy to uznać za iSD; jeśli zmniejsza się mniej niż 30%, należy to uznać za iPR. Jeśli zmiany nowotworowe całkowicie znikną, występuje iCR nawet po iUPD.

jednak w iRECIST wyraźnie zaleca się uważne rozważenie kontynuacji immunoterapii w pierwszym etapie progresji guza (iupd). Decyzja ta powinna być dokładnie omówiona krytycznie zarówno z pacjentem, jak i z lekarzem prowadzącym i powinna być podejmowana wyłącznie w przypadku subiektywnej stabilnej choroby nowotworowej lub klinicznie podejrzewanej pseudoprogresji. Nowe zmiany w podejściu terapii potencjalnie leczniczej mogą być poddane biopsji w celu umożliwienia bardziej wiarygodnego odróżnienia rzadkiej pseudoprogresji od częstszej postępującej choroby i aby móc zainicjować wczesną modyfikację terapii nowotworowej, zanim pacjent nie będzie mógł dłużej tolerować jej z powodu pogorszenia stanu fizycznego. W przypadku, gdy biopsja nie jest technicznie wykonalna lub wykonalna tylko przy znacznie zwiększonym ryzyku, potwierdzenie mniej prawdopodobnej opóźnionej odpowiedzi na leczenie może być reprezentowane przez obserwację po 4-8 tygodniach u subiektywnie stabilnych pacjentów z guzem w tym okresie.

zgodnie z RECIST 1.1 grupa robocza RECIST nie wierzyła, że dostępne są wystarczające dane, aby zalecić wdrożenie metabolicznego i (lub) funkcjonalnego parametru odpowiedzi obrazowej. Wyjątkiem jest zastosowanie obrazowania FDG-PET jako dodatku do określenia progresji, jeśli dodatni wynik badania FDG-PET w okresie obserwacji odpowiada nowemu miejscu choroby potwierdzonemu przez tomografię komputerową . Jednakże, Literatura aktualna nie potwierdza nieinwazyjnego różnicowania rzeczywistej progresji od pseudoprogresji metodą PET/CT.

dla iRECIST najlepsza odpowiedź ogólna (iBOR) to najlepsza odpowiedź punktowa rejestrowana od początku immunoterapii do końca leczenia w badaniu. iUPD nie zastąpi późniejszej najlepszej ogólnej odpowiedzi iSD, iPR lub iCR.