jakie są mechanizmy komórkowe leżące u podstaw OSMORECEPCJI?

„skuteczne” substancje rozpuszczające to te, które powoli penetrują komórki lub wcale, tworząc w ten sposób gradient osmotyczny, który powoduje wypływ wody z komórek osmoreceptora. Stwierdzono, że powstały skurcz neuronów osmoczułych aktywuje nieselektywne kationowe przewodnictwo błonowe, które generuje prąd wewnętrzny; jeśli jest wystarczająco duży, otrzymana depolaryzacja neuronu osmoreceptora wytwarza potencjał działania.I odwrotnie,” nieskuteczne ” substancje rozpuszczone, które przenikają przez komórki, nie tworzą gradientu osmotycznego, a zatem mają niewielki lub żaden wpływ na objętość komórek osmoreceptorów. Badania elektrofizjologiczne neuronów w OVLT wykazują, że wykazują one zmiany w szybkości wypalania potencjału czynnościowego, które różnią się proporcjonalnie do toniczności płynu zewnątrzkomórkowego, co potwierdza prawdopodobieństwo, że komórki te reprezentują neurony osmozensoryczne.5 osmotycznie wywołane zmiany szybkości wypalania neuronów OVLT z kolei synaptycznie regulują aktywność elektryczną dalszych neuronów efektorowych, co ważne, w tym magnokomórkowych neuronów AVP w SON i PVN, poprzez stopniowane zmiany w uwalnianiu pobudzającego neuroprzekaźnika glutaminianu. Mechanizm ten zgadza się dobrze z obserwowaną zależnością między wpływem specyficznych substancji rozpuszczonych, takich jak sód, mannitol i glukoza na wydzielanie AVP (ryc. 2).

założenie, że objętość komórek osmoreceptora stanowi pierwotne Zdarzenie sygnalizacyjne, w wyniku którego osmoreceptory wykrywają zmiany toniczności płynu zewnątrzkomórkowego, rodzi kilka interesujących dylematów. Po pierwsze, większość komórek w organizmie reguluje swoją objętość, aby zapobiec lub zminimalizować szkodliwy wpływ obrzęku lub skurczu komórek na funkcje komórkowe. Jednakże, jeśli osmoreceptory wykazywały wzrost lub spadek objętości regulatora w odpowiedzi na zmiany w zewnątrzkomórkowej toniczności, Nie pozwoliłoby to na absolutną osmolalność osocza, wokół której utrzymywana jest homeostaza płynów ustrojowych; to znaczy, chroniczna hiperosmolalność nie wywołałaby trwałych bodźców do wydzielania AVP i pragnienia. Wyniki z wykorzystaniem neuronów OVLT w krótkotrwałych hodowlach rozproszonych rzeczywiście sugerują, że komórki te nie regulują objętości, zgodnie z ich przypuszczalną funkcją jako pierwotnych osmoreceptorów mózgu.Nie badano, czy jest to prawdą również po dłuższych okresach utrzymujących się zmian toniczności. Po drugie, w odpowiedzi na przewlekłe zmiany toniczności, magnokomórkowe neurony AVP przechodzą działanie przeciwne do oczekiwanych. Neurony te powiększają się w odpowiedzi na przewlekłą hipertoniczność12 i kurczą w odpowiedzi na przewlekłą hipotoniczność.13 postuluje się, że jest to wynikiem zmian w maszynach syntetycznych komórek; upregulation of the many proteins required for increased AVP synthesis during chronic hypertonicity powoduje przerost komórki, i downregulation te proteiny during chronic hypotonicity produkuje odwrotny skutki. Tak więc, prawdziwym wyznacznikiem aktywności osmoreceptora musi być stopień rozciągnięcia błony komórkowej osmoreceptora, z późniejszym wpływem na kanały aktywowane lub inaktywowane przez rozciąganie, a nie absolutna wielkość neuronów.W tym sensie osmoreceptory działają jako mechanoreceptory, które wykrywają stopień rozciągnięcia błony na poziomie komórkowym, podobnie jak baroreceptory na poziomie naczyniowym.

komórkowy mechanizm osmozowania wykorzystywany przez komórki OVLT jest wewnętrznym potencjałem receptora depolaryzującego, który komórki te generują poprzez molekularny kompleks transdukcji. Najnowsze wyniki sugerują, że dotyczy to prawdopodobnie członków rodziny transient receptor potential vanilloid (TRPV) białek kanału kationowego. Kanały te są na ogół aktywowane przez rozciąganie błony komórkowej w celu wywołania nieselektywnej przewodności kationów, z preferencją dla Ca2+. Liczne badania scharakteryzowały różnych członków rodziny TRPV jako komórkowe mechanoreceptory w różnych tkankach.14

zarówno badania in vitro, jak i In vivo rodziny białek kanału kationowego trpv dostarczają dowodów potwierdzających rolę białek TRPV1, TRPV2 i TRPV4 w transdukcji bodźców osmotycznych u ssaków.N-końcowy wariant trpv1 ulega ekspresji w komórkach OVLT, a myszy TRPV1-null mają wady osmotycznie stymulowanego wydzielania AVP i pragnienia.Heterologiczna ekspresja genu trpv2 w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO) powoduje aktywację napływu Ca2+ w odpowiedzi na hipotoniczność, odpowiedź, która może być naśladowana przez rozciągnięcie błony komórkowej.Komórki Transfekowane trpv4 reagują podobnie jak hipotoniczność i rozciągliwość mechaniczna, a w odpowiedzi na hipoosmolalność wykazują niedobór regulacji objętości.Badania in vivo przyniosły jednak niespójne wyniki. myszy Trpv4-Null wykazują nasiloną odpowiedź AVP na połączony bodziec hipertoniczny i hipowolemiczny w jednym badaniu17, ale stępione odpowiedzi zarówno wydzielania AVP, jak i pragnienia na selektywny bodziec hipertoniczny w innym.Wyniki te niekoniecznie są sprzeczne, ponieważ zarówno wydzielanie AVP, jak i pragnienie są prawdopodobnie pod kontrolą bimodalną; to znaczy są stymulowane przez hipertoniczność i hamowane przez hipotoniczność.Na poparcie tej możliwości leczenie desmopresyną prowadzi do hiponatremii u myszy z oznaczeniem trpv4-null, ale nie u myszy z grupy kontrolnej typu dzikiego, co wskazuje na niepowodzenie osmotycznego hamowania picia alkoholu.Tak więc, różne kanały i (lub) różne zestawy komórek osmoreceptora mogą pośredniczyć w przeciwnej odpowiedzi na rozciąganie błony komórkowej, chociaż neurony hamujące osmoza nie zostały jeszcze zidentyfikowane w OVLT.5

połączone badania do tej pory zdecydowanie wspierają charakterystykę TRPV1, TRPV2 i TRPV4 jako osmomechano-TRPs.15 jednakże, pomimo bardzo obiecującego charakteru tych odkryć, wiele dylematów jest oczywistych w odniesieniu do ich udziału w osmorecepcji mózgu. Po pierwsze, uderzające jest to, że zwierzęta z delecjami genów poszczególnych członków rodziny TRPV wykazują stępione wydzielanie AVP i pragnienie, ale mają normalną podstawową osmolalność osocza. Wyniki te stanowią wyraźny kontrast dla zwierząt ze zmianami, które niszczą OVLT i otaczające podwzgórze, w których osmotycznie stymulowane wydzielanie AVP i pragnienie są praktycznie zniesione, co prowadzi do chronicznie podwyższonej osmolalności osocza. Zwiększa to prawdopodobieństwo, że różne kanały jonowe, lub ewentualnie kombinacje podjednostek z różnych kanałów, pośredniczą w osmoryczności w mózgu i kompensują brak pojedynczych kanałów jonowych. Po drugie, zaskakujące jest to, że wszystkie kanały TRPV wydają się być aktywowane przez rozciąganie błony, w tym przez obrzęk komórek wywołany przez zewnątrzkomórkową hipotoniczność, podczas gdy badania in vitro domniemanych osmoreceptorów OVLT wykazały, że mechanizmem odpowiedzialnym za hiperosmolarną aktywację tych komórek jest aktywacja inaktywowanej rozciąganiem przewodności kationowej, która reaguje na kurczenie się komórek.10 na te i inne pytania trzeba jeszcze odpowiedzieć, zanim w pełni zrozumiemy osmoreceptory mózgu i ich funkcjonowanie.