hormony są prawdopodobnie najważniejszymi modulatorami tworzenia kości. Wiadomo, że estrogeny, R., profilaktyka i leczenie osteoporozy. Lancet, 1993. 341(8848)
. parathormon Lips, P., Witamina D fizjologia. Prog Biophys Mol Biol, 2006. 92(1): s. 4-8
. i w mniejszym stopniu testosteronu bezpośrednio lub pośrednio poprzez konwersję do estrogenu Seeman, E., strukturalne podstawy kruchości kości u mężczyzn. Bone, 1999. 25(1): s. 143-7.
Van Pottelbergh, I., et al., Zaburzony status sterydów płciowych u mężczyzn z idiopatyczną osteoporozą i ich synami. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(10): s. 4949-53.
. są niezbędne dla optymalnego rozwoju i utrzymania kości. Spośród nich uważa się, że estrogen ma najbardziej bezpośredni wpływ na komórki kostne, oddziałując ze specyficznymi białkami lub receptorami na powierzchni osteoblastów i osteoklastów Zallone, A., bezpośrednie i pośrednie działanie estrogenu na osteoblasty i osteoklasty. Ann N Y Acad Sci, 2006. 1068: S. 173-9
.

ta interakcja uruchamia złożony łańcuch zdarzeń w komórkach, zwiększając aktywność osteoblastów, jednocześnie zakłócając komunikację osteoblastów z osteoklastami-jedną z ironicznych cech przebudowy kości jest to, że osteoblasty uwalniają czynniki stymulujące osteoklasty i pobudzające resorpcję kości, jak zobaczymy poniżej.

działanie estrogenów odbywa się za pośrednictwem jednego specyficznego typu receptora powierzchniowego komórki zwanego receptorem estrogenowym Alfa (ERa), który wiąże i transportuje hormon do jądra komórki, gdzie kompleks receptor-hormon działa jako przełącznik włączający określone geny. Receptory ERa znajdują się na powierzchni osteoblastów, podobnie jak receptor estrogenowy Alfa (ERRa), który może odgrywać pomocniczą rolę w regulacji komórek kostnych Bonnelye, E. i J. E. Aubin, receptor estrogenowy Alfa: mediator odpowiedzi estrogenowej w kościach. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(5): s. 3115-21.
. Ostatnie badania sugerują również, że globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), która ułatwia wnikanie estrogenu do komórek, może również odgrywać rolę wspierającą Goderie-Plomp, H. W. i wsp., Endogenne hormony płciowe, globulina wiążąca hormony płciowe oraz ryzyko incydentalnych złamań kręgów u starszych mężczyzn i kobiet: badanie Rotterdam. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(7): s. 3261-9.
.

estrogen, oczywiście, jest wytwarzany i wydzielany do krwiobiegu w pewnej odległości od kości, a także ma głęboki wpływ na inne tkanki, takie jak macica i pierś. Ale są inne, wytwarzane lokalnie cząsteczki sygnalizacyjne, które mają głęboki wpływ na fizjologię kości.

Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.

Prostaglandins, particularly prostaglandin E2 (PGE2), stimulate both resorption and formation of bone Pilbeam, C.C., J.R. Harrison, and L.G. Raisz, Chapter 54 – Prostaglandins and Bone Metabolism, in Principles of Bone Biology (Second Edition), J.P. Bilezikian, L.G. Raisz, and G.A. Rodan, Editors. 2002, Academic Press: San Diego. p. 979-994
. PGE2 jest lipidem, który powstaje w różnych komórkach kostnych z prekursora zwanego kwasem arachidonowym. Pierwszy etap syntezy PGE2 prowadzi enzym zwany cyklooksygenazą 2 (COX2), a inhibitory tego enzymu mogą zapobiegać tworzeniu się kości w odpowiedzi na stres mechaniczny u zwierząt Forwood, M. R., Indukowalna cyklooksygenaza (COX-2) pośredniczy w indukcji tworzenia kości przez obciążenie mechaniczne in vivo. J Bone Miner Res, 1996. 11(11): p. 1688-93.
. PGE2 może być wymagane do tworzenia kości wywołanego wysiłkiem fizycznym.

istnieją dowody na to, że ryzyko złamań jest zwiększone u osób przyjmujących niesteroidowe leki przeciwzapalne, które hamują karbon COX-2, L. D. i in., Związek między gęstością mineralną kości a stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych i aspiryny: wpływ selektywności cyklooksygenazy. J Bone Miner Res, 2003. 18 (10): p. 1795-802
może również wzrosnąć. Innym zestawem cząsteczek lipidowych, które wydają się regulować przebudowę kości, są leukotrieny. Również pochodzące z kwasu arachidonowego, stwierdzono, że zmniejszają gęstość kości u myszy Traianedes, K., i wsp. Metabolity, 5-lipoksygenazy hamują tworzenie kości in vitro. Endokrynologia, 1998. 139(7): s. 3178-84.
.

wpływ któregokolwiek z tych hormonów na przebudowę kości zależy od tego, w jaki sposób zmieniają one aktywność osteoklastów i / lub osteoblastów. Specyficzne receptory powierzchniowe komórek pomagają przesyłać sygnały z zewnętrznych komórek kostnych do jądra komórkowego, gdzie różne geny, które regulują aktywność komórek, mogą być włączane lub wyłączane. Należą do nich receptory dla białek morfogenetycznych kości (BMPs) rodzina białek, które są silnymi induktorami tworzenia kości.

receptory BMP znaleziono na powierzchni komórek prekursorowych osteoblastów Mbalaviele, G., et al., Beta-katenina i BMP-2 synergizują się w celu promowania różnicowania osteoblastów i tworzenia nowych kości. J Cell Biochem, 2005. 94(2): s. 403-18.
. Inny receptor powierzchniowy komórki zwany receptorem białka 5 związanego z lipoproteiną o niskiej gęstości (LDL) (lrp5), receptor Wnt, może być również ważny dla tworzenia kości, ponieważ utrata LRP5 u zwierząt prowadzi do ciężkiej osteoporozy., Białko związane z receptorem LDL 5 (lrp5) wpływa na rozwój kości i oczu. Cell, 2001. 107(4): s. 513-23.
. Receptory BMP i LRP5 mogą współpracować w celu pobudzenia osteoblastów do działania, chociaż nie wyjaśniono dokładnie, w jaki sposób może to nastąpić.

Sklerostyna, produkt genu SOST i eksprymowany przez osteocyty, wiąże się z receptorem lrp5/6 na osteoblastach i hamuje sygnalizację Wnt, co prowadzi do zmniejszenia tworzenia kości Bonewald, L. F., niesamowitej osteocytów. J Bone Miner Res, 2011. 26(2): s. 229-38.
Li, X. i in., Sklerostyna wiąże się z LRP5 / 6 i antagonizuje kanoniczną sygnalizację Wnt. J Biol Chem, 2005. 280(20): p. 19883-7.
. Parathormon (PTH) i obciążenie mechaniczne zmniejszają wydzielanie sklerostyny przez esteocyty Bellido, T., i wsp., Przewlekłe podwyższenie poziomu parathormonu u myszy zmniejsza ekspresję sklerostyny przez osteocyty: nowy mechanizm hormonalnej kontroli osteoblastogenezy.Endokrynologia, 2005. 146(11): s. 4577-83.
Robling, A. G., et al., Mechaniczna stymulacja kości in vivo zmniejsza ekspresję osteocytów Sost / sclerostin. J Biol Chem, 2008. 283(9): s. 5866-75.
. Przeciwciało przeciwko sklerostynie zostało opracowane jako potencjalny lek o silnych właściwościach na wytrzymałość kości. Read more on anabolics as treatments.

Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.

receptor powierzchniowy komórki o nazwie RANK (dla aktywatora receptora nfkb) produje komórki prekursorowe osteoklastów do rozwoju w pełni zróżnicowanych osteoklastów, gdy RANK jest aktywowany przez jego poznanego partnera RANK ligand (RANKL) Yasuda, H., et al., Czynnik różnicowania osteoklastów jest ligandem czynnika hamującego osteoprotegerynę/osteoklastogenezę i jest identyczny z TRANCE / RANKL. Proc Natl Acad Sci U S A, 1998. 95(7): s. 3597-602.
Lacey, D. L., et al., Ligand osteoprotegeryny jest cytokiną regulującą różnicowanie i aktywację osteoklastów. Cell, 1998. 93(2): s. 165-76.
.

RANKL, w rzeczywistości, jest produkowany przez osteoblasty i jest jedną z Prawdopodobnie wielu cząsteczek sygnalizacyjnych, które ułatwiają rozmowę krzyżową między osteoblastami i osteoklastami i pomagają koordynować przebudowę kości Theill, L. E., W. J. Boyle i J. M. Penninger, RANK-L i RANK: T cells, bone loss, and mammalian evolution. Annu Rev Immunol, 2002. 20: s. 795-823.
. Osteoprotegeryna, inne białko uwalniane przez osteoblasty Suda, T., i wsp., Modulacja różnicowania i funkcji osteoklastów przez nowych członków receptorów czynnika martwicy nowotworu i rodzin ligandów. Endocr Rev, 1999. 20(3): s. 345-57.
, może również wiązać się z RANKL, działając jako wabik, aby zapobiec kontaktowi ranga i RANKLA. Równowaga RANKL/osteoprotegeryny może mieć kluczowe znaczenie w osteoporozie. W rzeczywistości badania na zwierzętach wykazały, że zwiększona produkcja osteoprotegeryny prowadzi do wzrostu masy kostnej, podczas gdy utrata białka prowadzi do osteoporozy i zwiększonych złamań Bucay, N., i wsp., u myszy z niedoborem osteoprotegeryny rozwija się wczesna osteoporoza i zwapnienie tętnic. Genes Dev, 1998. 12(9): s. 1260-8.
. Inhibitory RANKL okazały się również obiecujące jako potencjalne leczenie osteoporozy u ludzi.

Figure taken from Ferrari & Roux, 2019 Pocket Reference to Osteoporosis, S. Ferrari, Roux, C., Editor 2019, Springer International Publishing.
.

w ciągu ostatnich kilku lat odkryto również drugi, komplementarny system sygnalizacji komórkowej, który pomaga w tworzeniu i aktywacji osteoklastów. W przypadku braku białka aktywującego DNAX 12 (DAP12) i wspólnego łańcucha γ receptora Fc (FcRy), dwóch receptorów powierzchniowych komórek, myszy rozwijają ciężką osteoporozę-dokładne przeciwieństwo osteoporozy – charakteryzującą się dramatycznym wzrostem gęstości kości Mocsai, A., i wsp., Białka adaptera immunomodulującego dap12 i łańcuch gamma receptora Fc (FcRgamma) regulują rozwój funkcjonalnych osteoklastów poprzez kinazę tyrozynową Syk. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004. 101(16): s. 6158-63.
Koga, T., et al., Sygnały kostymulacyjne pośredniczone przez motyw ITAM współpracują z RANKL w homeostazie kości. Nature, 2004. 428 (6984): P. 758-63.
. Te dwa receptory powierzchniowe komórek oddziałują z grupą białek w komórce o nazwie Itam (immunoreceptor tyrozyny oparty motyw aktywacji) białka adaptacyjne, powodując wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia.

badania sugerują, że szlaki RANK/RANKL i Itam współdziałały w celu indukcji pełnej aktywności osteoklastów. Te dwa szlaki mogą zbiegać się w celu aktywacji białka zwanego czynnikiem jądrowym aktywowanych komórek T (nfat) c1. NFATc1 służy jako główny przełącznik resorpcji kości, ponieważ włącza geny, których komórki prekursorowe osteoklastów potrzebują, aby stać się w pełni aktywnymi osteoklastami Takayanagi, H., Mechanistic insight into osteoclast differentiation in osteoimmunology. J Mol Med (Berl), 2005. 83(3): s. 170-9.
.