populacja badana

rycina 1.Rysunek 1. Randomizacja i obserwacja.

pacjentów przydzielono w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej patisiran lub do grupy otrzymującej placebo. Wykazano zmodyfikowaną populację, która obejmuje wszystkich pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji i otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu patisiran lub placebo. Pacjenci, którzy przerwali leczenie w badaniu trwale przerwali leczenie przed ostatnią zaplanowaną dawką (wizyta w tygodniu 78). U pacjentów, którzy przerwali leczenie ze względu na postępującą chorobę, po 9 miesiącach stwierdzono zmodyfikowaną ocenę zaburzeń neuropatii+7 (zakres od 0 do 304, z wyższą oceną wskazującą na większe upośledzenie), która zwiększyła się o co najmniej 24 punkty w stosunku do wartości wyjściowych (na podstawie średnio dwóch pomiarów) oraz pogorszenie w stadium rodzinnej polineuropatii amyloidotycznej w stosunku do wartości wyjściowych.

Tabela 1.Wyjściowa charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów.

od grudnia 2013 r. do stycznia 2016 r.:1 stosunek do otrzymywania patisiranu (148 pacjentów) lub placebo (77) (rycina 1). Obie grupy były na ogół zrównoważone pod względem wyjściowej charakterystyki demograficznej i klinicznej(Tabela 1). Mutacja V30M była obecna u 38% pacjentów w grupie leczonej patisiranem i 52% pacjentów w grupie placebo, przy czym pozostali pacjenci mieli 1 z 38 innych wariantów chorobotwórczych (tabela S1 w dodatku uzupełniającym). Ogółem 126 pacjentów (56%) włączono do wcześniej zdefiniowanej subpopulacji serca, z większym odsetkiem w grupie otrzymującej patisiran (61% w porównaniu z 47% w grupie placebo). Ogółem badanie ukończyło 138 pacjentów w grupie leczonej produktem patisiran (93%) i 55 w grupie placebo (71%) (rycina 1).

Farmakodynamika

Rysunek 2.Rysunek 2. Porównanie zmian pomiędzy grupą leczoną produktem Patisiran a grupą Placebo w czasie.

Panel A pokazuje procentową zmianę stężenia transtyretyny w surowicy w stosunku do wartości wyjściowych w czasie w grupie otrzymującej patisiran i w grupie placebo. Nadirs w redukcji transtyretyny po 9 i 18 miesiącach odpowiadają ocenie przed i po podaniu. Panel B pokazuje średnią zmianę najmniejszych kwadratów w zmodyfikowanej skali zaburzeń neuropatii+7 (mns+7). Na początku badania średnia wartość mns + 7 wynosiła 80,9 (zakres od 8,0 do 165,0) w grupie otrzymującej patisiran i 74,6 (zakres od 11,0 do 153,5) w grupie placebo. Panel C pokazuje najmniej kwadratową średnią zmianę jakości życia-wynik neuropatii cukrzycowej (QOL-DN) (zakres, -4 do 136; z wyższymi wynikami wskazującymi na gorszą jakość życia). Na początku badania średni wynik Qol-DN w Norfolk wynosił 59,6 (zakres od 5,0 do 119,0) w grupie otrzymującej patisiran i 55,5 (zakres od 8,0 do 111,0) w grupie placebo. W panelach od A do C słupki 𝙸 oznaczają standardowe błędy. Panel D pokazuje odsetek pacjentów z poprawą (zmniejszeniem w stosunku do wartości wyjściowych) w skali mns+7 lub Norfolk QOL-DN w stosunku do wartości wyjściowych po 18 miesiącach. Analiza post hoc została wykorzystana do obliczenia współczynnika szans na poprawę wyniku Norfolk QOL-DN.

w grupie otrzymującej produkt patisiran zmniejszenie stężenia transtyretyny w surowicy było szybkie i utrzymujące się przez okres 18 miesięcy (rycina 2A). Mediana zmniejszenia stężenia transtyretyny w surowicy w ciągu 18 miesięcy wynosiła 81% (zakres -38 do 95) i była podobna w zależności od wieku, płci i genotypu.

skuteczność

pierwotny punkt końcowy

zmiana w stosunku do wartości wyjściowych w badaniu mNIS+7 była znamiennie mniejsza w grupie otrzymującej patisiran niż w grupie otrzymującej placebo po 18 miesiącach, co wskazuje na korzyść w odniesieniu do polineuropatii. Średnia (±SD) mNIS+7 na początku badania wynosiła 80, 9±41, 5 w grupie otrzymującej patisiran i 74, 6±37, 0 w grupie placebo. Po 18 miesiącach średnia zmiana o najmniejszych kwadratach (±SE) w mNIS+7 w stosunku do wartości wyjściowych wynosiła -6,0±1.7 dla patisiranu, w porównaniu z 28, 0±2, 6 dla placebo (średnia różnica najmniejszych kwadratów, -34, 0 punktów; 95% przedział ufności, -39, 9 do -28, 1; P<0, 001) (rycina 2b). Wpływ leku patisiran na mNIS + 7 zaobserwowano już po 9 miesiącach.

Rysunek 3.Rysunek 3. Korelacja zmniejszenia stężenia Transtyretyny ze zmianą mns+7 w stosunku do wartości wyjściowych po 18 miesiącach.

w analizie wzięło udział 188 pacjentów z oceną mns+7 W 18.miesiącu.

odpowiedź na leczenie obserwowano ogólnie w grupie leczonej produktem patisiran, przy czym u 74% pacjentów wzrost o mniej niż 10 punktów w stosunku do wartości wyjściowych w grupie mns+7 po 18 miesiącach w porównaniu z 14% pacjentów w grupie placebo. Efekt leczenia był znaczący dla wszystkich podgrup i składników mns + 7 (Fig. S2 i S3 w dodatku uzupełniającym)i był zgodny we wszystkich miejscach badania. Zaobserwowano korelację między stopniem zmniejszenia stężenia transtyretyny w stosunku do wartości wyjściowych a zmianą mNIS + 7 po 18 miesiącach(rycina 3).

Po 18 miesiącach u 56% pacjentów otrzymujących patisiran wystąpiła poprawa (spadek w stosunku do wartości wyjściowych po 18 miesiącach) w grupie mns+7, w porównaniu z 4% pacjentów otrzymujących placebo (rycina 2D). U pacjentów, którzy otrzymywali produkt patisiran i nie wykazywali poprawy w grupie mns+7 (54 ze 137 pacjentów z dostępnymi danymi), mediana zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w grupie mns + 7 po 18 miesiącach była mniejsza niż obserwowana u wszystkich 51 pacjentów, którzy otrzymywali placebo i mieli dostępne dane (odpowiednio wzrost o 9,9 punktu i wzrost o 26,5 punktu).

drugorzędowe punkty końcowe

zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w skali Qol-DN w Norfolk była znacząco niższa w grupie otrzymującej patisiran niż w grupie otrzymującej placebo po 18 miesiącach, co wskazuje na lepszą jakość życia w grupie otrzymującej patisiran. Na początku badania średnia (±SD) Punktacja Norfolk QOL-DN wynosiła 59,6±28,2 w grupie otrzymującej patisiran i 55,5±24,3 w grupie placebo. Po 18 miesiącach średnia zmiana najmniejszych kwadratów (±SE) w wyniku Qol-DN w Norfolk w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła -6,7±1,8 w grupie otrzymującej patisiran, w porównaniu z 14,4±2,7 w grupie placebo (średnia różnica najmniejszych kwadratów, -21,1 punktów; 95% CI, -27,2 do -15,0; P<0.001) (rysunek 2C). Spójne efekty na korzyść patisiranu odnotowano w wynikach Norfolk QOL-DN we wszystkich podgrupach (Fig. S4 w dodatku uzupełniającym). Po 18 miesiącach u 51% pacjentów, którzy otrzymywali patisiran, wystąpiła poprawa (zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowej po 18 miesiącach) w skali Norfolk QOL-DN w porównaniu z 10% pacjentów, którzy otrzymywali placebo (rycina 2D).

Tabela 2.Tabela 2. Drugorzędne i rozpoznawcze punkty końcowe.

we wszystkich pozostałych drugorzędowych punktach końcowych obserwowano istotne różnice pomiędzy grupami na korzyść leczenia produktem patisiran (Tabela 2). Poprawę w stosunku do wartości wyjściowych obserwowano również w zakresie szybkości chodu w teście chodu 10 m (53% pacjentów otrzymujących patisiran w porównaniu do 13% pacjentów otrzymujących placebo) i siły ruchowej (40% w porównaniu do 1%), co określono w teście osłabienia NIS po 18 miesiącach. Dla wszystkich drugorzędowych punktów końcowych różnice między grupami na korzyść produktu patisiran były widoczne w pierwszym punkcie czasowym oceny skuteczności (3 miesiące dla zmodyfikowanego BMI i 9 miesięcy dla wszystkich pozostałych).

wybrane punkty końcowe

miary Stadium neuropatii również faworyzowały patisiran, przy czym stopień niepełnosprawności polineuropatii był stabilny (96 pacjentów ) lub poprawił się (12 pacjentów ) w stosunku do wartości wyjściowych u 108 z 148 pacjentów (73%); w grupie placebo stabilizacja wystąpiła u 23 z 77 pacjentów (30%) i żadna z nich nie uległa poprawie po 18 miesiącach. Wśród pacjentów, u których stopień niepełnosprawności w zakresie polineuropatii pogorszył się po 18 miesiącach, pogorszenie o więcej niż jeden poziom obserwowano u 5 z 30 pacjentów (17%) w grupie otrzymującej patisiran, w porównaniu z 16 z 32 (50%) w grupie placebo.

w subpopulacji serca średnia geometryczna wyjściowego poziomu NT-proBNP, miary stresu sercowego, która jest niezależnym predyktorem śmierci u pacjentów z amyloidozą serca z transtyretyną, wynosiła 726,9 pg na mililitr (współczynnik zmienności, 220,3%) w grupie patisiran i 711,1 pg na mililitr (współczynnik zmienności, 190,8%) w grupie placebo. Po 18 miesiącach skorygowany stosunek średniej geometrycznej do wartości wyjściowej wynosił 0, 89 dla produktu patisiran i 1, 97 dla placebo (współczynnik, 0, 45; p<0, 001), co stanowiło 55% różnicę na korzyść produktu patisiran. Leczenie produktem Patisiran wiązało się również z lepszą budową i funkcjonowaniem serca niż placebo, w tym z istotnymi różnicami w średniej grubości ściany lewej komory (P=0,02) i obciążeniem podłużnym (P=0,02) po 18 miesiącach (Tabela 2).

bezpieczeństwo

Tabela 3.Tabela 3. Bezpieczeństwo i skutki uboczne.

ogółem 97% pacjentów z każdej grupy badawczej zgłosiło działania niepożądane (Tabela 3), z których większość miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (28% w grupie leczonej produktem patisiran i 36% w grupie placebo) i ciężkich zdarzeń niepożądanych (odpowiednio 36% I 40%) była podobna w obu grupach (Tabela 3 i tabela S2 w dodatkowym dodatku). Zdarzenia niepożądane prowadzące do przerwania schematu badania występowały częściej w grupie otrzymującej placebo (14%) niż w grupie otrzymującej patisiran (5%); zdarzenia niepożądane, które doprowadziły do przerwania schematu badania u dwóch lub więcej pacjentów, to niewydolność serca (dwóch pacjentów w grupie otrzymującej patisiran) i ostre uszkodzenie nerek (dwóch pacjentów w grupie otrzymującej placebo). Zgon nastąpił u siedmiu pacjentów (5%) w grupie leczonej produktem patisiran i u sześciu pacjentów (8%) w grupie placebo. Przyczyny zgonów miały głównie charakter sercowo-naczyniowy i były zgodne z oczekiwanymi u pacjentów z dziedziczną amyloidozą transtyretyny (tabela S4 w dodatku uzupełniającym). Częstość występowania zdarzeń niepożądanych ze strony serca (28% w grupie leczonej produktem patisiran i 36% w grupie placebo), ciężkich zdarzeń niepożądanych ze strony serca (odpowiednio 14% i 13%) oraz niewydolności serca (odpowiednio 9% i 10%) była podobna w obu grupach. Częstość występowania zaburzeń rytmu serca była mniejsza w przypadku stosowania produktu patisiran (19%) niż w przypadku placebo (29%).

częste działania niepożądane, które występowały częściej w przypadku stosowania produktu patisiran niż w przypadku placebo, obejmowały obrzęk obwodowy (30% vs. 22%) i reakcje związane z infuzją (19% vs.9%) (Tabela 3 i tabela S3 w dodatku uzupełniającym). Wszystkie te objawy były łagodne lub umiarkowane. Jeden pacjent wycofał się z leczenia z powodu umiarkowanej reakcji uderzenia gorąca związanej z infuzją. Objawy reakcji związanych z infuzją, które zgłaszano u co najmniej 3% pacjentów w obu grupach, to ból pleców, uderzenia gorąca, ból brzucha i nudności (tabela S3 w dodatku uzupełniającym); nie zgłaszano ciężkich lub ciężkich reakcji związanych z infuzją, a częstość reakcji związanych z infuzją zmniejszała się z czasem. W trakcie badania nie obserwowano klinicznie istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych związanych ze stosowaniem produktu patisiran, w tym liczby płytek krwi oraz wskaźników czynności wątroby lub nerek. Spośród 187 pacjentów kwalifikujących się do udziału w otwartym badaniu rozszerzonym, do badania włączono 186 (99%).