obwodowy układ nerwowydytuj

w wyniku zaangażowania w nocycepcję, TRPV1 stał się celem rozwoju leków przeciwbólowych (przeciwbólowych). Zastosowano trzy główne strategie:

TRPV1 UseEdit

receptor TRPV1 jest przydatny, aby móc zmierzyć, w jaki sposób organizm może odczuwać zmianę temperatury. W laboratorium receptor może być usuwany z myszy, co daje im niemożność wykrycia różnic w temperaturze otoczenia. W dziedzinie farmacji pozwala to na blokowanie receptorów ciepła, dając pacjentom z zaburzeniami zapalnymi lub silnymi bólami pieczenia szansę na wyleczenie bez bólu. Brak receptora TRPV1 daje wgląd w rozwijający się mózg, ponieważ ciepło może zabić większość organizmów w wystarczająco dużych dawkach, więc ten proces usuwania pokazuje badaczom, w jaki sposób niezdolność do wyczuwania ciepła może być szkodliwa dla przetrwania organizmu, a następnie przekładać to na ludzkie zaburzenia ciepła.

antagoniści

blokują aktywność TRPV1, zmniejszając tym samym ból. Zidentyfikowani antagoniści to konkurencyjny antagonista kapsazepiny i niekonkurencyjny antagonista rutenu. Środki te mogą być przydatne, gdy stosowane systemowo. Liczne antagonisty TRPV1 zostały opracowane przez firmy farmaceutyczne. Antagoniści TRPV1 wykazali skuteczność w zmniejszaniu nocycepcji z modeli bólu zapalnego i neuropatycznego u szczurów. Dostarcza to dowodów na to, że TRPV1 jest jedynym receptorem kapsaicyny u ludzi, leki działające na receptory TRPV1 mogą być stosowane w leczeniu bólu neuropatycznego związanego ze stwardnieniem rozsianym, chemioterapią lub amputacją, a także bólu związanego z odpowiedzią zapalną uszkodzonej tkanki, na przykład w chorobie zwyrodnieniowej stawów.

leki te mogą wpływać na temperaturę ciała (hipertermia), co jest wyzwaniem dla stosowania terapeutycznego. Na przykład, u szczurów mierzono przejściowy wzrost temperatury (~1 °C przez około 40 minut, z powrotem do wartości wyjściowej o 40 minut) z zastosowaniem antagonisty TRPV1 AMG-9810. Rola TRPV1 w regulacji temperatury ciała pojawiła się w ciągu ostatnich kilku lat. W oparciu o szereg selektywnych antagonistów TRPV powodujących łagodny wzrost temperatury ciała (hipertermię), zaproponowano, że TRPV1 działa tonicznie in vivo i reguluje temperaturę ciała, nakazując organizmowi „ochłodzenie się”. Bez tych sygnałów ciało się przegrzewa. Podobnie, wyjaśnia to skłonność kapsaicyny (agonisty TRPV1) do powodowania pocenia się (tj.: sygnał do obniżenia temperatury ciała). W niedawnym raporcie stwierdzono, że tonicznie aktywne kanały TRPV1 są obecne w trzewiach i utrzymują ciągły hamujący wpływ na temperaturę ciała. Niedawno zaproponowano, że dominującą funkcją TRPV1 jest utrzymanie temperatury ciała. Eksperymenty wykazały, że blokada TRPV1 zwiększa temperaturę ciała u wielu gatunków, w tym gryzoni i ludzi, co sugeruje, że TRPV1 bierze udział w utrzymaniu temperatury ciała. W 2008 r.AMG-517, wysoce selektywny antagonista TRPV1, został wycofany z badań klinicznych ze względu na przyczynę hipertermii (średni wzrost o~38,3 °C, który był najbardziej intensywny w dniu 1, ale był atenuowany w dniach 2-7. Inna cząsteczka, SB-705498, została również oceniona w klinice, ale jej wpływ na temperaturę ciała nie został zgłoszony. Ponieważ zwiększamy zrozumienie agonizmu specyficznego dla TRPV1, wydaje się, że terapie nowej generacji skierowane na TRPV1 mają potencjał do hipertermii bocznej. Co więcej, dla co najmniej dwóch wskazań lub podejść może to być kwestia Drugorzędna. Jeśli podejście terapeutyczne (np. w analgezji) polega na odczulaniu za pośrednictwem agonistów, wówczas hipertermiczne skutki działania antagonistów mogą nie być istotne. Wtórnie w zastosowaniach takich jak antagonizm TRPV1 w leczeniu ciężkich stanów, takich jak niewydolność serca, może istnieć dopuszczalny kompromis z łagodną hipertermią, chociaż nie zaobserwowano hipertermii w modelach niewydolności serca u gryzoni leczonych BCTC, SB-366791 lub AMG-9810. Potranslacyjna modyfikacja białka TRPV1 przez jego fosforylację ma kluczowe znaczenie dla jego funkcjonalności. Raporty opublikowane przez NIH sugerują, że fosforylacja TRPV1 za pośrednictwem Cdk5 jest wymagana do otwarcia kanału indukowanego ligandem.

Agonistyedytuj

TRPV1 jest aktywowany przez licznych agonistów ze źródeł naturalnych. Agoniści, tacy jak kapsaicyna i rezyniferatoksyna, aktywują TRPV1 i po długotrwałym stosowaniu powodują zmniejszenie aktywności TRPV1 (odczulanie), co prowadzi do złagodzenia bólu poprzez późniejsze zmniejszenie uwalniania cząsteczek zapalnych za pośrednictwem TRPV1 po ekspozycji na szkodliwe bodźce. Agoniści mogą być stosowane miejscowo do bolesnego obszaru w różnych postaciach, na ogół jako plaster lub maść. Liczne kremy zawierające kapsaicynę są dostępne bez recepty, zawierające niskie stężenia kapsaicyny (0,025-0,075%). Dyskutuje się, czy preparaty te faktycznie prowadzą do odczulania TRPV1; możliwe jest, że działają one poprzez przeciwdziałanie podrażnieniom. Nowe preparaty zawierające wyższe stężenie kapsaicyny (do 10%) są przedmiotem badań klinicznych. Osiem procent plastrów kapsaicyny stało się ostatnio dostępne do użytku klinicznego, z potwierdzającymi dowodami wykazującymi, że 30-minutowe leczenie może zapewnić do 3 miesięcy analgezji, powodując regresję neuronów zawierających TRPV1 w skórze. Obecnie zabiegi te muszą być ponownie podawane w regularnym (choć rzadkim) harmonogramie w celu utrzymania ich działania przeciwbólowego.

metabolity kwasów Tłuszczowychedytuj

wykazano, że niektóre metabolity wielonienasyconych kwasów tłuszczowych stymulują komórki w sposób zależny od TRPV1. Metabolity kwasu linolowego, w tym 13(s)-hydroksy-9Z,11E-kwas oktadekadienowy (13(S)-HODE), 13(R)-hydroksy-9Z,11E-kwas oktadekadienowy (13(R)-HODE, 9(s)-hydroksy-10(E),12(z)-kwas oktadekadienowy (9(s)-HODE), 9(R)-hydroksy-10(E),12(z)-kwas oktadekadienowy (9(r)-hode) i ich odpowiednie analogi Keto, 13-oksooda i 9-oksooda (patrz sekcje 13-hode i 9-hode dotyczące działań bezpośrednich), aktywują neurony wykrywające ból obwodowy i centralny myszy. Raporty nie zgadzają się co do mocy tych metabolitów, na przykład z najsilniejszym, 9 (S) – HODE, wymagającym co najmniej 10 mikromoli/litr. lub bardziej fizjologiczne stężenie 10 nanomoli / litr, aby aktywować TRPV1 w neuronach gryzoni. Zależność TRPV1 od aktywności tych metabolitów wydaje się odzwierciedlać ich bezpośrednie oddziaływanie z TPRV1. Chociaż stosunkowo słabi agoniści TRPV1 w porównaniu z anandamidem, zaproponowano, że te metabolity linoleinianu działają poprzez TRPV1 w mediacji percepcji bólu u gryzoni i powodują uszkodzenia komórek nabłonka dróg oddechowych, a tym samym przyczyniają się do choroby astmy u myszy, a zatem prawdopodobnie u ludzi. Certain arachidonic acid metabolites, including 20-hydroxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid (see 20-Hydroxyeicosatetraenoic acid) and 12(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HpETE), 12(S)-hydroxy-5Z,8Z,10E,12S,14Z-eicosatetraenoic acid (12(S)-HETE (see 12-HETE), hepoxilin A3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid) likewise activate TRPV1 and may thereby contribute to tactile hyperalgesia and allodynia (see Hepoxilin#Pain perception).

badania na myszach, świnkach morskich i tkankach ludzkich oraz na świnkach morskich wskazują, że inny metabolit kwasu arachidonowego, prostaglandyna E2, działa poprzez receptor sprzężony z białkiem prostaglandyny EP3 G w celu wywołania odpowiedzi na kaszel. Jego mechanizm działania polega na aktywacji i / lub uczuleniu receptorów TRPV1 (jak również TRPA1), przypuszczalnie przez mechanizm pośredni. Genetyczny polimorfizm receptora EP3 (rs11209716) jest związany z kaszlem wywołanym inhibitorem ACE u ludzi.

Resolvin E1 (rve1), rvd2 (patrz resolvins), neuroprotektyna D1 (NPD1) i maresin 1 (Mar1) są metabolitami kwasów tłuszczowych omega 3, kwasu eikozapentaenowego (dla RvE1) lub kwasu dokozaheksaenowego (dla RvD2, NPD1 i Mar1). Metabolity te należą do wyspecjalizowanych mediatorów proresolvingu (SPMs) klasy metabolitów, które działają w celu rozwiązania różnych reakcji zapalnych i chorób w modelach zwierzęcych i, proponuje się, ludzi. Te SPM tłumią również percepcję bólu wynikającą z różnych przyczyn zapalnych w modelach zwierzęcych. Mechanizm ich działania łagodzącego ból polega na hamowaniu TRPV1, prawdopodobnie (w przynajmniej niektórych przypadkach) przez pośredni efekt, w którym aktywują inne receptory zlokalizowane na neuronach lub w pobliżu mikrogleju lub astrocytów. Receptory CMKLR1, GPR32, FPR2 i NMDA zostały zaproponowane jako receptory, przez które te SPM działają w celu regulacji TRPV1, a tym samym percepcji bólu.

związki kwasów Tłuszczowychedytuj

n-arachidonoil dopamina, endokannabinoid występujący w ludzkim OUN, strukturalnie podobny do kapsaicyny, aktywuje kanał TRPV1 z EC50 około 50 nM.

n-Oleylo-dopamina, inny endogenny agonista, wiąże się z ludzkim VR1 z Ki 36 Nm.

wykazano również, że inny anandamid endokannabinoidowy działa na receptory TRPV1.

AM404—aktywny metabolit paracetamolu (znany również jako paracetamol) —który służy jako inhibitor wychwytu zwrotnego anandamidu i inhibitor COX służy również jako silny agonista TRPV1.

biosyntetyzowany przez rośliny kannabinoid kannabidiol wykazuje również „bezpośrednią lub pośrednią aktywację” receptorów TRPV1. TRPV1 kolokalizuje się z receptorami CB1 i receptorami CB2 odpowiednio w neuronach sensorycznych i mózgowych, a inne kannabinoidy roślinne, takie jak CBN, CBG, CBC, THCV i CBDV są również agonistami tego kanału jonowego. Istnieją również dowody na to, że nie kannabinoidowe składniki wtórnego metabolomu konopi indyjskich, takie jak Myrcene, aktywują TRPV1.

ośrodkowy układ nerwowydytuj

TRPV1 jest również wyrażany na wysokim poziomie w ośrodkowym układzie nerwowym i został zaproponowany jako cel leczenia nie tylko bólu, ale także innych stanów, takich jak lęk.Ponadto wydaje się, że TRPV1 pośredniczy w długotrwałej depresji synaptycznej (LTD) w hipokampie. LTD wiązało się ze zmniejszeniem zdolności do tworzenia nowych wspomnień, w przeciwieństwie do jego odwrotnego długotrwałego wzmocnienia (LTP), które pomaga w tworzeniu pamięci. Dynamiczny wzorzec LTD i LTP występujący w wielu synapsach dostarcza kodu do tworzenia pamięci. Długotrwała depresja i późniejsze przycinanie synaps o zmniejszonej aktywności jest ważnym aspektem tworzenia pamięci. W plastrach mózgu szczurów aktywacja TRPV1 za pomocą ciepła lub kapsaicyny induced LTD, podczas gdy kapsazepina blokowała zdolność kapsaicyny do indukowania LTD. W pniu mózgu (jądrze samotnego przewodu) TRPV1 kontroluje asynchroniczne i spontaniczne uwalnianie glutaminianu z niemielinizowanych trzewnych aferentów czaszki – procesy uwalniania, które są aktywne w normalnych temperaturach, a zatem zupełnie odmienne od odpowiedzi TRPV1 w bolesnym upale. W związku z tym może istnieć potencjał terapeutyczny w modulowaniu TRPV1 w ośrodkowym układzie nerwowym, być może w leczeniu padaczki (TRPV1 jest już celem łagodzenia bólu w obwodowym układzie nerwowym).