commentaar

Staphylococcus aureus is een alomtegenwoordige menselijke pathogeen en een belangrijke oorzaak van infecties wereldwijd. De ziekteverwekker kan een diversiteit van syndromen veroorzaken die zich in strengheid van gemeenschappelijke huid en zachte weefselletsels tot hoogst invasieve en systemische ziekte uitstrekken. Het hoge overwicht van staphylococcal besmetting wordt vergemakkelijkt door de commensale levensstijl van de bacterie, die vaak met de huid en anterior nares van gezonde individuen wordt geassocieerd. S. aureus is een overheersende oorzaak van nosocomiale infecties, die vaak voorkomen bij personen met predisponerende risicofactoren, zoals hemodialyse of chirurgie. Historisch, is het succes van goudhoudende S. als menselijke ziekteverwekker beà nvloed door een sterke neiging om antibiotische weerstand te ontwikkelen, en methicilline-bestand goudhoudende S. (MRSA) nu rangschikt als belangrijke oorzaak van Ziekenhuis-geassocieerde besmettingen (1). Multidrug-resistente S. aureus stammen zijn endemisch in ziekenhuizen, en de ziekteverwekker heeft mechanismen ontwikkeld om vrijwel alle antibiotica van klinische waarde te ontkennen. Om S. verder te verduisteren. aureus epidemiologie, één van de meest opmerkelijke ontwikkelingen in recente bacteriële infectieziektegeschiedenis was de snelle opkomst van gemeenschap-geassocieerde MRSA (CA-MRSA). Voor het eerst gemeld in de jaren 1990, CA-MRSA snel ontstaan wereldwijd, en een stam bekend als USA300 is de meest voorkomende oorzaak van gemeenschap-geassocieerde bacteriële infecties in de Verenigde Staten (2).

de vooruitzichten voor nieuwe therapeutische opties voor de behandeling van S. aureus worden verstoord door een gebrek aan nieuwe klassen van antimicrobiële stoffen in de drug discovery pipeline (3). Gezien de voorliefde van S. aureus om snel antibioticaresistentie te ontwikkelen, is er een duidelijk gedefinieerde behoefte aan een effectief vaccin. Helaas is de overgrote meerderheid van de pogingen om een klinisch nuttig vaccin te ontwikkelen mislukt (4). Het gebrek aan succes wordt grotendeels toegeschreven aan het gebruik van conventionele strategieën gericht op het verbeteren van het proces van opsonophagocytose, wat problematisch is omdat de overgrote meerderheid van volwassenen al begiftigd is met een repertoire van opsonic antilichamen en serumcomplement. Inderdaad, vaccins bestaan uit S. aureus oppervlakteantigenen, zoals ijzeroppervlak determinant B (IsdB) en polysaccharide capsulaire antigenen CP5 en CP8, boden geen bescherming tegen S. aureus infectie volgens resultaten van Fase III klinische studies (5, 6). Hoewel S. de aureusvaccins ontworpen om bacteriële opname door fagocyten te verbeteren beperkt nut hebben gehad, moet nog worden bepaald of alternatieve vaccinstrategieën nuttig zullen blijken. Bijvoorbeeld, S. de goudhoudende scheidt verscheidene toxines af die collectief tot pathogenese bijdragen, en de toxines zoals alpha — hemolysin (Hla) zijn onder evaluatie als vaccinkandidaten in vroege klinische proeven.

om een beter inzicht te krijgen in de mechanismen waardoor S. aureus ziekte veroorzaakt, Falugi et al. onderzocht de rol van SpA in virulentie en gastheerimmuunontduiking (7). De auteurs genereerden Newman-stammen met deletie van spa(Δspa) en mutaties in het antilichaam Fc – en/of F (ab’)2-bindende domeinen van spa (spaKK, spaAA, en spaKKAA), en vergeleken het vermogen van wild-type en mutant stammen om aangeboren en adaptieve immuunresponsen bij de muis te omzeilen en/of te veranderen (7). De auteurs tonen aan dat (i) Het Fc-bindende domein van SpA belangrijk is voor S. aureus overleving in muizenbloed in vivo en in vitro, (ii) infectie of vaccinatie met de spakkaa stam een uitgesproken anti-S. aureus antilichaamrespons niet aanwezig na infectie de wild-type stam, en (iii) vaccinatie of infectie met de spaKKAA beschermt muizen tegen de dood veroorzaakt door volgende USA300 infectie. Deze SpA-gemedieerde verschijnselen waren afwezig bij muizen zonder B-cellen en antilichamen. Een belangrijke implicatie van deze bevindingen is dat spaKKAA—ten minste gedeeltelijk—kan worden gebruikt in een vaccin benadering voor S. aureus infecties.van

SpA is al lang bekend dat het in vitro opsonofagocytose remt (8), en het vermogen van het eiwit om fagocytose te blokkeren is afhankelijk van de aanwezigheid van gastheer-antilichaam (9). Naast zijn Fc-bindende capaciteit, bindt SpA Fab gebieden van de B-celreceptor (membraan-verankerd IgM) (10, 11), en daarbij, functioneert het als een B-cel superantigen die geprogrammeerde celdood (12) induceert (Fig. 1). Aldus, kan SpA potentieel de ingeboren en adaptieve immune reacties op goudhoudende S. veranderen. In hun oorspronkelijke studies van het vermogen van SpA om fagocytose te remmen, Dossett et al. voorgesteld dat SpA ” een rol kan spelen bij de pathogenese van stafylokokkeninfecties.” (8). Dit idee wordt bevestigd in het werk van Falugi en collega ‘ s (7).

de mechanismen voor spa-gemedieerde virulentie lijken duidelijk-d.w.z., remming van opsonofagocytose gemedieerd door specifieke antilichamen en remming van B-cel responsen die leiden tot de productie van opsonische en neutraliserende antilichamen (Fig. 1). Hoewel deze processen waarschijnlijk bijdragen aan het succes van S. aureus als een menselijke pathogeen (als Falugi et al. voorstellen), verschillende andere factoren—sommige benadrukt door de auteurs-moeten worden overwogen. Ten eerste, of mensen beschermende immuniteit hebben tegen S. aureus is een vraag die nog moet worden opgelost. De observatie dat een selecte groep individuen bezwijken aan terugkerende infecties biedt sterke steun aan het idee dat ten minste sommige mensen ontbreken of er niet in slagen om immuniteit te ontwikkelen voor S. aureus infecties. Aan de andere kant, zijn de meeste volwassenen blootgesteld aan S. aureus of andere stafylokokken, en 30% van niet geïnstitutionaliseerde individuen worden asymptomatisch gekoloniseerd door de bacterie (13), maar de overgrote meerderheid slaagt er niet in om—of nooit—ernstige invasieve S. aureus infecties te ontwikkelen. Ook, veel huid en weke delen infecties op te lossen zonder behandeling. Deze bevindingen lijken in strijd te zijn met het idee dat mensen er niet in slagen om immuniteit te ontwikkelen of immuniteit te missen (waaronder aangeboren immuniteit) voor S. aureus.

inderdaad, het aangeboren immuunsysteem wordt algemeen beschouwd als de primaire verdediging tegen S. aureus infecties bij de mens. Eerdere studies hebben aangetoond dat S. aureus cellen (met inbegrip van USA300) opsonized met normaal menselijk serum of die aanwezig zijn in menselijk bloed worden gebonden en/of snel ingenomen door fagocyten in vitro (14, 15). In overeenstemming met deze bevindingen, David Rogers voor het eerst gemeld dat S. aureus snel wordt geklaard uit de bloedbaan van konijnen door neutrofielen, die uiteindelijk verkeer de ziekteverwekker naar distale weefsels (16). Of het antilichaam voor fagocytose van goudhoudende S. wordt vereist is ook in vroegere studies in vraag gesteld. Bijvoorbeeld, toonde het vroege werk door Shayegani en Kapral aan dat S. aureus door leukocyten in afwezigheid van antilichamen kan worden ingenomen onder voorwaarden die nu aan eerste neutrofielen voor verbeterde fagocytose bekend zijn (17). Met name, therapietroepen neutrofielen voor verbeterde functies, zoals fagocytose, en de overgrote meerderheid van de gemeenschap-geassocieerde S. aureus infecties zijn die van huid en zachte weefsels—voorwaarden waaronder fagocyten adherent zijn. Aldus, hoewel specifieke anti-stafylokokkenantilichamen fagocytose in vitro en in muizenbesmettings-modellen kunnen bevorderen, moet het relatieve belang van dergelijke antilichamen in de bescherming van mensen tegen besmetting worden bepaald.

ondanks deze kanttekeningen is het werk van Falugi et al. (7), in combinatie met eerdere studies van dezelfde groep (18), is een belangrijke stap voorwaarts in onze inspanningen om een stafylokokkenvaccin te ontwerpen. SpA is beschouwd als een S. aureus virulentie molecuul voor decennia, maar de toepassing van niet-toxigene SpA als een vaccin antigeen is een innovatieve en verfrissende aanpak. Een van de al lang bestaande problemen met S. aureus vaccins en vaccinantigenen is dat bescherming kan worden gegenereerd in muizen, maar een dergelijke bescherming is er niet in geslaagd om succesvol te vertalen naar mensen. Aldus, als de bescherming die in muizen wordt geproduceerd aan mensen kan worden vertaald, dan heeft deze benadering enorm potentieel voor succes.