klinische farmacologie

werkingsmechanisme

Rifapentine, een cyclopentyl rifamycine, is een antimycobacterieel middel .

farmacokinetiek

wanneer orale doses PRIFTIN eenmaal daags of eenmaal per 72 uur werden toegediend aan gezonde vrijwilligers gedurende 10 dagen, was de AUC (0-∞) van rifapentine van een enkele dosis vergelijkbaar met de steady-state aucss (0-24u) of AUCss (0-72u) waarden, wat wijst op geen significant auto-inductie effect op de steady-state farmacokinetiek van rifapentine. Steady-state condities werden bereikt op dag 10 na dagelijkse toediening van PRIFTIN 600 mg. Er wordt geen plasma-accumulatie van rifapentine en 25desacetyl rifapentine (actieve metaboliet) verwacht na toediening van PRIFTIN eenmaal per week.

de farmacokinetische parameters van rifapentine en 25-desacetyl rifapentine op dag 10 na orale toediening van 600 mg PRIFTIN om de 72 uur aan gezonde vrijwilligers worden beschreven in Tabel 5.

Tabel 5: farmacokinetiek en Rifapentine en 25-Desacetyl Rifapentine bij gezonde vrijwilligers.

de farmacokinetische parameters van rifapentine en 25-desacetyl rifapentine na orale toediening van een enkelvoudige dosis van 900 mg PRIFTIN in combinatie met 900 mg isoniazide in gevoede omstandigheden worden beschreven in Tabel 6.

Tabel 6: gemiddelde ± SD farmacokinetische Parameters van Rifapentine en 25-Desacetyl Rifapentine bij gezonde vrijwilligers wanneer PRIFTIN gelijktijdig wordt toegediend met isoniazide onder gevoede omstandigheden (N=16).

absorptie

de absolute biologische beschikbaarheid van PRIFTIN is niet vastgesteld. De relatieve biologische beschikbaarheid (met een drank als referentie) van PRIFTIN na een enkele dosis van 600 mg bij gezonde volwassen vrijwilligers was 70%. De maximale concentraties werden bereikt van 5 uur tot 6 uur na toediening van de dosis 600 mg PRIFTIN.

de toediening van PRIFTIN met een vetrijke maaltijd verhoogde de Cmax en AUC van rifapentine met 40% tot 50% ten opzichte van hetgeen werd waargenomen wanneer PRIFTIN in nuchtere toestand werd toegediend.

de toediening van PRIFTIN (eenmalige dosis 900 mg) en isoniazide (eenmalige dosis 900 mg) met een vetarm en koolhydraatrijk ontbijt leidde tot een toename van respectievelijk 47% en 51% van de Cmax en AUC van rifapentine. Daarentegen verlaagde de inname van dezelfde maaltijd de Cmax en AUC van isoniazide met respectievelijk 46% en 23%.

distributie

in een populatiefarmacokinetische analyse bij 351 tuberculosepatiënten die 600 mg PRIFTIN in combinatie met isoniazide, pyrazinamide en ethambutol kregen, was het geschatte schijnbare distributievolume 70,2 ± 9,1 L. Bij gezonde vrijwilligers werden rifapentine en 25-desacetyl rifapentine voor respectievelijk 97,7% en 93,2% aan plasma-eiwitten gebonden. Rifapentine werd voornamelijk gebonden aan albumine. Vergelijkbare mate van eiwitbinding werd waargenomen bij gezonde vrijwilligers, asymptomatische HIV-geïnfecteerde personen en personen met een leverfunctiestoornis.

metabolisme/excretie

na een eenmalige orale dosis van 600 mg radioactief gelabelde rifapentine aan gezonde vrijwilligers (n=4) werd 87% van de totale 14C rifapentine teruggevonden in de urine (17%) en feces (70%). Meer dan 80% van de totale 14C rifapentinedosis werd binnen 7 dagen uit het lichaam uitgescheiden. Rifapentine werd gehydrolyseerd door een esterase-enzym om een microbiologisch actieve 25-desacetyl rifapentine te vormen. Rifapentine en 25-desacetyl rifapentine waren verantwoordelijk voor 99% van de totale radioactiviteit in plasma. Plasma AUC (0-∞) en Cmax waarden van de 25-desacetyl rifapentine metaboliet waren respectievelijk de helft en een derde van die van de rifapentine. Gebaseerd op relatieve in vitro activiteiten en AUC(0∞) waarden, dragen rifapentine en 25-desacetyl rifapentine mogelijk respectievelijk 62% en 38% bij aan de klinische activiteiten tegen M. tuberculose.

specifieke populaties

geslacht: in een populatiefarmacokinetische analyse van spaarzame bloedmonsters van 351 tuberculosepatiënten die 600 mg PRIFTIN in combinatie met isoniazide, pyrazinamide en ethambutol kregen, was de geschatte schijnbare orale klaring van PRIFTIN voor mannen en vrouwen respectievelijk 2,51 ± 0,14 L/uur en 1,69 ± 0,41 L / uur. De klinische significantie van het verschil in de geschatte schijnbare orale klaring is niet bekend.

ouderen: na orale toediening van een enkele dosis van 600 mg PRIFTIN aan oudere mannelijke gezonde vrijwilligers (65 jaar en ouder) (n=14) was de farmacokinetiek van rifapentine en de metaboliet 25-desacetyl vergelijkbaar met die waargenomen bij jonge gezonde mannelijke vrijwilligers (18 tot 45 jaar) (N=20).

Pediatrisch: In een farmacokinetisch onderzoek bij pediatrische patiënten (leeftijd 2 tot 12 jaar) werd een enkelvoudige orale dosis van 150 mg PRIFTIN toegediend aan patiënten met een gewicht van minder dan 30 kg (n=11) en een enkelvoudige orale dosis van 300 mg toegediend aan patiënten met een gewicht van meer dan 30 kg (n=12). De gemiddelde schattingen van AUC en Cmax waren bij deze pediatrische patiënten ongeveer 30% tot 50% lager dan die waargenomen bij gezonde volwassenen die eenmalige orale doses van 600 mg en 900 mg toegediend kregen.

in een studie werd de farmacokinetiek van rifapentine bij pediatrische patiënten (leeftijd 2 jaar tot 11 jaar) met latente tuberculose-infectie (n=80) die PRIFTIN eenmaal per week kregen op basis van gewicht (15 mg/kg-30 mg / kg, tot een maximum van 900 mg, zie Tabel 1) vergeleken met die van volwassenen (n=77) die PRIFTIN 900 mg eenmaal per week kregen. Kinderen die de tabletten niet in hun geheel konden doorslikken, kregen vermalen tabletten toegediend, gemengd met zacht voedsel. Over het geheel genomen was de geometrisch gemiddelde AUC van rifapentine in deze leeftijdsgroep 31% hoger in vergelijking met volwassen patiënten die 900 mg PRIFTIN eenmaal per week kregen (720 versus 551 mcg*U/mL). De geometrisch gemiddelde AUC van rifapentine was 60% hoger bij kinderen die hele tabletten kregen toegediend (884 versus 551 mcg*U/mL) en 19% hoger bij kinderen die vermalen tabletten kregen toegediend (656 versus 551 mcg*U/mL), in vergelijking met blootstellingen bij volwassenen. Pediatrische patiënten die vermalen PRIFTIN-tabletten kregen toegediend, hadden 26% lagere rifapentineblootstellingen dan pediatrische patiënten die hele tabletten kregen.

populatiefarmacokinetische analyse toonde aan dat de rifapentineklaring aangepast aan het lichaamsgewicht verminderde met toenemende leeftijd van pediatrische patiënten (2-18 jaar).

in een andere farmacokinetische studie met PRIFTIN bij gezonde adolescenten (leeftijd 12 tot 15 jaar) werd 600 mg PRIFTIN toegediend aan personen ≥ 45 kg (n=10) en 450 mg PRIFTIN toegediend aan personen minder dan 45 kg (n=2). De farmacokinetiek van rifapentine was vergelijkbaar met die waargenomen bij gezonde volwassenen.patiënten met nierinsufficiëntie: de farmacokinetiek van rifapentine is niet onderzocht bij patiënten met nierinsufficiëntie. Hoewel slechts ongeveer 17% van een toegediende dosis via de nieren wordt uitgescheiden, is de klinische significantie van een verminderde nierfunctie op de dispositie van rifapentine en zijn 25desacetylmetaboliet niet bekend.

patiënten met leverfunctiestoornis: na orale toediening van een enkele dosis van 600 mg PRIFTIN aan patiënten met een lichte tot ernstige leverfunctiestoornis (n=15) was de farmacokinetiek van rifapentine en de metaboliet 25-desacetyl bij patiënten met een verschillende mate van leverfunctiestoornis vergelijkbaar met die welke werd waargenomen in een andere studie bij gezonde vrijwilligers (n=12).

asymptomatische HIV-geïnfecteerde vrijwilligers: na orale toediening van een enkele dosis van 600 mg PRIFTIN aan asymptomatische HIV-geïnfecteerde vrijwilligers (n=15) in nuchtere toestand waren de gemiddelde Cmax en AUC(0-∞) van rifapentine lager (20% -32%) dan die waargenomen in andere onderzoeken bij gezonde vrijwilligers (n=55). In een cross-study vergelijking waren de gemiddelde Cmax-en AUC-waarden van de 25-desacetyl rifapentine, vergeleken met gezonde vrijwilligers, hoger (6% -21%) in één studie (n=20), maar lager (15% -16%) in een andere studie (n=40). De klinische betekenis van deze waarneming is niet bekend. Voedsel (850 totaal calorieën: 33 g eiwit, 55 g vet en 58 g koolhydraten) verhoogt de gemiddelde AUC en Cmax van rifapentine, waargenomen in nuchtere toestand bij asymptomatische HIV-geïnfecteerde vrijwilligers, met respectievelijk ongeveer 51% en 53%.

geneesmiddelinteracties

isoniazide: gelijktijdige toediening van PRIFTIN (900 mg enkelvoudige dosis) en isoniazide (900 mg enkelvoudige dosis), in nuchtere toestand, resulteerde niet in een significante verandering in de blootstelling aan rifapentine en isoniazide vergeleken met toediening alleen in nuchtere toestand.

Rifapentine is een inductor van cytochroom P4503A4 en 2C8/9. Daarom kan het het metabolisme verhogen en de activiteit van andere gelijktijdig toegediende geneesmiddelen verminderen die door deze enzymen worden gemetaboliseerd. Dosisaanpassingen van de gelijktijdig toegediende geneesmiddelen kunnen noodzakelijk zijn als ze gelijktijdig met PRIFTIN worden gegeven .

Indinavir: in een onderzoek waarin 600 mg PRIFTIN tweemaal per week gedurende 14 dagen werd toegediend, gevolgd door PRIFTIN tweemaal per week plus 800 mg indinavir 3 maal per dag gedurende nog eens 14 dagen, nam de Cmax van indinavir met 55% af, terwijl de AUC met 70% afnam. De klaring van indinavir nam in aanwezigheid van PRIFTIN driemaal toe, terwijl de halfwaardetijd niet veranderde. Maar wanneer indinavir gedurende 14 dagen werd toegediend, gevolgd door gelijktijdige toediening met PRIFTIN gedurende nog eens 14 dagen, had indinavir geen invloed op de farmacokinetiek van rifapentine .

vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovir: gelijktijdige toediening van 900 mg PRIFTIN eenmaal per week met de antiretrovirale vaste dosiscombinatie efavirenz 600 mg, emtricitabine 200 mg en tenofovirdisoproxylfumaraat 300 mg bij HIV-geïnfecteerde patiënten leidde niet tot een wezenlijke verandering in de steady-state blootstelling aan efavirenz, emtricitabine en tenofovir (Tabel 7). Bij herhaalde wekelijkse doses PRIFTIN werd een daling van 15% in efavirenz Cmin en AUC en een daling van 13% in tenofovir Cmin waargenomen (Tabel 7). Er werden geen klinisch significante veranderingen in het aantal CD4-cellen of de virale last waargenomen.

Tabel 7: Behandeling verhouding schattingen (met versus zonder herhaalde eenmaal per week PRIFTIN 900 mg) met 90% – betrouwbaarheidsintervallen voor efavirenz, emtricitabine en tenofovir farmacokinetische parameters

Microbiologie

Mechanisme van Actie

Rifapentine, een cyclopentyl rifamycin, remt DNA-afhankelijke RNA-polymerase bij gevoelige stammen van Mycobacterium tuberculosis, maar heeft geen invloed op cellen van zoogdieren in concentraties die actief zijn tegen deze bacteriën. Op therapeutische niveaus remt rifapentine de RNA-transcriptie door de initiatie van de RNA-ketenvorming te voorkomen. Het vormt een stabiel complex met bacteriële DNA-afhankelijke polymerase van RNA, leidend tot onderdrukking van de synthese van RNA en celdood. Rifapentine en zijn 25-desacetylmetaboliet accumuleren in van menselijke monocyten afgeleide macrofagen en zijn bactericide voor zowel intracellulaire als extracellulaire M. tuberculosebacillen.

Resistentiemechanisme

het resistentiemechanisme tegen rifapentine lijkt vergelijkbaar te zijn met dat van rifampine. Bacteriële resistentie tegen rifapentine wordt veroorzaakt door een verandering in de doelplaats, de bèta-subeenheid van de DNA-afhankelijke RNA-polymerase, veroorzaakt door een één-stap mutatie in het rpoß-gen. De incidentie van rifapentine-resistente mutanten in een voor het overige gevoelige populatie van M. tuberculosis stammen is ongeveer één op de 107 tot 108 bacillen. Rifapentine-resistentie lijkt geassocieerd te zijn met monotherapie. Daarom moet rifapentine altijd worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen tegen antituberculose.

kruisresistentie

M. tuberculose organismen die resistent zijn tegen andere rifamycinen zijn waarschijnlijk resistent tegen rifapentine. Een hoge mate van kruisresistentie tussen rifamycine en rifapentine is aangetoond met M. tuberculosis stammen. Kruisresistentie tussen rifapentine en niet-rifamycine antimycobacteriële middelen is niet vastgesteld in klinische isolaten.

gevoeligheidstesten

in vitro gevoeligheidstesten moeten worden uitgevoerd volgens gepubliceerde methoden1. Gevoeligheidstest interpretatieve criteria en kwaliteitscontrolebereiken voor in vitro gevoeligheidstesten van Rifapentine zijn niet vastgesteld.

klinische onderzoeken

actieve pulmonale tuberculose

PRIFTIN is onderzocht in twee gerandomiseerde, open-label gecontroleerde klinische onderzoeken naar de behandeling van actieve pulmonale tuberculose.

het eerste onderzoek was een open-label, prospectief, actief gecontroleerd onderzoek met parallelle groepen bij HIV-negatieve patiënten met actieve pulmonale tuberculose. De populatie bestond voornamelijk uit zwarte (ongeveer 60%) of multiraciale (ongeveer 31%) patiënten. De behandelingsgroepen waren vergelijkbaar voor leeftijd en geslacht en bestonden voornamelijk uit mannelijke proefpersonen met een gemiddelde leeftijd van 37 ± 11 jaar. In de eerste twee maanden durende behandelingsfase kregen 361 patiënten 600 mg PRIFTIN tweemaal per week in combinatie met dagelijks isoniazide, pyrazinamide en ethambutol en 361 patiënten kregen rifampin600 mg in combinatie met isoniazide, pyrazinamide en ethambutol, alle dagelijks toegediend. De doses van de begeleidende geneesmiddelen waren hetzelfde in beide behandelingsgroepen tijdens de beginfase: isoniazide 300 mg, pyrazinamide 2000 mg en ethambutol 1200 mg. Bij patiënten die minder dan 50 kg wegen, werden de doses rifampine (450 mg), pyrazinamide (1500 mg) en ethambutol (800 mg) verlaagd. De behandeling met Ethambutol werd gestaakt toen de gevoeligheidstesten van isoniazide en rifampine werden bevestigd. Tijdens de 4 maanden durende vervolgfase kregen 317 patiënten in de PRIFTIN-groep eenmaal per week 600 mg PRIFTIN toegediend met isoniazide 300 mg en 304 patiënten in de rifampin-groep kregen tweemaal per week rifampine en isoniazide 900 mg. Bij patiënten die minder dan 50 kg wegen, werden de doses rifampine (450 mg) en isoniazide (600 mg) verlaagd. Beide behandelingsgroepen kregen pyridoxine (vitamine B6) gedurende de behandelingsperiode van 6 maanden. De behandeling werd direct waargenomen. 65/361 (18%) van de patiënten in de PRIFTIN-groep en 34/361 (9%) in de rifampin-groep kregen overdoses van een of meer van de toegediende studiemedicijnen tijdens de initiële of vervolgfase van de behandeling. Bij zeven van deze patiënten werden bijwerkingen gemeld bij de overdosering (5 in de PRIFTIN-groep en 2 in de rifampin-groep).

Tabel 8 hieronder bevat beoordelingen van sputumconversie aan het einde van de behandeling (6 maanden) en recidiefpercentages aan het einde van de follow-up (24 maanden).

Tabel 8: Klinisch resultaat bij HIV-negatieve patiënten met actieve pulmonale tuberculose (studie 1)

risico op recidief was groter in de groep die werd behandeld met de PRIFTIN-combinatie. Hogere recidiefpercentages werden geassocieerd met een lagere mate van therapietrouw en het niet omzetten van sputumculturen aan het einde van de initiële behandelingsfase van 2 maanden. Recidiefpercentages waren ook hoger voor mannen in beide regimes. Recidief in de PRIFTIN-groep ging niet gepaard met de ontwikkeling van mono-resistentie tegen rifampine.

het tweede onderzoek werd gerandomiseerd, open-label uitgevoerd bij 1075 HIV-negatieve en positieve patiënten met actieve pulmonale tuberculose. Patiënten met cultuur-positieve drug-gevoelig pulmonale tuberculose die had afgerond, de eerste 2 maanden fase van behandeling met 4 drugs (rifampicine, isoniazide, pyrazinamide en ethambutol of streptomycine) onder directe observatie werden willekeurig toegewezen aan ofwel PRIFTIN 600 mg, en isoniazide 15 mg/kg (max 900 mg) eenmaal per week of rifampicine 10 mg/kg (max 600 mg) en isoniazide 15 mg/kg (max 900 mg) tweemaal per week voor de 4 maand voortzetting fase. In beide groepen werden onderzoeksgeneesmiddelen toegediend onder directe observatietherapie.

in de PRIFTIN-groep werden 502 HIV-negatieve en 36 HIV-positieve patiënten gerandomiseerd en in de rifampin-groep werden 502 HIV-negatieve en 35 HIV-positieve patiënten gerandomiseerd naar de behandeling. Deelname aan HIV-geïnfecteerde patiënten werd gestopt toen 4 van de 36 patiënten in de PRIFTIN-combinatiegroep recidiveerden met rifampine-resistente isolaten.

Tabel 9 hieronder bevat beoordelingen van sputumconversie aan het einde van de behandeling (6 maanden totaal: 2 maanden initiële en 4 maanden gerandomiseerde vervolgbehandeling) en recidiefpercentages aan het einde van de follow-up (24 maanden) bij alle HIV-negatieve patiënten gerandomiseerd naar behandeling. De positieve cultuur was gebaseerd op één sputummonster met > 10 kolonies op vaste media of ten minste 2 positieve sputummonsters op vloeibare of vaste media. Bij een meerderheid van de patiënten werd echter bij elk bezoek slechts één sputummonster verzameld.

Tabel 9: Klinisch resultaat bij HIV-negatieve patiënten met actieve pulmonale tuberculose (onderzoek 2)

bij HIV-negatieve patiënten werden hogere recidiefpercentages gezien bij patiënten met een positieve sputumcultuur na 2 maanden (d.w.z. ten tijde van de randomisatie van de studie), cavitatie op röntgenfoto van de thorax en bilaterale pulmonale betrokkenheid.

eenenzestig HIV-positieve patiënten werden beoordeeld op recidief. De percentages recidief waren 16,7% (5/30) in de PRIFTIN-groep en 9,7% (3/31) in de rifampin-groep. Bij HIV-positieve patiënten waren bij 4 van de 5 recidieven in de PRIFTIN-combinatiegroep M. tuberculose stammen met rifampine monoresistance. Geen recidiefstam in de tweewekelijkse rifampine / isoniazide-groep verwierf geneesmiddelresistentie.

het sterftecijfer onder alle onderzoeksdeelnemers verschilde niet tussen de twee behandelingsgroepen.

latente tuberculose-infectie

in een multicenter, prospectief, open-label, gerandomiseerd, actief-gecontroleerd onderzoek werd de werkzaamheid vergeleken van 12 wekelijkse doses PRIFTIN in combinatie met isoniazide (3rpt / Inh-arm) toegediend via direct geobserveerde therapie tot 9 maanden zelf toegediende dagelijks isoniazide (9INH-arm). Aan het onderzoek namen patiënten van twee jaar of ouder deel met een positieve tuberculinehuidtest en met een hoog risico op progressie naar de tuberculose-ziekte. De deelnemende patiënten waren onder meer die nauw contact hadden met een patiënt met actieve tuberculose, recent (binnen twee jaar) conversie naar een positieve tuberculine huidtest, HIV-infectie of fibrose op radiografie op de borst. PRIFTIN werd in gewicht gedoseerd, tot een maximum van 900 mg per week. De dosis isoniazide mg / kg werd bepaald op basis van leeftijd, voor een maximum van 900 mg per week in de 3rpt/INH-arm en 300 mg per dag in de 9inh-arm .

de uitkomstmaat was de ontwikkeling van actieve tuberculose, gedefinieerd als door kweek bevestigde tuberculose bij volwassenen en door kweek bevestigde of klinische tuberculose bij kinderen jonger dan 18 jaar, 33 maanden na inschrijving in het onderzoek. Patiënten die na inschrijving niet in aanmerking kwamen omdat zij actieve tuberculose hadden, waren contacten van een brongeval met kweeknegatieve of geneesmiddelresistente gevallen van tuberculose of geen informatie over de gevoeligheid van M. tuberculose, en jonge kinderen zonder een positieve TST bij de eerste en herhaalde tests werden uitgesloten van de analyse.

Tabel 10: resultaten bij gerandomiseerde patiënten 33 maanden na inclusie*

in de 9INH-behandelgroep bleken twee van de dertien door kweek bevestigde gevallen isoniazide-monoresistent te zijn. In de 3rpt / Inh-behandelgroep was een van de zeven gevallen rifampine-resistente, isoniazide-gevoelige M. bovis-infectie.

pediatrische substudie

inclusie van kinderen werd verlengd nadat het totale streefaantal patiënten in het hoofdonderzoek werd bereikt. Gegevens uit zowel het hoofdonderzoek als de extensie werden samengevoegd, wat resulteerde in een populatie die in aanmerking kwam voor analyse van 375 kinderen in de 3RPT/Inh-arm en 367 in de 9INH-arm.

HIV-substudie

de inclusie van HIV-positieve patiënten werd verlengd nadat het totale streefaantal patiënten in het hoofdonderzoek was bereikt. Gegevens uit zowel het hoofdonderzoek als de extensie werden samengevoegd, wat resulteerde in een populatie die in aanmerking kwam voor analyse van 206 patiënten in de 3RPT/Inh-groep en 193 in de 9INH-groep. Tuberculose ontwikkelde zich bij 2/206 patiënten in de 3RPT/INH-groep (cumulatief percentage, 1.01%) en bij 6/193 patiënten in de 9INH-groep (cumulatief percentage, 3,45%). Het percentage patiënten dat de behandeling voltooide in de 3rpt / INH en 9INH groepen was respectievelijk 88,8% en 63,7% voor een verschil van 25,1%, 95% BI (16,8; 32,9).