De term pris—propofol—infusiesyndroom werd oorspronkelijk bedacht door Bray in 1998 om de bijwerkingen te beschrijven die geassocieerd zijn met het gebruik van propofol bij pediatrische patiënten. PRIS werd gedefinieerd als acute refractaire bradycardie die leidt tot asystole in aanwezigheid van een of meer van de volgende: metabole acidose (base-overmaat van -10 mmol liter-1), rabdomyolyse of myoglobinurie, lipemische plasma, of vergrote lever of leververvetting.1

hoewel het voor het eerst werd beschreven bij pediatrische patiënten, werd het in toenemende mate gemeld bij volwassen patiënten op de intensive care, met name in neuro-intensieve zorg. De veilige dosis propofol-infusie voor sedatie op de intensive care wordt beschouwd als 1-4 mg kg−1 h−1, maar fatale gevallen van PRIS zijn gemeld na infusiedoses van 1,9–2,6 mg kg−1 h−1, waardoor het idee wordt bevorderd dat genetische factoren een rol kunnen spelen.

incidentie

het eerste overlijden in verband met PRIS werd gemeld in 1990, een Deense medische commissie gaf een waarschuwing over het gebruik van propofol bij pediatrische patiënten.2 in 1992 werd in de BMJ een serie cases gepubliceerd die de gevaren van hoge doses propofolinfusies bij kinderen onder de aandacht bracht en wees op voorzichtigheid bij volwassenen.In 1996 werden in publikaties drie gevallen van PRI ‘ s voor volwassenen gepubliceerd. Een Amerikaanse prospectieve multi-centrumstudie van de gemengde intensive care unit voor volwassenen (ICU), waarin de incidentie van PRIS werd onderzocht, toonde aan dat het 1 was.1% en tot een mediaan van 3 dagen (bereik van 1-6 dagen) na de start van propofol.Dit was gebaseerd op een conservatieve definitie van PRIS, gedefinieerd als metabole acidose met cardiale disfunctie en een of meer van de volgende: rabdomyolyse, hypertriglyceridemie of nierfalen. Met een incidentie van 1,1% per jaar, zou een gemiddelde algemene IC met een toelatingspercentage van 300-400 per jaar drie tot vier gevallen van PRIS moeten zien. Een onverklaarde metabole acidose en snelle patiënt overlijden kan leiden tot een verkeerde diagnose van de aandoening. Het sterftecijfer bleek 18% te zijn bij patiënten die PRIS ontwikkelden, maar in de context van een verhoogde bewustwording van PRIS, zou dit lager kunnen zijn.

een niet-gepubliceerd industrieonderzoek onder 327 pediatrische IC-patiënten toonde een concentratieafhankelijke toename in mortaliteit van 28 dagen bij met propofol behandelde patiënten met een trend naar significantie. De groep die standaard non-propofol sedatie kreeg, had 4% mortaliteit, de groep die met 1% propofol werd behandeld, had 8% mortaliteit, en de groep die met 2% propofol werd behandeld, had 11% mortaliteit.2

klinische presentatie

in de afgelopen 14 jaar, sinds de term werd bedacht door Bray, zijn er meerdere case reports gepubliceerd over PRIS. Het is vastgesteld dat de vaak voorkomende kenmerken van PRIS nieuwe metabole acidose (86%) en cardiale dysfunctie (88%) zijn. Andere kenmerken zijn rabdomyolyse (cardiale en skeletspieren) (45%), nierfalen (37%) en hypertriglyceridemie (15%).4 andere belangrijke kenmerken zijn hepatomegalie, hyperkaliëmie en lipemie.

de metabole acidose in PRIS lijkt het gevolg te zijn van een combinatie van nierfalen en lactaatacidose. De lactaatproductie is een vroeg algemeen kenmerk; 2,5 in veel vroege casusrapporten werd lactaat echter niet gemeten en dus ook niet gerapporteerd. Cardiale disfunctie manifesteren zich als ECG veranderingen is het eerste teken van dreigende hart instabiliteit. Brugada-achtige ECG veranderingen (Coved type St verhogingen in V1–V3) zijn kenmerkend voor PRIS.2 andere aritmieën omvatten atriumfibrilleren, ventriculaire of supraventriculaire tachycardie, bundeltakblokken, bradycardie, en uiteindelijk asystolie. Serummonsters zijn vaak lipemisch bij analyse in het lab bij PRIS-patiënten. Deze lipemie kan het gevolg zijn van verhoogde sympathische stimulatie, hoge circulerende cortisol-en groeihormoonspiegels en blokkade van mitochondriale vetzuuroxidatie die het lipidenmetabolisme verstoort.1 Dit leidt tot hoge circulerende niveaus van niet-veresterde vetzuren en wordt klinisch gemanifesteerd als verhoogd serumtriglyceride.

directe spiernecrose veroorzaakt rabodomyolyse van zowel skeletmyocyten als hartmyocyten en de afgifte van creatinekinase (CK) en myoglobine. In de meeste gevallen is de CK bij de diagnose van PRIS vaak >10 000 eenheden liter−1. Uit onze ervaring is gebleken dat het verhogen van de CK-spiegels na 24-48 uur propofolinfusie het vermoeden van PRIS zou doen rijzen bij afwezigheid van andere spierpathologieën. Nierfalen komt vaak voor en er wordt gedacht dat het gerelateerd is aan myoglobinurie.

risicofactoren voor het ontwikkelen van PRIS zijn onder meer ernstig hoofdletsel, sepsis, hoge exogene of endogene catecholamine-en glucocorticoïdenspiegels, lage koolhydraten tot hoge lipidenopname of aangeboren fouten in vetzuuroxidatie.

etiologie en pathofysiologie

PRIS wordt verondersteld secundair te zijn aan een onbalans tussen energievraag en-gebruik veroorzaakt door een verminderde mitochondriale oxidatieve fosforylering en gebruik van vrije vetzuren, wat uiteindelijk leidt tot lactaatacidose en myocytnecrose. Bovendien antagoniseert propofol De β-adrenerge receptor en de binding van het calciumkanaal, waardoor de hartfunctie verder wordt onderdrukt.

histopathologische resultaten in PRIS tonen aan dat het basismechanisme de vernietiging en afbraak van skeletmyocyten en cardiale myocyten is.6 in dierlijke en menselijke modellen ontkoppelt propofol intracellulaire oxidatieve fosforylatie en energieproductie in de mitochondriën en remt het elektronenstroom door de elektronentransportketen in myocyten. Dit leidt helaas tot een onbalans tussen energievraag en gebruik, waardoor de hart-en perifere spiercelfunctie in gevaar komt.

spierbiopten en vetmetabolismeanalyse van patiënten met PRIS lijken op die gevonden in mitochondriale cytopathieën en verworven acyl-carnitinemetabolismedeficiënties. Een erfelijke mitochondriale vetzuurmetabolisme stoornis die lijkt op medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiëntie is verondersteld verantwoordelijk te zijn voor de gevoeligheid voor PRIS, maar onderzoek naar dit is niet overtuigend.Propofol verhoogt de activiteit van malonyl CoA, dat op zijn beurt camitine palmitoyl transferase I remt, verantwoordelijk voor het transport van lange keten vrije vetzuren in de mitochondriën. Een ander mechanisme waardoor propofol zijn effecten uitoefent is door het ontkoppelen van β-oxidatie en de respiratoire elektronentransportketen bij complex I, wat betekent dat noch middellange – noch korte keten vrije vetzuren, die vrij de mitochondriamembranen passeren, kunnen worden gebruikt.6 vrije vetzuren zijn een essentiële brandstof voor myocardiale en skeletspieren onder vasten of ‘stress’ omstandigheden. Onder dergelijke omstandigheden is oxidatie van vetzuren in de mitochondriën het belangrijkste proces voor het produceren van elektronen, die worden overgebracht naar de ademhalingsketen. Om het even welke langdurige stoornis van vrij vetzuurgebruik leidt tot spiernecrose.5

Lipidenoverbelasting geassocieerd met propofol-of parenterale voedingsinfusies kan ook bijdragen tot verhoogde plasmavetzuren. Accumulatie van niet-gebruikte vetzuren is geïdentificeerd als een pro-aritmogene risicofactor, en daarom wordt een adequate inname van koolhydraten ten zeerste aanbevolen om de lipolyse te onderdrukken.Een eenvoudige glucose-infusie is gewoonlijk voldoende om de endogene lipolyse te verminderen. Kinderen zijn meer vatbaar voor de ontwikkeling van PRIS als gevolg van lage glycogeenopslag en hoge afhankelijkheid van vetmetabolisme.

verhoogde endogene catecholaminespiegels veroorzaakt door intracerebrale laesies en hyperdynamische circulaties veroorzaakt door systemisch ontstekingsresponsyndroom verlagen de propofolplasmaspiegels door verhoogde hepatische en extrahepatische klaring. Dit kan leiden tot onvoldoende sedatie en verhoogde propofol-infusiesnelheden. Propofol remt de cardiale β-adrenoceptorbinding en de cardiale calciumkanaalfunctie. Het onderdrukt ook de activiteit van sympathische zenuwen en de baroreceptorreflex, waardoor het hartfalen in PRIS en de weerstand tegen inotropen verergert.2

Management

de behandeling van PRIS vereist een hoge suspensieindex in de risicopopulatie en snelle herkenning van de klinische symptomen. We controleren dagelijks de CK-en triglyceridenspiegels, na 48 uur propofolinfusie. Toenemende niveaus van CK in de afwezigheid van andere spierpathologieën triggers het vermoeden van PRIS en propofol wordt onmiddellijk gestopt en alternatieve geneesmiddelen (midazolam en alfentanil) worden gebruikt voor sedatie. PRIS is moeilijk te behandelen als het eenmaal voorkomt. De triggerende factor wordt gestopt en alternatieve kalmerende middelen begonnen. Indien nodig wordt cardiovasculaire ondersteuning geboden en niervervangingstherapie kan nodig zijn om de resulterende lactaatacidose, helder propofol en de metabolieten van de patiënt snel te behandelen.

in veel gepubliceerde artikelen is melding gemaakt van een cathecholamineresistente schok bij toenemende doses inotropen. Elektrische pacing (hetzij via tijdelijke draad of transcutaan) is voldaan met beperkt succes voor de bradycardie.2 Er is gemeld dat extracorporale membraanoxygenatie succesvol is in de cardiovasculaire ondersteuning van PRIS.

preventie

Propofol dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij langdurige sedatie bij ernstig zieke patiënten. Cremer en collega ‘ S8 vertoonden een proportioneel risico op PRIS (odds ratio van 1.93) voor elke milligram per kilogram per uur verhoging van de gemiddelde dosis propofol boven 4 mg kg−1 h−1. Het wordt aanbevolen om bij langdurige sedatie de dosis propofol niet hoger te laten zijn dan 4 mg kg-1 h-1. Arteriële bloedgassen, serumlactaat en CK dienen regelmatig te worden gecontroleerd, vooral als propofolsodatie langer dan 48 uur nodig is. Fodale en La Monaca5 hebben echter zeldzame meldingen van de ontwikkeling van PRIS na 3-5 uur hoge propofolanesthesie beoordeeld en ook gevallen waarbij propofolinfusiesnelheden tot 1,4 mg kg-1 h−1 werden gebruikt.

een lage toevoer van koolhydraten kan een risicofactor zijn voor PRIS als gevolg van de verhoogde lipolyse in perioden van honger als gevolg van hoge energiebehoeften.Het verstrekken van een adequate inname van koolhydraten met glucose-infusies en het minimaliseren van de lipidenbelasting (bijvoorbeeld door parenterale voeding op basis van lipiden) kunnen PRIS voorkomen.2

risicofactoren voor het ontwikkelen van PRIS zijn onder meer ernstig hoofdletsel, sepsis, hoge exogene of endogene catecholamine-en glucocorticoïdenspiegels, lage koolhydraten tot hoge lipideninname en aangeboren fouten in vetzuuroxidatie. Een hoge index van klinische verdenking en routinematige controle van CK en triglyceride in risicogroepen helpt te voorkomen dat de meeste gevallen van pris vorderen.

conclusie

De meeste algemene ICU ’s in het Verenigd Koninkrijk zouden verschillende gevallen van PRI’ s per jaar hebben ondervonden, gebaseerd op de incidentie die door Roberts en collega ‘ s werd geciteerd.4 patiënten van alle leeftijden met ernstige kritieke ziekte zoals neurologische verwondingen, ernstige brandwonden, trauma, ernstige sepsis, en pancreatitis lopen risico op PRIS. Hoge dosis propofol gedurende langere perioden (>4 mg kg−1 H−1 Voor >48 h) dient te worden vermeden, of indien gebruikt, dient dit alleen te gebeuren met regelmatige controle van CK, lactaat en triglyceriden.

interest Declaration of interest

geen gedeclareerd.