Abstract

propyleenglycol (PG) is een oplosmiddel dat vaak wordt gebruikt in geneesmiddelen die, hoewel goedaardig bij lage doses, toxiciteit kunnen veroorzaken bij volwassenen en kinderen bij hoge doses. We beschrijven een geval en de fysiologische gevolgen van propyleenglycol toxiciteit gemanifesteerd in een kritisch zieke adolescente man met refractaire myoclonische status epilepticus agressief behandeld met meerdere PG-bevattende medicijnen (lorazepam, fenobarbital, en pentobarbital)—allemaal binnen geaccepteerde doseringsrichtlijnen en een totale dagelijkse blootstelling aan PG eerder als veilig erkend. Hemodynamische metingen door echocardiografie aan het bed tijdens klinische toxiciteit worden ook gerapporteerd. Artsen moeten een hoge verdenking hebben op propyleenglycoltoxiciteit bij patiënten die worden behandeld met PG-bevattende geneesmiddelen, zelfs wanneer de totale blootstelling aan PG lager is dan de momenteel aanvaarde limieten.

1. Inleiding

propyleenglycol (PG) is een hulpstof die vaak wordt gebruikt in geneesmiddelen en wordt “algemeen erkend als veilig” door de Amerikaanse Food and Drug Administration Onder 21 CFR 184.1666 . Klinische toxiciteit is goed beschreven bij zowel volwassenen als kinderen die PG-bevattende geneesmiddelen kregen, waaronder lorazepam, diazepam, pentobarbital, trimethoprim-sulfamethoxazol, esmolol, fenytoïne, fenobarbital, etomidaat, nitroglycerine, multivitaminepreparaten en zilversulfadiazine . Een typische presentatie voor Pg toxiciteit is het optreden van een anion en osmol gap metabole acidose geassocieerd met hemodynamische labiliteit, nierinsufficiëntie en, indien onbehandeld, multi-orgaan systeemdisfunctie. Fundamenteel voor het uiterlijk van deze toxidrome is de verstrekking van een “toxische” dosis PG als talrijke therapeutische geneesmiddelen die vaak worden gebruikt in de intensive care unit bevatten PG, en lage doses worden verondersteld veilig te zijn. Wat als giftig wordt beschouwd is momenteel onbekend. Terwijl de Wereldgezondheidsorganisatie een maximale opname van PG in levensmiddelenadditieven van 25 mg/kg/dag aanbeveelt, is deze grens niet van toepassing op drug excipiënten waar toxiciteit bij veel hogere doseringen wordt gemeld . Er zijn geen formele aanbevelingen met betrekking tot dagelijkse maximale PG doses in de Verenigde Staten. Bij gebruik van de aanbevolen maximale volwassen lorazepam dosis (166 mg/dag) wordt aangenomen dat 69 g/dag PG veilig is bij een VOLWASSENE van 70 kg met een normale nier-en leverfunctie . Wanneer geëxtrapoleerd naar de pediatrische populatie (dagelijkse maximale lorazepam-dosis 2,4 mg/kg of 0,1 mg/kg/uur), zou ongeveer 1 g/kg/dag de bovengrens van PG-blootstelling zijn. Maximale dagelijkse pediatrische doses van andere veelgebruikte intraveneuze geneesmiddelen die overeenkomen met deze limiet zijn voorgesteld om PG toxiciteit bij kinderen te voorkomen ; er zijn echter zwakke aanwijzingen ter ondersteuning van deze grenswaarden en er bestaan eerdere meldingen van kinderen die veel hogere doses PG-bevattende geneesmiddelen (9 g/kg/dag) zonder klinische toxiciteit kregen . Het gebruik van PG-bevattende medicijnen is zeer gebruikelijk, maar de aanwezigheid van een voorgestelde doseerlimiet bij kinderen in combinatie met talrijke rapporten in de pediatrische literatuur die deze limiet overschrijden zonder de ontwikkeling van PG toxiciteit heeft het voorschrijven van limieten voor veilige dosering van PG een klinisch raadsel gemaakt voor alle beoefenaars die voor ernstig zieke kinderen zorgen. We presenteren een geval van PG toxiciteit en daarmee samenhangende fysiologische gevolgen van een adolescente Man, uniek in die zin dat hij PG kreeg in doses lager dan de voorgeschreven limiet en eerder veilig werd geacht.

2. Casus presentatie

een 13-jarige man van 32 kg met een voorgeschiedenis die significant was voor dystonie en leermoeilijkheden werd direct opgenomen in de pediatrische intensive care unit voor evaluatie en behandeling van pas begonnen myoklonische status epilepticus. Barstsuppressie werd bereikt op ziekenhuisdag één na toediening en titratie van de volgende geneesmiddelen (totaal dagelijks mg/kg): lorazepam (0,4 mg/kg), levetiracetam (50 mg/kg), fosfenytoïne (30 PE/kg), fenobarbital (40 mg/kg), midazolam (2 mg/kg/uur), pentobarbital (5 mg/kg belasting, 4 mg/kg/uur), pyridoxine (100 mg) en isofluraan (0,5%). Barstonderdrukking bleef gedurende de daaropvolgende twee dagen gehandhaafd met midazolam (2 mg/kg/uur), pentobarbital (4 mg/kg/uur) en isofluraan (getitreerd tot barstonderdrukking). De gemiddelde dagelijkse PG-blootstelling gedurende de eerste drie ziekenhuisdagen was respectievelijk 1 g/kg/dag, 0,8 g/kg/dag en 0,8 g/kg/dag. De nier-en leverfunctie lagen gedurende de eerste drie dagen binnen de normale grenzen. Op de derde dag van het ziekenhuis ontwikkelde de patiënt acute, ernstige distributieve shock refractair voor vier afzonderlijke vasopressoren bij hoge doses (maximale infusiesnelheid): noradrenaline (0,4 mcg/kg/min), epinefrine (0,3 mcg/kg/min), dopamine (20 mcg/kg/min) en vasopressine (0,15 eenheden/kg/uur). Bovendien was de vasoplegie refractair voor toediening van methyleenblauw. Lichamelijk onderzoek was relevant voor warme ledematen, flash capillaire vulling, bounding pulsen, en een hyperdynamisch precordium. Het elektrocardiogram toonde sinusritme aan met nieuwe ST-depressie in anterieure leads, T-golf inversie in inferolaterale leads, 1e graads A-V-blok, biatriale vergroting, linkerasafwijking en St-verhoging, bevindingen met betrekking tot mogelijk myocardiaal letsel (zie Figuur 1). Echocardiografie aan het bed werd uitgevoerd met een hartslag van 115 slagen/minuut, waaruit een hyperdynamische biventriculaire functie bleek zonder bewijs van pericardiale effusie of afwijkingen in de beweging van de regionale wand en een normale biventriculaire systolische en diastolische functie. Pulsgolf Doppler-ondervraging van de LVOT in de apicale lange asaanzicht toonde een snelheid-tijd integraal (VTI) van 14,7 cm. Met behulp van de lvot VTI-methode voor het meten van de cardiale output (lvot-gebied × LVOT VTI) was het slagvolume (SV) 42 mL. Het lichaamsoppervlak (BSA) van de patiënt was 1,14 m2, dus het cardiale output (SV × HR) was 4.83 L/min en cardiale index (cardiale output/BSA) was 4,24 L/min / m2. Laboratoriumonderzoek bracht hyperosmolaire anion gap metabole lactaatacidose aan het licht (anion gap 28, pH 7,05, bicarbonaat 11 mmol/l, lactaat 16 mmol/L en osmol gap 24). Distale weefselperfusie bleek voldoende secundair aan ScvO2 90% en CO2 gap 1 (centrale PvCO2-PaCO2). Differentiële diagnoses van septische shock, PG toxiciteit, maligne hyperthermie en bijnierschorsinsufficiëntie werden overwogen. De daaropvolgende therapie omvatte breedspectrumantibiotica, stopzetting van PG-bevattende geneesmiddelen (pentobarbital), stopzetting van vluchtige anesthesie, toediening van stress-dosis hydrocortison en het starten van intermitterende hemodialyse. Acidose en hemodynamische instabiliteit genormaliseerd snel na de instelling van hemodialyse en het elektrocardiogram bevindingen genormaliseerd. Bloedkweken bleven negatief. Een willekeurig cortisolniveau 16 uur voor het begin van de shock was 5,8 mcg/dL. Nierinsufficiëntie trad op na de episode van acute decompensatie op dag 3 in het ziekenhuis vóór aanvang van hemodialyse (piek creatinine 1,9 mg/dL) en verdween snel (creatinine 1,1 mg/dL na de eerste hemodialyse behandeling). De diagnose van PG-toxiciteit werd bevestigd toen het PG-gehalte in het predialyseserummonster bij 35 mg/dL weer in het toxische bereik kwam.

figuur 1

3. Discussie

We presenteren een geval van acute, refractaire, distributieve shock met hyperosmolaire anion gap metabole lactaatacidose secundair aan PG toxiciteit bij een patiënt die PG kreeg in doses waarvan eerder werd aangenomen dat ze geassocieerd werden met een laag toxiciteitsrisico. Hoewel toxiciteit is gemeld bij Pg-serumconcentraties boven 18-25 mg / dL , is osmol gap voorgesteld als een nuttiger surrogaatmeting gezien de relatieve snelheid waarmee een osmol gap kan worden verkregen ten opzichte van PG-spiegels . Bij pediatrische patiënten die continue lorazepam infusies kregen, werd onlangs een richtlijn voor het monitoren van de osmol gap ontwikkeld met de aanbeveling om over te schakelen op een alternatief sedatief als de osmol gap ≥12 mOsm/kg is . Aangezien 30% van PG via de nieren wordt uitgescheiden als glucuronideconjugaat en de rest onveranderd in de urine wordt uitgescheiden of wordt gemetaboliseerd tot intermediaire bijproducten (lactaat, CO2), is nierinsufficiëntie een bekende risicofactor voor de ontwikkeling van klinische toxiciteit . Hoewel deze patiënt nierdisfunctie ontwikkelde tijdens de episode van shock, veronderstellen we dat de etiologie van zijn nierfunctiestoornis multifactorieel secundair was aan zowel hypoperfusie als PG toxiciteit. Hoewel PG toxiciteit waarschijnlijk de hemodynamische collaps veroorzaakte, is ook aangetoond dat PG direct cytotoxisch is voor de proximale renale tubulaire cellen . Aangezien dialyse zowel PG als creatinine zal verwijderen, is de exacte etiologie van zijn nierdisfunctie onbekend. Terwijl de klinische presentatie van PG toxiciteit septische schok kan nabootsen, waren alle tests voor sepsis negatief, en onze patiënt abrupt verbeterd in reactie op therapieën gericht op pg toxiciteit, namelijk, dialyse. Dit is een uniek geval van PG-toxiciteit, omdat deze patiënt behandeld werd binnen de gangbare medicijndoseerpraktijk en zijn gemiddelde totale dagelijkse blootstelling aan PG op of onder 1 g/kg/dag lag. Bovendien is dit, voor zover wij weten, het eerste geval in pediatrie die hemodynamische fysiologische metingen door echocardiografie documenteert bij een adolescent met klinische manifestaties van PG toxiciteit.

in de Verenigde Staten zijn er geen formele doseringsaanbevelingen van PG als hulpstof in geneesmiddelen van de FDA. Het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) publiceerde in 2003 een richtlijn betreffende de etikettering van excipiënten van geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Zij erkenden dat bepaalde hulpstoffen, waaronder PG, inert zijn bij lage doses, maar bij hogere doses een risico kunnen vormen voor mensen. In de richtlijn werd bepaald dat in de etikettering van de PG-verpakking een waarschuwing moest worden opgenomen die een “drempeldosis” van 200 mg/kg/dag bij kinderen moest bevatten . Deze drempeldosis werd gedefinieerd als de dosis waarbij een farmacologisch effect te verwachten was, maar het is niet de hoogste aanvaardbare dagelijkse dosis en dus niet de dosislimiet. In een ontwerp-herziening van de richtlijn in 2014 werd de drempeldosis bij kinderen verhoogd tot 500 mg/kg/dag na een herziening van de gepubliceerde veiligheidsgegevens voor PG . Onze ervaring toont aan dat het naleven van de momenteel geëxtrapoleerde pediatrische limiet (1 g/kg/dag) gepubliceerd in de bestaande literatuur onvoldoende is om de ontwikkeling van dit toxidrome bij ernstig zieke kinderen te voorkomen. Gezien het feit dat er onvoldoende gegevens zijn om zowel de veiligheid van de door het EMA voorgestelde lagere dosis te bevestigen als om formele aanbevelingen van de FDA te doen, stellen wij voor dat artsen op de hoogte zijn van deze tekorten en waakzaam blijven met betrekking tot het beoordelen van PG-toxiciteit, zelfs bij doses die als veilig worden beschouwd.

4. Conclusie

concluderend is het noodzakelijk dat zorgverleners bij de behandeling van patiënten die PG-bevattende geneesmiddelen krijgen een hoge verdenking op pg-toxiciteit handhaven en toezicht houden op osmol gap voor preventie en vroegtijdige interventie van klinische toxiciteit, in het bijzonder bij hyperosmolaire anion gap metabole lactaatacidose met bevindingen op het elektrocardiogram die consistent zijn met ischemie.

Afkortingen

PG:	propyleenglycol
FDA:	United States Food and Drug Administration
LVOT:	linkerventrikel uitstroomkanaal
VTI:	Velocity-time integral	SV:	Stroke volume
BSA:	lichaamsoppervlak.

toestemming

De auteurs verkregen schriftelijke toestemming van de ouders van de in dit rapport beschreven patiënt.

openbaarmaking

De auteurs hebben aangegeven dat zij geen financiële relaties hebben die relevant zijn voor dit artikel.

concurrerende belangen

De auteurs hebben geen belangenconflict om bekend te maken.