A vacinação contra a varicela–uma revisão crítica da evidência | Arquivos de Doenças na Infância
estudos Identificados reunião critérios de inclusão
Um total de 26 ensaios clínicos controlados e 50 estudos de coorte foram identificados com o descrito estratégia de pesquisa. Após a aplicação dos critérios de exclusão, 24 ensaios controlados e 18 estudos de coorte permaneceram para revisão. Para cada um dos critérios avaliados, descrevemos o melhor nível de evidência disponível, juntamente com os principais estudos de apoio. Os resumos dos RCTs são apresentados nos quadros.
eficácia da vacina
dois ensaios aleatorizados e controlados por placebo em crianças (com idades compreendidas entre os 10 meses e os 14 anos) fornecem evidência de Nível I de que uma dose única de vacina contra o VZV é eficaz na prevenção da varicela durante até sete anos (Tabela 1),26-28 embora os dados para além dos três anos estejam sujeitos a uma grande perda no seguimento de indivíduos em estudo.Os três RCTs que aleatorizam diferentes doses212930 e 12 estudos prospectivos de coorte com seguimento de 1 a 19, 6 anos constituem provas disso.3-42 destes ensaios (cada um com mais de 2000 indivíduos) também estudaram Adolescentes (13-17 anos de idade, seguidos durante 1-8 anos).36-38 foram observadas algumas questões metodológicas nestes estudos: uma perda crescente de indivíduos ocorreu com um seguimento mais longo (até 62%), e a doença auto-relatada foi utilizada para determinar a eficácia.3136-38
embora os ensaios controlados confirmem aproximadamente 100% de redução do risco relativo para a doença grave, não foram notificadas mortes em indivíduos dos grupos da vacina ou do placebo. Até à data, nenhum ensaio teve poder suficiente para examinar este resultado. Um relatório pós-autorização (dados de Nível III) detectou 14 mortes temporariamente relacionadas com 9, 7 milhões de doses de vacina contra a varicela; dos cinco Relatórios de casos apresentados, nenhum tinha demonstrado a estirpe VZV da vacina.Por conseguinte, não existem provas directas que sustentem ou refutem uma redução do risco de mortalidade por varicela consequente à utilização da vacina contra a varicela, embora os dados disponíveis sugiram que é provável uma redução. Os dados relativos às diferenças nas taxas de hospitalização são igualmente inexistentes.a eficácia protectora da vacina contra a varicela foi determinada em dois RCTs controlados com placebo em crianças. Weibel et al estimou uma eficácia protectora de 100% ao longo de nove meses e 98% ao longo de sete anos,2627 enquanto Variset al encontrou uma eficácia protectora de 72% ao longo de uma média de 29 meses.Um estudo de coorte de crianças vacinadas e não vacinadas com idade inferior a 5 anos revelou uma eficácia da vacina de 83%.42 para os RCTs, as taxas de ataque foram de 0–3% ao ano em comparação com 7-11% ao ano nos receptores do placebo, dando o número necessário para o tratamento (o número necessário para vacinar para prevenir um caso de varicela) como 5, 5-11, 8. Assumindo que ocorrem complicações em 1% dos casos de varicela,1 o número necessário para vacinar para prevenir um caso complicado de varicela é, portanto, 550-1180. Os outros RCTs fornecem provas favoráveis de uma baixa taxa anual de ataques nos vacinados até quatro anos (0,3–3.6%),293049 e estudos de coorte prospectivo, para 19,6 anos (0.3–2.8%),313234-414445 incluindo adolescentes e adultos, de oito e seis anos, respectivamente.36374445 a doença súbita pode ser mais comum em indivíduos que são seronegativos antes da vacinação.5051 a exposição à varicela e idade inferior a 14 meses na altura da vacinação também demonstraram ser factores de risco para a doença súbita.30
Tetravalente vacinas para a prevenção de sarampo, caxumba, rubéola e varicela parecem ter eficácia semelhante contra a varicela a varicela vacina dada separadamente do sarampo/caxumba/rubéola (MMR) de 12 a 15 meses (nível de evidência: I,49II-1,52-54 e II-247).foi utilizada uma vasta gama de doses de vacina em estudos que examinaram a eficácia da vacina (Tabela 1). Um RCT não mostrou diferença na eficácia da vacina entre as doses que variam entre 439 e 3625 UFP,enquanto outro demonstrou diminuição da eficácia abaixo de 1260 UFP.O estudo que não revelou qualquer diferença teve uma duração de seguimento mais longa (média de 4, 3 anos em comparação com 29 e 35 meses), mas baseou-se na auto-notificação da doença.Mais recentemente, Limet al demonstrou que doses inferiores a 501-631 PFU resultaram mais frequentemente em doença súbita do que doses de 7943-10 000 PFU.A protecção contra a varicela é fornecida por uma única injecção em crianças, sem aumento adicional da protecção com mais doses (quadro 1). Não foi efectuada uma comparação directa da eficácia da vacina para um Versus dois regimes de injecção em adolescentes ou adultos. Os dados disponíveis em adolescentes provêm de três estudos prospectivos de coorte utilizando uma única injecção,36-38 e um RCT utilizando duas injecções em todos os participantes (em intervalos e doses diferentes).Todos os três estudos encontraram evidência de proteção (todas as evidências de Nível II-2). Da mesma forma, em adultos, um pequeno ensaio clínico controlado, indica que uma única injeção oferece proteção (nível II-1 prova),43, enquanto três estudos prospectivos prestação de nível II-1 e II-2 evidências sugerem duas injeções dadas quatro ou oito semanas de intervalo são eficazes.44-46
o nível de anticorpos VZV seis semanas após a vacinação parece estar correlacionado com a eficácia na prevenção da varicela subsequente a 10 anos em crianças e adolescentes (evidência de Nível II-2).3238 foram demonstradas elevadas taxas de seroconversão de 94-100% seis a oito semanas após uma única vacinação contra VZV em crianças 2628 e duas doses em adolescentes e adultos (dados de Nível I).4655 um ensaio realizado pela Ndumbeet al sugere que uma única vacinação pode resultar numa seroconversão menos frequente em adultos (dados de Nível II-2).Este facto é apoiado por dois estudos prospectivos de coorte que revelaram seroconversão de 79-82% após uma dose em indivíduos com mais de 12 anos, em comparação com 94-100% após duas doses.A duração da seroconversão demonstrou aproximar-se 100% durante até seis anos em crianças após uma dose única de vacina,2729 e durante dois anos em adolescentes e adultos após duas doses (evidência de Nível I).As reacções adversas à vacinação
RCTs em crianças não mostram aumento nas taxas de febre ou erupção cutânea tipo varicela com vacinação contra a varicela sobre o placebo (quadro 2).262856 um RCT detectou um aumento das reacções locais (ligeiras e bem toleradas) nos receptores da vacina 26,enquanto outro ensaio de menor dimensão não detectou qualquer diferença.56 as taxas de febre variaram de 0% a 36%, dependendo da definição de febre e da duração do acompanhamento. As reacções no local da injecção ocorreram em 7-30%, e menos de 5% dos receptores da vacina e do placebo apresentaram uma erupção cutânea ligeira, semelhante à varicela. Os RCTs em adultos dão resultados semelhantes.465557 uma dose mais elevada de PFU parece não resultar numa maior frequência de reacções adversas.212958 ensaios controlados que compararam a vacina VZV em monoterapia com o MMR-VZ tetravalente também não revelaram aumento das reacções adversas.47495256 finalmente, uma segunda dose de vacina parece causar menos reacções do que a primeira.Não foram notificadas reacções adversas graves em ensaios controlados. Após a licença de Nível III, as provas estão em conflito,com uma revisão de 89 000 vacinados pertencentes a uma organização de manutenção da saúde que não detectou reacções graves 59, enquanto a Wiseet encontrou uma taxa de acontecimentos adversos graves temporariamente relacionados de 2, 9/100 000 doses.48
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, Randomizado e ensaios de controle de reações adversas após a VZV de vacinação (<8 semanas)
a TRANSMISSÃO DA VARICELA a PARTIR de INDIVÍDUOS VACINADOS PARA OUTROS
Não existem ensaios clínicos demonstraram a transmissão de vacina relacionados VZV entre indivíduos imunocompetentes. Um RCT controlado com placebo detectou seroconversão, mas nenhuma doença em 3 / 439 irmãos vacinados com placebo com 465 receptores da vacina VZV.Pode ter ocorrido infecção Natural ou propagação subclínica do vírus da vacina. Num pequeno ensaio controlado, Asano et al não encontrou provas de transmissão ou reforço em contactos próximos seronegativos e seropositivos não vacinados.Por último, um estudo prospectivo de 37 irmãos vacinados de 30 doentes com cancro também não encontrou evidência de transmissão de varicela.Contudo, foram notificados raramente casos de transmissão em adultos e crianças com erupção cutânea tipo varicela após a vacinação.62-64 Brunell e Argaw comunicaram recentemente a transmissão do vírus da estirpe vacinal de uma criança vacinada com herpes zoster para o seu irmão vacinado, resultando em varicela ligeira.65 um relatório pós-licença que utiliza métodos de vigilância passiva também detectou muito poucos casos de possível transmissão da estirpe da vacina (“maioritariamente não confirmada por PCR”) (dados de Nível III).Embora não se trate de uma complicação da vacinação, foi notificada a transmissão da doença súbita do vírus de tipo selvagem (não relacionada com a vacina) entre irmãos vacinados (taxa de 12, 2%).A doença foi ligeira em casos primários e secundários.não houve ensaios clínicos da vacinação contra o VZV durante a gravidez. Um relatório de administração inadvertida em sete mulheres grávidas (6-31 semanas de gestação) descreve o parto de dois lactentes saudáveis de duas gravidezes completadas.Em Março de 2000, o Varivax no registo de gravidez tinha notificações de 21 ocorrências de vacinação inadvertida durante a gravidez, incluindo estas sete mulheres. Das 20 gravidezes prospectivamente matriculadas, 16 tiveram resultados à nascença: 14 gravidezes resultaram em lactentes normais e duas tiveram abortos espontâneos (comunicação pessoal, Dr. J Seward, Centro de controlo e prevenção de doenças, Março de 2000). Wiseet al não comunicou casos de varicela congénita em lactentes de 87 mulheres inadvertidamente vacinadas durante a gravidez utilizando um sistema de vigilância passiva (evidência de Nível III).Embora seja provável que a taxa de transmissão do VZV da vacina na gravidez seja inferior à da VZV selvagem, não existem dados clínicos suficientes neste momento para confirmar se os riscos de vacinação são inferiores aos da síndrome da varicela congénita, do herpes zoster e da varicela da infecção VZV selvagem na gravidez.
risco de HERPES ZOSTER após a vacinação
apenas um RCT controlado com placebo comentou o risco de herpes zoster após a vacinação: não foram observados casos quer em indivíduos que receberam placebo ou vacina após nove meses (732 pessoas / ano).Um único estudo prospectivo de coorte de crianças relatou um caso ligeiro de herpes zoster numa de 854 crianças (duração de seguimento desconhecida).Outros estudos de coorte relataram ausência de herpes zoster durante 19 anos 7 meses, ou 3277 pessoas anos após a vacinação.33-3539416869 contudo, ocorreram casos isolados em crianças. Dois casos leves de zoster (nenhum vírus isolados) foram relatados em crianças saudáveis (com idade entre 2 e 4 anos) após a vacinação com Oka/Merck vacina,de 70 anos e uma taxa de 21 casos por 100 000 pessoas-ano, foi estimado para Oka/Merck destinatários que o tempo, em comparação com uma taxa esperada de 77 por 100 000 pessoas-ano em crianças em idade escolar seguinte naturais catapora. Em 1992, White estimou que 14 casos por 100 000 vacinados (todos ligeiros) tinham ocorrido ao longo de nove anos de vacinação Oka/Merck nos EUA.71 um estudo baseado na população durante um período mais longo encontrou uma taxa de 42 por 100 000 em crianças não vacinadas (20 por 100 000 em crianças com menos de 5 anos).Mais recentemente, o sistema de notificação de acontecimentos adversos da vacina pós-licença dos EUA sugere uma taxa de distribuição de 2, 6/100 000 doses de vacina.Dois estudos de coorte adultos descreveram a ocorrência de herpes zoster seis anos após a vacinação. Gershon et alvaccinated 187 adultos susceptíveis à varicela e relataram um caso de herpes zoster causado por vírus de tipo selvagem após seis anos (1 / 122 pessoas-ano).4474 Levin et al reportaram uma taxa semelhante à esperada numa população não vacinada para pessoas com mais de 55 anos de idade que previamente tinham tido varicela e receberam imunização contra a varicela (vacinados a 10 / 130 ou 1 / 100 pessoas / ano).Em todos os casos, a doença foi ligeira.
de interesse, um artigo recente utilizando modelização matemática previu um aumento de curto a médio prazo do herpes zoster após a vacinação, se a exposição à varicela for importante para prevenir a reactivação, embora fosse provável uma redução a longo prazo (dados de Nível III).Assim, há evidência justa que sugere uma incidência reduzida de herpes zoster nos vacinados. As provas de estudos de vacinados leucémicos apoiam esta afirmação.77-79
mudança na idade da varicela
tem havido uma tendência para o aumento da Idade das infecções por varicela nos 20 anos anteriores à utilização da vacina contra o VZV.Um risco teórico de vacinação contra a varicela é que a vacinação VZV de rotina em crianças pode aumentar esta tendência.; trata-se de uma mudança no sentido ascendente dos restantes casos de varicela, resultando num maior número de casos de varicela adulta com taxas de complicação mais elevadas, particularmente se a imunidade nos vacinados não for duradoura. Modelos matemáticos que assumem a exposição à varicela desempenham um papel na manutenção da imunidade e na prevenção da reactivação do VZV, sugerem que, em certas condições, a vacinação generalizada de crianças pode resultar num aumento do herpes zoster em adultos.Embora o modelo de Halloranet al previsse uma mudança na idade dos restantes casos de varicela para indivíduos mais velhos (com taxas de complicação mais elevadas), foi prevista uma redução global do número de casos adultos com morbilidade total reduzida e hospitalizações.Um modelo mais alargado desenvolvido pela Brissonet al também previu uma redução na incidência e morbilidade da varicela.No entanto, não existem actualmente provas clínicas que sustentem alguns dos pressupostos destes modelos, incluindo o papel da exposição à varicela de tipo selvagem e da vacinação contra a varicela na manutenção da protecção a longo prazo contra a varicela e o herpes zoster em adultos. Além disso, vários estudos demonstraram que a administração da vacina contra a varicela aumenta a imunidade mediada pelas células à varicela nos idosos, incluindo um RCT recente por Berger e colegas.5582-84 se o uso generalizado da vacina resultar numa diminuição do risco de exposição à varicela, a vacinação de adultos pode ser útil através do aumento da imunidade. Esta visão é apoiada por Krause e Klinman, que mostraram reactivação com diminuição nos títulos de anticorpos decrescentes após a vacinação.Dados sobre a relação custo-eficácia da vacina contra a varicela
nenhum ensaio clínico examinou a relação custo-eficácia da vacinação contra o VZV em populações saudáveis. Os estudos de simulação que analisam os custos sociais e de saúde associados à varicela revelaram uma redução dos custos líquidos com programas de vacinação VZV de rotina dirigidos a crianças com 15 meses de idade.85-90 Lieu e colegas, 87 em um estudo de custo-eficácia usando dados de morbilidade e mortalidade, bem como dados projetados para o impacto da vacina,23 encontraram uma economia de US $5, 40 por cada dólar gasto em vacinação de rotina de crianças pré-escolares. Scuffhamet al encontrou um retorno de NZ $ 2,67 e $ 0,67 por cada dólar investido, com e sem inclusão de custos sociais, respectivamente.A administração simultânea com a vacina MMR 8586 e a recuperação adicional da vacinação em crianças com menos de 12 anos pode ser ainda mais rentável.8891
a exactidão da história nos indivíduos com história incerta ou negativa para a varicela é um determinante importante da relação custo-eficácia da vacinação contra o VZV em indivíduos mais velhos.9192 numa pesquisa transversal de crianças cujos clínicos tinham encomendado serotesting à varicela, Lieu et al descobriu que, para todas as crianças com idades compreendidas entre os 7 e os 8 anos, e para crianças com idades compreendidas entre os 9 e os 12 anos com uma história negativa ou provável de varicela (determinada por entrevista por telefone para os pais), a vacinação presumível foi a abordagem mais rentável.No entanto, para crianças entre os 9 e os 12 anos com uma história incerta de varicela, o teste serotesting seguido pela vacinação dos negativos para VZV foi a abordagem mais rentável. A Serotesting, independentemente da história, também foi considerada a estratégia mais rentável para os adolescentes, embora a eficácia clínica tenha sido um pouco menor do que com uma estratégia de vacinação presumível.A evidência de um aumento da seronegatividade em adultos independentemente do País de origem sugere um potencial benefício em termos de custos dos programas de vacinação de adultos em populações sensíveis.A Grayet al encontrou serotestership of adult health care workers with a negative or uncertain history of varicella was the most cost effective approach to vaccine.94 esta abordagem também é apoiada por modelos matemáticos 9596 e um estudo de coorte de 1998 de soldados americanos.O rastreio pré-natal de rotina com a vacinação pós-parto de mulheres susceptíveis pode também poupar custos.A qualidade da evidência nos estudos incluídos nesta análise foi geralmente boa. No entanto, foram identificadas várias questões metodológicas. A perda de indivíduos na análise foi por vezes considerável, particularmente quando a duração do acompanhamento foi de sete anos ou mais. Isto ocorreu em um RCT27 e vários estudos prospectivos de coorte.34356869 outros ensaios basearam-se na auto-notificação da doença de VZV aos investigadores,29464952 enquanto estudos ocasionais seguiram apenas vacinados que inicialmente foram submetidos a seroconversão.O único RCT que examinou a taxa de herpes zoster nos vacinados baseou-se num período de seguimento muito curto.Estes desvios podem resultar potencialmente numa estimativa excessiva da eficácia da vacina, subavaliando o número real de casos. No entanto, os resultados entre os estudos foram consistentes independentemente da concepção do estudo ou da duração do seguimento, sugerindo um efeito verdadeiro.
os indivíduos do estudo eram geralmente de estratos socioeconómicos da classe média alta. Como a varicela afecta aproximadamente 95% dos indivíduos com menos de 20 anos que vivem num clima temperado 14,é pouco provável que a generalização dos resultados seja afectada.todos os estudos de custo-eficácia foram baseados em simulações. A recolha de dados provenientes de ensaios clínicos e de centros onde a utilização da vacina está agora licenciada seria necessária para confirmar os pressupostos básicos dos modelos propostos para a epidemiologia da vacina e do VVZ tipo selvagem e os custos estimados dos programas de vacinação. Nenhum ensaio clínico examinou as taxas de hospitalização ou mortalidade como resultados.